Esimene osa Transgeliin{0}} hulgimüeloomi korral: uus neerukahjustuse marker

Abstraktne

Transgeliin on {{0}}kDa valk, mis osaleb tsütoskeleti struktuuris ja ekspresseerub silelihaskoes. Loomkatsete kohaselt on see neerukahjustuse ja fibroosi potentsiaalne vahendaja ning selle roll tuumorigeneesis on esile kerkimas mitmesuguste vähivormide puhul. Uuring hõlmas 126 ambulatoorset hulgimüeloomiga (MM) patsienti. Transgeliini-2 kontsentratsiooni seerumis mõõdeti ensüümseotud immuunanalüüsiga. Hindasime seoseid algtaseme transgeliini ja neerufunktsiooni vahel (seerumi kreatiniin, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus – eGFR, tubulaarse vigastuse markerid uriinis: tsüstatiin-C, neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin – NGAL monomeer, rakutsükli peatamise biomarkerid IGFBP-7 ja TIMP-2) ja MM-koormuse markerid. Seerumi transgeliini algtaseme hinnati ka neerufunktsiooni ennustajana pärast 27-kuulist jälgimist alates uuringu algusest. Seerumi transgeliini{{10}} ja seerumi kreatiniini (R=0.29; p=0.001) vahel tuvastati olulisi korrelatsioone ja eGFR (R=−0.25; p=0.007). Transgeliin korreleerus oluliselt seerumivabade kergete ahelatega lambda (R=0.18; p=0.047) ja seerumi periostiiniga (R=–0,22; p=0.013) ), pärast hõõguvate MM-patsientide väljajätmist. Väheneva eGFR-iga patsientidel oli transgeliini tase kõrgem (mediaan 106,6 versus 83,9 ng/ml), kuigi erinevus oli marginaalselt oluline (p=0,05). Kuid algtaseme transgeliin korreleerus positiivselt seerumi kreatiniiniga pärast jälgimisperioodi (R=0,37; p < 0,001) ja negatiivselt eGFR-iga pärast jälgimisperioodi (R=-0,33; p < 0,001). Veelgi enam, kõrgem seerumi transgeliini algväärtus (beeta=−0,11 ± 0,05; p=0,032) ennustas pärast jälgimisperioodi oluliselt madalamaid eGFR väärtusi, sõltumata eGFR algtasemest ja jälgimise kestusest. Meie uuring näitab esimest korda, et seerumi transgeliini taseme tõus on MM-is negatiivselt seotud glomerulaarfiltratsiooniga ja ennustab neerufunktsiooni langust pikaajalise jälgimise ajal.

Märksõnad

hulgimüeloom; transgeliin; torukujuline neerukahjustus; biomarker.

Cistanche'i mõjude nägemiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 fokaalne kahjustus magnetresonantstomograafial) [2]. MM-i juhtumi määratlemiseks on vaja tõendeid selle kohta, et luuüdi või biopsiaga tõestatud plasmatsütoomi puhul on klonaalsete plasmarakkude protsent suurem või võrdne 10% [2]. Neerude kaasatus MM-i on tavaline (ligi neljandikul patsientidest) ja võib olla halb prognoos, eriti kui neerufunktsioon ei taastu [3–5]. Pöördumatut neerupuudulikkust esineb harvemini, kuid see võib esineda kuni 8 protsendil patsientidest [3]. Raske neerupuudulikkus on kahjulik seisund, millel on suur varajase surma risk ja mis on varajase suremuse üks peamisi süüdlasi [6,7]. Enne kaasaegsete müeloomiteraapiate esilekerkimist täheldati madalat ravivastuse määra ja elulemuse mediaanväärtust 3–4 kuud [8–10]. Keemiaravi vastus ja neerupuudulikkuse raskus on sõltumatud ellujäämise ennustajad, mis rõhutab plasmarakkude kloonile suunatud varajase ja tõhusa ravi tähtsust neerukahjustuse vältimiseks [3]. Neerupuudulikkuse pöörduvus võib prognoosi seisukohast olla sama oluline kui vastus keemiaravile [9], kuigi hiljutised uuringud on näidanud, et isegi kui saavutatakse pöördumine, on tulemused halvemad kui algtasemel normaalse neerufunktsiooniga patsientidel [11]. Mõnes aruandes peetakse neerupuudulikkust pöörduvaks umbes 50 protsendil juhtudest [8,9]. Uute ravimite (nt proteasoomi inhibiitorid) tulekuga on neerupuudulikkusega MM-i patsientide prognoos märkimisväärselt paranenud [7,11–16].

