Ⅲ osa - ja -asarooni molekulaarsed mehhanismid ja terapeutiline potentsiaal neuroloogiliste häirete ravis

4. - ja -asarooni mõju närvipõletikule

Mikrogliia paikneb kogu kesknärvisüsteemis ja mängib olulist rolli kahjustatud neuronite puhastamisel, infektsioonide ennetamisel, võõrorganismide kaitsel ja kudede parandamisel [140]. Mikrogliia aktiveerimine on neuroinflammatoorsete reaktsioonide peamine initsiaator ja mikrogliia saab aktiveerida patogeenide, koekahjustuste, infektsioonide, vigastuste või neurotoksiinide olemasolul. Mikrogliia aktiveerimine põhjustab lisaks põletikuliste tegurite, näiteks põletikueelsete tsütokiinide, kemokiinide ja neurotoksiliste molekulide indutseerimisele erinevate oksüdantide, sealhulgas ROS-i ja RNS-i vabanemist, käivitades neuroinflammatoorsed reaktsioonid, mis aitavad kaasa neuronaalsete rakkude surmale ja soodustavad progresseerumist. neurodegeneratsioonist [141,142]. Järelikult on põletikueelse tsütokiini vabanemise pärssimist mikrogliia aktiveerimise kaudu uuritud kui tõhusat terapeutilist sekkumist neuroloogiliste häirete leevendamiseks [143–145].

Tugeva antioksüdantse võimega taimsed sekundaarsed metaboliidid võivad vähendada vanusega seotud neuroloogiliste häirete esinemissagedust, mis on seotud suurenenud põletikuga [146,147]. In vitro ja in vivo katsed on näidanud, et põletikueelsete tsütokiinide ja põletikumediaatorite, sealhulgas tuumori nekroosifaktori (TNF)-, interleukiini (IL)-6 ja IL-1 ekspressiooni nõrgendades, põletikuvastaste ja antioksüdantsete molekulide ekspressiooni ennetamine või neuroprotektiivsete põletikuvastaste ja antioksüdantsete molekulide ekspressiooni esilekutsumine, - ja -asaroon võivad avaldada neuroprotektiivset toimet mitmesuguste neuroloogiliste häirete korral [78,82] (joonis 2). Näiteks pilokarpiinist indutseeritud epilepsia rotimudelis vähendas -asaroonravi kognitiivseid puudujääke ning vähendas NF-KB aktivatsiooni vähenemise kaudu neuropõletikku ja mikrogliia aktivatsiooni [148]. Ravi -asarooniga pärssis ka põletikueelset tsütokiini tootmist ja nõrgendas LPS-i poolt stimuleeritud neuroinflammatoorset vastust primaarsetes kultiveeritud mikrogliiarakkudes. Ravi -asarooniga pärssis veelgi põletikulise vastuse aktiveerumist, vähendades oluliselt NF-κB inhibiitorite IκB- ja IκB-degradatsiooni ning reguleerides NF-κB transkriptsiooni nii in vitro primaarsetes kultiveeritud mikrogliiarakkudes kui ka in vivo pilokarpiinist põhjustatud epilepsia korral. rotimudel [148] (joonis 2). MPTP-indutseeritud PD hiiremudelis vähendas ravi -asarooniga märkimisväärselt mikrogliia aktivatsiooni ja neuropõletikku ajus [25]. In vitro uuringud on näidanud, et ravi -asarooniga nõrgendab märkimisväärselt LPS-i poolt stimuleeritud neuroinflammatoorsete reaktsioonide ülesreguleerimist, vähendab põletikueelsete tsütokiinide tootmist ja inhibeerib NF-κB aktivatsiooni, blokeerides NF-κB inhibiitori IκB- lagunemise BV-s{{38} } mikrogliia rakud [25] (joonis 2). A 1-42-indutseeritud APP/PS1 transgeense AD hiiremudelis vähendas -asarooni suukaudne manustamine märkimisväärselt põletikueelsete tsütokiinide taset ja mikrogliia markervalgu gliia fibrillaarse happelise valgu ekspressiooni, leevendades neuropõletikku [28]. . Sarnaselt vähendas -asarooni suukaudne manustamine seljaaju vigastuse roti mudelis oluliselt IL-1, IL-6, TNF-, indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi, monotsüütide kemoatraktandi valgu 1 ( MCP-1) ja makrofaagide põletikuvalk 2, samas kui põletikuvastaste vahendajate IL-4, IL-10 ja arginaas 1 tase tõusis 24 tundi pärast seljaaju vigastust [149] . Lisaks näitas immunohistokeemia analüüs, et asaroonravi vähendas tõhusalt neuropõletikku ja reaktiivset glioosi ning suurendas M2 makrofaagimarkerite ekspressiooni ja angiogeneesi [149].