Kliiniliselt põhineb neerufunktsiooni laboratoorne hindamine tavaliselt suures osas seerumi kreatiniini mõõtmisel, mida kasutatakse glomerulaarfiltratsiooni määrade hindamiseks. Rutiinselt kättesaadavate diagnostiliste meetmete (nt seerumi kreatiniinisisalduse) suhtes kehtivad aga mitmed hoiatused ja need ei võimalda alati varakult ja usaldusväärselt ennustada käimasolevat neerukahjustust [17]. Seerumi kreatiniini kontsentratsioone tuleks tõlgendada, võttes arvesse segavaid tegureid, nagu (1) prerenaalne asoteemia, (2) tootmismäär, mis sõltub individuaalsetest ja kliinilistest omadustest, st vanusest, soost, lihasmassist ja ravimite kasutamisest, (3) hiline tõus. kuni 72 tundi pärast vigastust, (4) suur "neerureserv" ja (5) kaasnevad haigused (nt sepsis, maksahaigus, lihaste kurnatus). Seetõttu ei pruugi seerumi kreatiniin adekvaatselt kajastada glomerulaarfiltratsiooni tegelikku langust. Uudsed biomarkerid, mis aitavad arstidel neerukahjustusi ja kroonilise neeruhaiguse arengut ennustada, pakuvad suurt huvi. Uuringud neerukahjustuse (RI) vahendajate või markerite tuvastamiseks müeloomi spetsiifilises kontekstis on õigustatud, kuna see võib samuti aidata kaasa mudelite loomisele, sealhulgas erinevatele patofüsioloogilistele protsessidele, mis viivad RI-ni MM-patsientidel (st tubuliit vs glomerulonefriit).

Transgeliin-2 (SM22), tsütoskeleti aktiini siduv valk, mis osaleb silelihasrakkude, osteoblastide ja adipotsüütide diferentseerumises, esineb fibroblastides, mõnedes epiteelirakkudes ja immuunrakkudes (ainsana transgeliinide perekonna valkudest ), luuüdirakud või tüvirakud [18]. Transgeliini-2 põhifunktsioon on osalemine tsütoskeleti ümberkujundamises selle mõju kaudu aktiini regulatsioonile. Lisaks osaleb transgeliin luuüdi mesenhümaalsete tüvirakkude (MSC) proliferatsioonis ja diferentseerumises. Hiljutised uuringud teatavad SM22 düsregulatsioonist erinevates pahaloomulistes kasvajates ja rõhutavad selle rolli vähi arengus ja progresseerumises. Olemasolevate andmete kohaselt on SM22 peale oma onkogeense rolli soliidtuumorites ülesreguleeritud ka leukeemia ja lümfoomi rakuliinides ning osaleb B-rakulise lümfoomi arengus [19]. Huvitaval kombel võib transgeliini-2 üleekspressioon olla seotud keemiaravi resistentsusega [20].

Lisaks leiti, et transgeliin-2 on interstitsiaalse fibroosi, glomeruloskleroosi ja neerukahjustuse marker [21]. Selle ülesreguleerimine sõltub haiguse etioloogiast erinevates rakkudes (glomerulaarsed parietaalsed või vistseraalsed või tubulaarsed interstitsiaalsed rakud) ja kõrgenenud ekspressioon tuvastati nii glomerulaarsete kui ka tubulointerstitsiaalsete kahjustuste korral.

Meie uuringu eesmärk oli hinnata seerumi transgeliini kui potentsiaalset neerukahjustuse markerit MM-ga patsientidel. Me oletasime, et transgeliini suurenenud seerumikontsentratsioon võib olla seotud selle haiguse pöördumatu neerupuudulikkusega.

Cistanche pulberjaCistanche ekstrakt

Arutelu

Hiljutised leiud viitavad sellele, et transgeliin võib olla fibroosi potentsiaalne mängija ja neerukahjustuse marker. Seda on uuritud mitmesuguste neeruhaiguste korral [22–27]. Glomerulaarse basaalmembraanivastase nefriidi loommudelite katseandmed näitasid, et SM22 ekspressioon võib peegeldada vigastuse järgseid struktuurseid ja funktsionaalseid nihkeid. Teatud podotsüütide valkude alareguleerimine ja transgeliini ekspressioon võivad kajastada vigastatud glomerulaarse epiteeli dediferentseerumist ja transdiferentseerumist [24, 26]. Varajase tubulointerstitsiaalse kahjustusega kroonilise neerukahjustuse mudelites (5/6 nefrektoomia) täheldatakse SM22 ekspressiooni varakult peritubulaarsetes ja periglomerulaarsetes sektsioonides. Isheemia-reperfusiooni korral, mis mõjutab peamiselt tubulaarset epiteeli, täheldati SM22 ekspressiooni peritubulaarses interstitsiumis [24]. Obstruktiivse nefropaatia mudelites täheldati periglomerulaarseid fibroblaste primaarsete rakkudena transgeliini ülesreguleerimisega, millele järgnes interstitsiaalsete fibroblastide arvu suurenemine [28]. Need andmed näitavad transgeliini ekspressiooni nii glomerulaarses kui ka tubulointerstitsiaalses kahjustuses, mis ei piirdu ühe rakutüübiga ja mida võib pidada neerukahjustuse üldiseks näitajaks. Kokkuvõttes näitavad need andmed, et neerukoe vigastuste, paranemise ja armistumise kroonilises tsüklis võib transgeliin olla seda protsessi peegeldav marker.

Selle uuringu silmapaistev leid on seos uudse biomarkeri transgeliini-2 ja neerukahjustuse progresseerumise vahel keskmise 21-kuulise vaatluse jooksul MM-iga patsientidel. Kõrgem seerumi transgeliini algväärtus ennustas jälgimise lõpuks madalamat eGFR-i, sõltumata eGFR-i algtasemest, tubulaarsete vigastuste markerite (NGAL monomeer ja IGFBP-7) kontsentratsioonist uriinis, soost, vanusest, eelnevast ravist, ravivastusest ja vaatluse kestus. Meie teadmiste kohaselt on see esimene uuring, milles hinnatakse selle uue molekuli potentsiaalset kasulikkust seoses neerukahjustusega ja selle seoseid väljakujunenud neerufunktsiooni indeksitega patsientidel, kellel on MM erinevates ravietappides. Varasemad uuringud keskendusid transgeliini-2 onkogeensele potentsiaalile ja seostele MM-i transformatsiooniga plasmarakuliseks leukeemiaks (PCL), mis rõhutavad transgeliini-2 rolli halva ellujäämismarkerina [19]. Kuid me ei suutnud tõestada seost seerumi transgeliini kontsentratsiooni ja ellujäämise vahel.

Uuringu alguses korreleerus seerumi transgeliin positiivselt seerumi kreatiniiniga ja negatiivselt eGFR-iga. Kuigi oleme mõõtnud mitmete tubulaarse vigastuse markeri, st NGAL monomeeri, tsüstatiin C ja rakutsükli peatamise biomarkerite (TIMP-2 ja IGFBP-7 kontsentratsioone uriinis, leidsime seerumi transgeliini vahel ainult nõrga olulise korrelatsiooni. ja uriini tsüstatiin C. Lisaks korreleerus seerumi transgeliin positiivselt seerumi FLC lambda kontsentratsiooniga (see FLC tüüp, mida seostatakse sagedamini neerukahjustusega MM-is). MM-i neerubiopsiate juhtumiuuringud näitavad neerukahjustuste heterogeenset spektrit, kusjuures kõige levinum haigusseisund on müeloom-nefropaatia (MCN) [17,18]. Eksperimentaalsed tõendid näitavad, et FLC-d mängivad olulist rolli põletikueelsete ja fibrootiliste muutuste esilekutsumisel neerude sektsioonis [29, 30]. Kõrge seerumi FLC-de tase on selle MM-spetsiifilise kahjustuse aluseks, mis on väljendunud FLC-de vähendamise ja vastava neeru taastumise kliinilises kasulikkuses [31]. Andmed näitavad, et neerubiopsia spetsiifilised leiud on samuti seotud MM-i prognoosiga [32,33]. Kipsi moodustumine ja interstitsiaalne fibroos, aga ka tubulaarne atroofia (IFTA) on mitme muutujaga mudelites, sealhulgas hematoloogilises seisundis ja kliinilistes omadustes, olnud ebasoodsalt seotud neerude taastumisega [33]. Histopatoloogilisi omadusi (sealhulgas IFTA-d) on varem uuritud koos kliiniliste muutujatega neerupuudulikkust ennustavates mudelites [34]. On rõhutatud, et esialgne kliiniline hinnang ei vasta hästi aluseks olevale patoloogiale, mis tõstab esile neeru biopsia ja usaldusväärsete biomarkerite tähtsust, mis võiksid aidata kahjustust lokaliseerida (nt proksimaalne tuubuli vigastus, tubulointerstitsiaalne vigastus) ja määratleda. Uute markerite tuvastamine, mis võiksid kajastada arenevat neuropatoloogiat, pakub suurt huvi, kuna see võib hõlbustada varajast diagnoosimist ja suunata ravi valikut. Ideaalis võiks erinevate neerukahjustuste jaoks spetsiifiliste mitteinvasiivsete instrumentide väljatöötamine toetada raviotsuseid ja riskide kihistumist tulevikus.