LPS-stimuleeritud BV-2 rakumudelis vähendas ravi -asarooniga MCP-1 mRNA ja valgu taset, moduleeris mikrogliia morfoloogilist dünaamikat ja vähendas aktiveeritud mikrogliia ja mikrogliia protsessiotste arvu, soodustades samal ajal neurogenees [150]. MK-801 poolt indutseeritud kroonilise skisofreenia hiiremudelis parandas ravi -asarooniga kognitiivseid funktsioone ja sünaptilist plastilisust, pärssides osaliselt mikrogliia aktivatsiooni ja vähendades mikrogliia poolt vahendatud põletikulist vastust [86]. Samuti vähendas in vitro uuringus ravi -asarooniga A 1–42-indutseeritud PC12 rakkudes IL-1 ja TNF-i taset, inhibeeris NF-κB aktiivsust ja reguleeris alla ekstratsellulaarse signaaliga reguleeritud fosforüülimise. kinaas (ERK), p38 ja c-Jun N-terminaalne kinaas (JNK) [100].

Kokkuvõttes tõstab märkimisväärne hulk in vitro ja in vivo andmeid esile - ja -asarooni kui paljulubavate terapeutiliste ainete potentsiaali neuroloogiliste häirete vastu, kuna neil on antioksüdantsed ja põletikuvastased omadused ning võime alareguleerida NF-κB rada.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche eelised

5. - ja -asarooni mõju neurogeneesile, neurotransmitterite ainevahetusele ja neuronaalsete rakkude surmale

Neurotroofsed tegurid (NTF), nagu ajust tuletatud neurotroofne faktor (BDNF) ja gliiarakkudest tuletatud neurotroofne faktor (GDNF), mängivad keskset rolli glutamatergilise ja aminovõihappe ellujäämises, kasvus, funktsionaalses arengus ja plastilisuses. (GABA) ergilised sünapsid. NTF-id moduleerivad neuronite diferentseerumist, mõjutades serotonergilist ja dopamiinergilist neurotransmissiooni [151–153]. Sellest tulenevalt on BDNF ja GDNF tuvastatud potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkidena neurodegeneratiivsete haiguste korral ning eelkliinilised uuringud on teatanud BDNF-i ja GDNF-i manustamise kasulikest mõjudest PD-mudelites [154–158]. Kuid need olulised NTF-id ei saa läbida BBB-d, takistades patsientidele otse manustatud NTF-ide jõudmist aju kahjustatud neuroniteni. Taimse päritoluga sekundaarsed metaboliidid, mis võivad ületada BBB-d, võivad olla otseselt suunatud nendele neurotroofsetele retseptoritele, aktiveerides potentsiaalselt BDNF-i ja GDNF-i neuronaalset biogeneesi [98,159].