MM-i diagnoos põhineb hematoloogilisel analüüsil, peamiselt luuüdi biopsial. Kliinilises praktikas ei ole neeru biopsia kohustuslik protseduur sobiva raviskeemi valimiseks. Võttes arvesse neeru biopsia invasiivsust, võivad potentsiaalsed neerukahjustuse markerid olla MM-ga patsientidele soodne lahendus. Kuid meie peamine leid oli seos seerumi transgeliini algtaseme ja lõpliku eGFR vahel, mis näitab, et tsirkuleerivad transgeliini kontsentratsioonid ennustavad MM-iga patsientidel pikaajalist pöördumatut neerupuudulikkust.

Meie MM-ga patsientidel oli seerumi transgeliini tase tervete kontrollidega võrreldes oluliselt kõrgem. Samuti täheldasime MM-iga meestel kõrgemat transgeliini taset võrreldes naistega. Sooga seotud erinevust ei saanud seostada erinevustega MM-i staadiumis, neerufunktsioonis ega ravis, kuna need ei erinenud meeste ja naiste vahel (andmeid pole näidatud). Teised on aga teatanud sooga seotud erinevustest ringlevas transgeliinis. Sillimani jt avaldatud inimese plasma proteoomiline analüüs. [35] näitas 14- korda kõrgemat transgeliini kontsentratsiooni meestel kui naistel. Loomkatsed teatasid ka sooga seotud erinevustest transgeliini ekspressioonis [36]. Huvitav on see, et meie kontrollrühmas oli trangeliini tase naistel kõrgem. Me ei tea tsirkuleeriva transgeliini kontsentratsiooni sooga seotud erinevuste põhjuseid ja põhjuste väljaselgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Cistanche tubulosa

Transgeliin osaleb tsütoskeleti organiseerimises ja kontraktiilsuses [37] ning ekspresseerub silelihasrakkudes [38,39]. Seda aktiini siduvat valku uuritakse ka vähirakkude proliferatsiooni, invasiooni ja metastaaside osas. Aktiin on tsütoskeleti keskne element, mis osaleb mitmesugustes funktsioonides, samas kui selle desorganeerumine ja ümberkorraldamine on seotud vähipatoloogiaga. Transgeliinivalke on kolme tüüpi (tüübid 1, 2 ja 3). Tüüp 2 on silelihasrakkudes rohkesti ja seda kirjeldati algselt kui SM22 . Transgeliini-2 ekspressioon on mitmete vähivormide korral ülesreguleeritud, kuna selle värvumine on suurem kasvajarakkudes kui kasvaja stroomas. Lisaks osaleb transgeliin{11}} luuüdi mesenhümaalsete tüvirakkude (MSC) proliferatsioonis ja diferentseerumises. Mitmed uuringud näitasid transgeliini ülesreguleerimist leukeemia ja lümfoomi rakuliinides. Kuigi transgeliini-2 üleekspressiooni on seostatud keemiaravi resistentsusega, ei ole selle täpne mehhanism teada. Varasemate uuringute kohaselt leiti üleekspresseeritud kummaliselt{13}} geen metotreksaadiresistentsetest inimese kooriokartsinoomirakkudest ja paklitakseeliresistentsetest inimese rinnavähirakkudest [20]. Transgeliini-2 üleekspressiooni on seostatud ka halva prognoosiga ja transgeliini-2 on pakutud potentsiaalse ravi sihtmärgina, kuna see piirab kasvajarakke (vastupidiselt transgeliini tüübile-1) [40 ].

Kõige populaarsem MM-ravis kasutatav kolme ravimi režiim koosneb proteasoomi inhibiitorist-bortesomiibist ja immunomoduleerivatest ravimitest - lenalidomiidist ja deksametasoonist. Relapsi või refraktaarse MM-i korral kasutatakse müeloomirakkudele suunatud antikehi (nt daratumumab, elotusumab, siltuksimab, belantamab-mandoliin), tuumaekspordi inhibiitoreid (selineksor) või histooni deatsetülaasi inhibiitoreid (panobinostaat). Üks olulisemaid MM-i mängu muutvaid ravimeid oli proteasoomi inhibiitor bortesomiib, mis oli tingitud selle mitmesugustest müeloomivastastest toimetest, sealhulgas rakutsükli katkemine ja apoptoosi esilekutsumine, luuüdi mikrokeskkonna muutumine ja tuumafaktori kappa B (NFkB) inhibeerimine. ). See uudne aine parandab neerufunktsiooni ja seda tuleks kasutada eriti madalama GFR-iga patsientide rühmas [41]. Veelgi enam, Bolomsky et al. leidis seose mitme immunomoduleeriva ravimi sihtmärgi geeniekspressioonitasemete vahel MM-patsientide luuüdi mononukleaarsetes rakkudes ja vastuse vahel lenalidomiid-deksametasooni režiimile [42]. Huvitav on see, et IKAROS-i kõrge valgu tase on seotud MM-patsientide edukate tulemustega [42]. IKAROS leiti ka neerude reniinirakkude silelihasgeenide hulgas [43].

Meie uuringus raviti patsiente erinevate raviskeemidega, sealhulgas kõige sagedamini lenalidomiidiga (20 protsendil patsientidest). Transgeliini kontsentratsioon seerumis ei erinenud sõltuvalt kasutatud ravimitest. Kuigi me täheldasime kõrgemaid transgeliini kontsentratsioone patsientidel, kes ei saanud enne uuringut MM-ravi, ei olnud varem ravitud patsientidel seost seerumi transgeliini ja saadud raviliinide arvu vahel. Täpsemalt ei erinenud seerumi transgeliinitase lenalidomiidi saanud ja mitte saanud inimeste vahel. Lenalidomiid moduleerib immuunsüsteemi erinevaid komponente interaktsioonide kaudu tsütokiinide tootmisega T-rakkude ja NK-rakkude regulatsiooni kaudu. Seda seostatakse põletikueelsete tsütokiinide interleukiin 6 ja tuumori nekroosifaktori (TNF-) pärssimisega. Lisaks inhibeerib lenalidomiid MM-rakke ja nende koostoimeid, põhjustades apoptoosi [44]. Meie uuringus ei leitud korrelatsiooni seerumi interleukiin 6 ja transgeliini taseme vahel MM-patsientidel (R=0.09; p=0.4). Arvestades, et meie uuringu alguses said lenalidomiidi ainult 25 patsienti, ei saa me usaldusväärselt välistada ravimi (või teiste MM-vastaste ravimite) nõrka kuni mõõdukat toimet seerumi transgeliini kontsentratsioonile. Kuna transgeliini ekspressiooni on uuritud ainult üleekspresseeritud molekulina MM-i muundamisel PCL-ks, peaksid tulevased uuringud näitama transgeliini rolli MM-i arengus ja seda, kuidas MM-ravi võib seda mõjutada.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 ml/min/1,73 m2, leidsime selles rühmas kummaliselt{4}} kõrgenenud seerumikontsentratsiooni. Sellel leiul võib olla patofüsioloogiline seletus. Transgeliini-2 ülesreguleerimist on seostatud tuumori tekke ja vähi arenguga ning see võib varieeruda sõltuvalt kliinilisest staadiumist ja kasvaja suurusest. Huvitaval kombel näitasid mitmed uuringud transgeliini-2 kõrgemat taset põletiku (st SIRS) korral ja uurisid SM22 üleekspressiooni NIK transkriptsiooni ja põletikueelsete NF-KB signaaliradade reguleerimisel vaskulaarse põletiku modulaatorina [20,45 ]. Need uuringud viitavad sellele, et transgeliini võib vaadelda põletikuvastase markerina. Võttes arvesse interleukiin 6 rolli MM-i patogeneesis kasvu- ja ellujäämisfaktorina, mis pärsib apoptoosi müeloomirakkudes, võib see selgitada ka SM22 rolli tuumorigeneesis. See võib toetada hüpoteesi, et haiguse ja kasvaja tekke alguses on transgeliini{15}} kontsentratsioon kõrgem. Kuid mõned aruanded näitasid, et transgeliin{16}} pärsib vähirakkude liikuvust, pärssides aktiini polümerisatsiooni. Veelgi enam, olemasolevate andmete kohaselt areneb MM ainult 2 protsendil SMM-iga patsientidest. Lisaks võib transgeliini kõrgemaid kontsentratsioone meie SMM-iga patsientidel seostada asjaoluga, et nad ei saanud ravi. Transgeliini tase oli kõrgem ka patsientidel, kes ei saanud enne uuringut MM-ravi. Veelgi enam, SMM-iga patsientide sugu võib mängida rolli kõrgenenud transgeliini-2 kontsentratsioonis, kuna uuritud rühmas oli transgeliini kontsentratsioon kõrgem meestel ja SMM-i/ravimata patsientide seas olid enamasti mehed. Kuna me ei suutnud tuvastada varasemaid aruandeid transgeliini kohta SMM-iga patsientidel ja meie uuringus on SMM-iga patsientide arv väga väike, võime selle leiu üle ainult spekuleerida.