On teatatud, et asaroon suurendab BDNF-i sihtmärgiga retseptoritaolise tropomüosiiniga seotud kinaasi B (TrkB) taset ja aktiveerib ERK rada, käivitades antidepressandilaadsed toimed, suurendades kultiveeritud motoorsete neuronite ellujäämise määra ja vähendades oluliselt apoptoosi. hipokampuse neuronite määr [160]. Huvitav on see, et kultiveeritud roti astrotsüütides ja PC12 rakkudes soodustas ravi - ja -asarooniga oluliselt NTF-ide, nagu närvikasvufaktori (NGF), BDNF ja GDNF, ekspressiooni ja sekretsiooni annusest sõltuval viisil [43, 74]. Lisaks blokeeris proteiinkinaasi A (PKA) inhibiitori H89 kasutamine kultiveeritud astrotsüütidele osaliselt - ja -asarooni poolt indutseeritud NTF ekspressiooni, mis viitab PKA signaaliülekande osalusele selles toimes [43] (joonis 2). Lisaks indutseeris ravi -asarooniga BDNF ja GDNF ekspressiooni ning avaldas neuroprotektiivset toimet ERK/cAMP signaaliradade kaudu nii in vitro kui ka in vivo mudelites [100,161]. Monoamiini oksüdaas (MAO), ensüüm, mis asub mitokondriaalses välismembraanis, vastutab peamiselt monoamiini neurotransmitterite homöostaasi (epinefriin, norepinefriin, serotoniin ja DA) eest ajus ning reguleerib neuronite ellujäämise ja surmaga seotud signaaliradu [162]. MAO eksisteerib kahes vormis, mida nimetatakse MAO-A ja MAO-B. MAO-A inhibiitoritel on anksiolüütiline ja antidepressantne toime, samas kui MAO-B inhibiitorid, nagu rasagiliin ja selegiliin, aktiveerivad neuroprotektiivseid radu [163]. Leiti, et asarooni ja levodopa koosmanustamine vähendab MAO-B aktiivsust, suurendades monoaminergiliste neurotransmitterite taset [164].

- ja -asarooni kasulikku mõju dopamiinergilisele neuronite kadumisele on seostatud suurenenud DA tasemega nii in vitro kui ka in vivo. Lisaks ülalkirjeldatud erinevatele võimalikele mehhanismidele, mis aitavad kaasa dopamiinergilise rakusurma ärahoidmisele, suurendab -asarooni ja levodopa (L-DOPA) koosmanustamine DA ja DA metaboliitide striataalset ja plasmataset. , sealhulgas 3,4- dihüdroksüfenüüläädikhape (DOPAC), homovanillhape (HVA) ja 5-hüdroksütrüptamiin (5-HT). Kõrgenenud DA metaboliite täheldati ka kortikaalsetes ja hipokampuse piirkondades [164–166]. Suurenenud DA taset seostati 6-OHDA-indutseeritud PD rotimudelite [164] paranenud käitumuslikkusega. Sarnaselt on näidatud, et asaroonravi suurendab DA metaboliidi DOPAC taset MPTP-indutseeritud PD hiiremudeli juttkehas [25]. Ravi -asarooniga 6-OHDA-indutseeritud rottidel suurendas oluliselt DOPAC, HVA ja serotoniini metaboliidi 5-hüdroksüindooläädikhappe taset juttkehas, millega kaasnes motoorse jõudluse paranemine [89].

Samuti leiti, et asaroonravi nõrgendab nii rotipoegade kui ka täiskasvanud rottide õppimis- ja mäluhäireid kroonilise plii (Pb) põhjustatud arengupeetuse mudelis, päästes osaliselt õppimis- ja mäluvõimeid [167]. Huvitav on see, et eelmine uuring näitas, et muutused AD aminohapete tasemes, eriti glutamaadi ja GABA taseme tasakaalustamatus, on peamised tegurid, mis soodustavad neuronite vigastusi ja mäluhäireid [168, 169]. Veelgi enam, etanoolist põhjustatud dementsuse hiiremudelis suutis -asarooni manustamine säilitada tasakaalu glutamaadi ja GABA vahel hipokampuses, parandades õppimis- ja mäluvõimet [79]. Selle tulemusena võivad - ja -asaroon lisaks võimalikele haigust modifitseerivatele omadustele osutuda kasulikuks ka neuroloogiliste häirete sümptomite leevendamiseks.