Cistanche eelised

Käesoleval uuringul on mitmeid piiranguid, mida tuleb rõhutada. Esiteks on uuringurühmaks heterogeenne polikliiniku patsientide valim. Individuaalsete ja haiguse tunnuste erinevused võivad varjata transgeliini{0}} seost neerukahjustusega. Lisaks pole transgeliini kontsentratsioonide mõõtmiseks standardiseeritud laboratoorseid analüüse. Kuigi andsime teabe seerumi transgeliini kohta väikeses tervete inimeste rühmas, tuleb neid andmeid pidada esialgseteks. Transgeliini-2 on MM-is vähe uuritud ning selle mehaanilise rolli ja potentsiaalse koha mõistmine neerukahjustuse markerina nõuab selle molekuli peamise allika eristamist ringluses. Järgnevad uuringud peaksid uurima neeru biopsia proove, et paljastada seos transgeliini ja erinevat tüüpi neerukahjustuste vahel MM-is ning kinnitada meie tulemused neerude ja kontrollpopulatsiooniga võrdlevas uuringus.

Viited

1. Cowan, AJ; Allen, C.; Barac, A.; Basaleem, H.; Bensenor, I.; Curado, parlamendiliige; Foreman, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; et al. Hulgimüeloomi ülemaailmne koormus: globaalse haiguskoormuse süstemaatiline analüüs 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardson, P.; et al. Rahvusvaheline müeloomi töörühm uuendas hulgimüeloomi diagnoosimise kriteeriume: esitledes ühest asutusest pärit 94 patsiendi tunnuseid ja tulemuste ennustajaid. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montolíu, J.; Objektiiv, XM; Montoto, S.; Cases, A.; Darnell, A.; Rozman, C.; Montserrat, E. Neerupuudulikkus hulgimüeloomi korral. Arch. Intern. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumar, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Vanuse ja seerumi kreatiniini väärtuse mõju tulemusele pärast autoloogse vere tüvirakkude siirdamist hulgimüeloomiga patsientidel. Luuüdi siirdamine. 2007, 39, 605–611.

5. Kyle, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Lust, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larson, DR; et al. Ülevaade 1027 äsja diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendist. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21–33.

6. Augustson, BM; Begum, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Davies, F.; Morgan, G.; Behrens, J.; Smith, A.; Laps, JA; Drayson, MT Varajane suremus pärast hulgimüeloomi diagnoosimist: Ühendkuningriigi meditsiiniuuringute nõukogu uuringutes aastatel 1980–2002 osalenud patsientide analüüs – Meditsiiniuuringute nõukogu täiskasvanute leukeemia töörühm. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219–9226.

7. Dimopoulos, M.; Delimpasi, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Michael, M.; Michalis, E.; et al. Raske neerukahjustusega hulgimüeloomiga patsientide elulemuse märkimisväärne paranemine pärast uute ainete kasutuselevõttu. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Pöörduv neerupuudulikkus hulgimüeloomi korral. Arch. Intern. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsen, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Nordic Myeloma Study Group Neerupuudulikkus hulgimüeloomi korral: pöörduvus ja mõju prognoosile. Eur. J. Haematol. 2000, 65, 175–181.

10. Sakhuja, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joshi, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Neerude seotus hulgimüeloomiga: 10-aastane uuring. Ren. Ebaõnnestumine. 2000, 22, 465–477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Hayman, SR; Budi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Mine, RS; et al. Neerufunktsiooni paranemine ja selle mõju äsja diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide ellujäämisele. Blood Cancer J. 2015, 5, e296.

12. Bernard, RS; Chodirker, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tiedemann, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Autoloogse SCT efektiivsus, toksilisus ja suremus dialüüsist sõltuva neerupuudulikkusega hulgimüeloomiga patsientidel. Luuüdi siirdamine. 2015, 50, 95–99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; et al. Talidomiid-deksametasoon induktsioonteraapiana enne autoloogsete tüvirakkude siirdamist äsja diagnoositud hulgimüeloomiga ja neerupuudulikkusega patsientidel. Biol. Vereüdi siirdamine. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lund, J.; Liwing, J.; Gahrton, G.; Holmberg, E.; Aschan, J.; Alici, E.; Nahi, H. Uudsete ravimite kasutamine võib neerukahjustusega hulgimüeloomiga patsientidel tõhusalt parandada ravivastust, aeglustada retsidiivi ja üldist elulemust. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc- ˙Zórawska, E.; Krzanowski, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; et al. Uued neerupuudulikkuse markerid hulgimüeloomi ja monoklonaalsete gammopaatiate korral. J. Clin. Med. 2020, 9, 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc- ˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnicka, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazur, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanowski, M.; et al. Neerukahjustuse detektorid: IGFBP-7 ja NGAL kui tubulaarsete vigastuste markerid hulgimüeloomiga patsientidel. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Joseph, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Neerupatoloogiline spekter plasmarakkude düskraasiaga patsientide lahkamise seerias. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004, 128, 875–879.

18. Kim, H.-R.; Park, J.-S.; Karabulut, H.; Yasmin, F.; Jun, C.-D. Transgeliin-2: kahe teraga mõõk immuunsuse ja vähi metastaaside korral. Ees. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zatula, A.; Dikic, A.; Mulder, C.; Sharma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Proteoomi muutused, mis on seotud hulgimüeloomi transformatsiooniga sekundaarseks plasmarakuliseks leukeemiaks. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: Võimalik onkogeenne tegur. Tumor Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Patofüsioloogilised ja molekulaarsed mehhanismid, mis on seotud neerude ülekoormusega uudses rotimudelis. Sci. Vaba 2018, 8, 1–15.

22. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Transgeliini ekspressioon inimese erineva etioloogiaga glomerulonefriidi korral. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauser, PV; Perco, P.; Mühlberger, I.; Pippin, J.; Blonski, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauer, R.; Shankland, SJ Microarray ja bioinformaatika geeniekspressiooni analüüs eksperimentaalses membraannefropaatias. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Goto, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. SM22 (Transgeliini) ekspressioon glomerulaarse ja interstitsiaalse neerukahjustuse korral. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; fänn, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guan, N.; Guan, Y.; Ding, J. Äsja tuvastatud tsütoskeleti komponendid on seotud podotsüütide jalaprotsesside dünaamiliste muutustega. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2009, 24, 3297–3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; et al. SM22: Vigastatud glomerulaarsete epiteelirakkude uudne fenotüübi marker anti-glomerulaarse alusmembraani nefriidi korral. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Vigastatud neerurakud ekspresseerivad SM22 (transgeliin): unikaalsed omadused, mis erinevad silelihase aktiinist (SMA). Nefroloogia 2011, 16, 211–218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; et al. Transgeliini ülesreguleerimine obstruktiivse nefropaatia korral. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrin, Z.; Safah, H.; Jaimes, EA; Feng, W.; Sanders, PW; Batuman, V. Vabad kerged ahelad vigastavad proksimaalseid tuubulirakke läbi STAT1/HMGB1/TLR telje. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajan, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sandersi, PW immunoglobuliini kerged ahelad tekitavad põletikueelset ja profibrootilist neerukahjustust. J. Clin. Uurige. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hutchison, CA; Cockwell, P.; Stringer, S.; Bradwell, A.; Cook, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Winters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; et al. Seerumivabade valgusahelate varajane vähendamine on seotud neerude taastumisega neerumüeloomi korral. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknecht, D.; Meyrier, A.; Vanhille, P.; Simon, P.; Pruna, A.; Eladari, D. Pikaajaline tulemus neeru histoloogiliste kahjustuste põhjal 118 monoklonaalse gammopaatiaga patsiendil. Nephrol. Helista. Siirdamine. 1998, 13, 1438–1445.