Rakusurm apoptoosiga on oluline rakkude kadumise mehhanism neurodegeneratiivsete haiguste korral. Apoptoos tekib vastusena mitmesugustele biokeemilistele ja morfoloogilistele muutustele, sealhulgas rakkude kokkutõmbumisele, nukleosoomide lagunemisele ja kromatiini kondenseerumisele. Mitokondrite apoptoosi signaalimist peetakse paljulubavaks terapeutiliseks sihtmärgiks neurodegeneratiivsete haiguste ravis [170, 171]. Esimesed tõendid - ja -asarooni poolt vahendatud kaitse kohta neuronaalsete rakkude surma vastu tuletati in vitro uuringutest, milles kasutati neurodegeneratsiooni mudelitena NMDA-ga töödeldud primaarseid kultiveeritud roti kortikaalseid rakke ja A-ga töödeldud PC-12 rakke [172,173]. -asarooni suukaudne manustamine MCAO-indutseeritud isheemilise insuldi hiiremudelile suurendas märkimisväärselt neuronaalsete tuumade (NeuN) immuunreaktiivsete rakkude arvu ja vähendas S100 kaltsiumi siduva valgu (S100) immunoreaktiivsete rakkude arvu, mille tulemuseks oli suurem kui aditiivsed mõjud sensomotoorsele funktsioonile ja motoorsele tasakaalule, põhinevad nurkade ja rotarodide käitumistestide analüüsidel [26]. Sarnane uuring näitas, et -asaroon annustes 10 ja 20 mg/kg võib vähendada ajuinfarkti mahtu, parandada neuroloogilist funktsiooni ja vähendada insuldijärgse epilepsia esinemissagedust [84]. Need neuroprotektiivsed toimed omistati paranenud gliaalaktivatsioonile ja autofagiale, mis näitab, et -asaroon on väga paljutõotav ravimikandidaat ajuisheemia insuldi korral [84]. MPTP-ga süstitud PD hiiremudelis pärssis ravi -asarooniga gliaalse aktivatsiooni, kaitses dopamiinergilisi TH-positiivseid neuroneid substantia nigras ja TH-positiivseid kiude juttkehas ning nõrgendas PD-sarnaseid käitumishäireid, mida hinnati Y- labürindi ja pooluste testid [25]. Veel üks katse näitas, et -asaroon parandas kognitiivsete häirete esilekutsumiseks etanooliga ravitud C57BL/6J hiirtel märkimisväärselt käitumist ning õppimist ja mälu [79]. Veelgi enam, ravi -asarooniga muutis osaliselt kroonilise ettearvamatu kerge stressi (CUMS) indutseeritud depressioonitaolise käitumise, mida hinnati nii sahharoosieelistuse kui ka sunnitud ujumise testidega, mida seostati suurenenud hipokampuse neurogeneesiga, nagu näitas bromodeoksüuridiini (BrdU) immunoreaktiivsus. [87]. -asarooniga ravi vähendas märkimisväärselt nikotiini ärajätmise all olnud hiirte liikumatusaega, mida hinnati sunnitud ujumise testiga, mis näitab -asarooni antidepressantset toimet, millel ei olnud nähtavat mõju liikumisaktiivsusele [77]. Kroonilise asaroonravi järgsetes immunovärvimise ja mikroskoopia analüüsides taastus nii hipokampuse neuronite suurus kui ka morfoloogia suhteliselt normaalsesse olekusse [80]. Vanemate rottide puhul parandas ravi -asarooniga ka kognitiivseid funktsioone, mis oli korrelatsioonis neuronite kadumise ja toksilise A tootmise vähenemisega [80].