33. Kuninglik, V.; Leung, N.; Trojanov, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adam, B.; Angioi, A.; Aleksander, parlamendisaadik; Asunis, AM; et al. Kerge ahela nefropaatia neerude tulemuste kliinilised ennustajad: mitmekeskuseline retrospektiivne uuring. Veri 2020, 135, 1833–1846.

34. Eadon, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Roberts, AR; Greene, CV; Hallab, A.; Hart, KJ; Lipp, S.; Perez-Ledezma, C.; Omar, KO; et al. Neeru histopatoloogia ja neerupuudulikkuse prognoosimine: retrospektiivne kohordiuuring. Olen. J. Kidney Dis. 2020, 76, 350–360.

35. Silliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelher, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; maa, KJ; Hansen, KC Inimese plasma proteoomilised analüüsid: Veenus versus Marss. Transfusion 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluch, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmán, R.; et al. Tsütoskeleti transgeliin 2 aitab kaasa soost sõltuvale rasvkoe laienemisele ja immuunfunktsioonile. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

37. Zeidan, A.; Swärd, K.; Nordström, I.; Ekblad, E.; Zhang, JC; Parmacek, MS; Hellstrand, P. SM22 ablatsioon vähendab hiire veresoonte silelihaste kontraktiilsust ja aktiinisisaldust. FEBS Lett. 2004, 562, 141–146.

38. Shapland, C.; Hsuan, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Transgeliini puhastamine ja omadused: transformatsiooni- ja kujumuutustundlik aktiini geelistav valk. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065–1073.

39. Yamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Shibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Inimese SM22 geeni struktuur ja ekspressioon, geeni määramine 11. kromosoomile ja promootori aktiivsuse repressioon tsütosiini DNA metüülimisega. J. Biochem. 1997, 122, 157–167.

40. Yin, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgeliin-2: biokeemilised ja kliinilised tagajärjed vähi ja astma korral. Trends Biochem. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) hulgimüeloomi ravis. Seal. Clin. Riskijuht. 2006, 2, 271–279.

42. Bolomsky, A.; Hübl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Schlangen, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fritz, V.; Willheim, M.; et al. IKAROSe ekspressioon erinevates luuüdi rakupopulatsioonides kui kandidaatbiomarker hulgimüeloomi lenalidomiiddeksametasoonravi tulemuseks. Olen. J. Hematol. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskill, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Lin, E.; Yu, J.; Aronow, BJ; Potter, SS; Gomez, RA Geenid, mis annavad reniini raku identiteedi. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 2213–2225.

45. Kotla, V.; Goel, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivek, K.; Das, B.; Verma, A. Lenalidomiidi toimemehhanism hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate korral. J. Hematol. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; et al. SM22 pärsib tsütokiinidest põhjustatud põletikku ja NF-κB indutseeriva kinaasi (Nik) transkriptsiooni, moduleerides SRF-i transkriptsiooni aktiivsust veresoonte silelihasrakkudes. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazurowski 5 , Paulina Mazura 1 , Paulina Mazura 1 , Paulina Mazur 1, Banasz Małczin 1 1, Jacek A Małyszko 7, Ryszard Dro˙zd˙z 5 ja Katarzyna Krzanowska 1,

1 Jagielloniani ülikooli meditsiinikolledži nefroloogia õppetool ja osakond, 30-688 Kraków, Poola; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Varssavi Meditsiiniülikooli nefroloogia, dialüüsi ja sisehaiguste osakond, 02-091 Varssavi, Poola; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Jagielloniani ülikooli meditsiinikolledži meditsiinidiagnostika osakond, 30-688 Kraków, Poola; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); paulina.pater@uj.edu.pl (PM); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 Jagiellonia ülikooli meditsiinikolledži hematoloogia õppetool ja osakond, 31-501 Kraków, Poola; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Bialystoki meditsiiniülikooli esimene nefroloogia ja transplantoloogia osakond koos dialüüsiosakonnaga, 15-540 Bialystok, Poola; jacek.malyszko@umb.edu.pl