Cistanche tubulosajaCistanche'i mõjud

Üha rohkem tõendeid on näidanud, et Bcl{0}} koos Baxi ja kaspaasvalkudega mängib olulist rolli neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesiga seotud apoptootilistes radades [174–176]. Anti-apoptootiliste regulaatorite Bcl-2, Bcl-xL ja Bcl-w allareguleerimine põhjustab lõpuks JNK fosforüülimise, tsütokroom c vabanemise mitokondritest ja kaspaasi-3 aktivatsiooni. mis viib apoptoosini. ravi -asarooniga hoidis ära nende anti-apoptootiliste valkude alareguleerimise, vähendades apoptoosi neuronaalsetes PC{10}} rakkudes ja leevendades A-indutseeritud kognitiivseid häireid A-indutseeritud AD roti mudeli hipokampuses [88,177]. Hiljutine uuring näitas, et ravi -asarooniga kaitses PD roti mudelis 6-OHDA-indutseeritud dopamiinergilise neurodegeneratsiooni eest JNK ja p-JNK ekspressiooni alareguleerimise kaudu, mille tulemuseks on Bcl{19}} kaudne suurenemine, millega kaasneb parem käitumuslik jõudlus avamaal ja rotarod-testides, samuti paranenud liikumise alustamine ja sammuaeg [89]. Hiljutised in vitro ja in vivo uuringud on samuti näidanud, et asaroonravi võib kaitsta PC12 rakke ja kortikaalseid neuroneid, inhibeerides neuronaalset apoptoosi kaltsiumi/kalmoduliinist sõltuva proteiinkinaasi II (CaMKII-)/CREB/Bcl aktiveerimise kaudu.{26} } rada [90]. In vivo uuring näitas ka, et ravi -asarooniga parandab kognitiivset funktsiooni, vähendab neuronaalset apoptoosi ja suurendab oluliselt CaMKII/CREB/Bcl-2 ekspressiooni APP/PS1 hiirte ajukoores [90].

Müotsüüte võimendav faktor 2D (MEF2D) on transkriptsioonifaktor, mis mängib olulist rolli sünaptilises plastilisuses, neuronite arengus ja neuronite ellujäämises ning MEF2D düsregulatsioon on seotud PD patogeneesiga [178]. Suurenenud MEF2D aktiivsus kaitses dopamiinergilisi neuroneid stressisignaalide eest PD näriliste mudelites [179, 180]. Ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsid ja immunohistokeemia analüüsid näitasid, et MEF2D-asarooni poolt vahendatud aktiveerimine vähendas TH-positiivsete neuronite kadu mesentsefaalis, taastades nigrostriataalse neuronite morfoloogia 6-OHDA-indutseeritud hiiremudelites], mis näitab PD [29]. et -asaroon võib stimuleerida MEF2D aktiivsust chaperooni vahendatud autofagia kaudu.

Kasvav hulk tõendeid nii in vitro kui ka in vivo uuringutest näitab, et - ja -asaroon avaldavad lisaks apoptootilisele ja põletikuvastasele toimele ka neuroprotektiivset toimet, indutseerides NTF ekspressiooni ja/või võimendades NTF-i funktsioone, ning seega võib neil olla potentsiaali. neurodegeneratiivsete haiguste, nagu AD ja PD, ravis. Nende mõjude paremaks mõistmiseks on siiski vaja täiendavaid prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid. Samuti puuduvad veel põhjalikud in vivo uuringud, mis uuriksid - ja -asarooni terapeutilist potentsiaali teistes neuronaalsete haiguste loommudelites, nagu Huntingtoni tõbi, ajuisheemia, skisofreenia ja muud neuroloogilised häired.

- ja -asarooni neuroprotektiivne toime teistele neuroloogilistele häiretele

WHO andmetel kannatab ligikaudu 10 protsenti maailma elanikkonnast depressiooni ja ärevushäirete all [181]. Mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasid (MAPK) on seotud depressiooni ja sõltuvuse patofüsioloogiaga. Eelmine uuring teatas, et MAPK fosfataas-1 (MKP-1) on CUMS-indutseeritud hiirtel ülesreguleeritud [182]. MKP-1 ei väljendu mitte ainult vastusena stressile, vaid on ka ERK signaaliraja peamine negatiivne regulaator [183], aidates kaasa depressiivsele käitumisele [184]. Kroonilise CUMS-i indutseeritud rotimudeli korral andis asaroonravi märkimisväärseid antidepressiivseid toimeid [183]. -asarooniga ravitud rottidel oli avavälja testis horisontaalse ja vertikaalse aktiivsuse skoor märkimisväärselt suurenenud ning sahharoosieelistuste testis suurenenud sahharoosilahuse kogutarbimine, mis on tõenäoliselt tingitud stressist põhjustatud hipokampuse rakusurma pärssimisest. Lisaks näitasid immunohistokeemilised ja mRNA analüüsid, et asaroonravi kaitses hipokampuse neuroneid CUMS-i indutseeritud rakusurma eest MKP-1 [185] allareguleerimise kaudu.

Uuringus, mille eesmärk oli uurida eeterlike õlide ja A. tatarinowii risoomidest pärinevate asaroonide antidepressantseid omadusi, andis - ja -asarooniga töötlemine antidepressandilaadse toime, mida mõõdeti sunnitud ujumistesti ja saba riputamise testiga [30]. Huvitaval kombel seostati -asarooniga ravi kahefaasilise toimega hiirte sabasuspensiooni testis, mis kutsus esile antidepressandi toime väiksemate annuste korral (15 ja 20 mg/kg, ip) ja depressiivse toimega suuremate annuste korral (suurem või võrdne). kuni 50 mg/kg, ip) [186]. -asarooni antidepressantset toimet vahendas selle interaktsioon noradrenergiliste (1 ja 2 adrenoretseptorite) ja serotonergiliste (5-HT1A retseptorite) süsteemidega, samas kui depressiivsed toimed, mida täheldati pärast suurtes kogustes -asarooni manustamist, võivad mida vahendavad interaktsioonid GABAergilise süsteemiga [186]. Teises uuringus näitas -asaroon ärevuse loommudelites anksiolüütilist toimet, mida hinnati kõrgendatud plusslabürindi, valguse-pimeduse ülemineku testi, uudse toidu tarbimise testi ja marmori matmise testiga [187]. Ravi -asarooniga nõrgendas rottidel eksogeenset kortikosteroonist põhjustatud ärevust, mida hinnati kõrgendatud plusslabürindi, augulaua ja avatud välja testide abil, moduleerides kortikotropiini vabastavat faktorit ja neuroprotektiivsete rakkude signaaliülekande radu [188].

Asaroonist tuletatud aktiivse koostisosa -aerosooli ((E)-3'-hüdroksüasarooni) krambivastast toimet hinnati in vivo krambivastase sõeluuringuga, kasutades kolme kõige sagedamini kasutatavat krambihoogude hiiremudelit, sealhulgas { {4}}merkaptopropioonhappe (3-MP) indutseeritud krambid, maksimaalse elektrišoki krambid (MES) ja subkutaanse süstiga pentüleentetrasooli (PTZ) põhjustatud krambid [189]. -aerosooli suukaudne manustamine andis tulemuseks laia krambivastase toime spektri ja parema kaitseindeksi (PI=11.11 MES hiirtel ja PI=8.68 PTZ hiirtel) ja madalama ägeda toksilisuse (LD). 50=2940 mg/kg) kui selle metaboolne lähteühend (-asaroon). Lisaks oli -aerosoolil silmapaistev krambivastane profiil: 50-protsendiline efektiivne annus (ED50) oli 62,02 mg/kg MES mudelis ja ED50 79,45 mg/kg PTZ mudelis, samas kui kontrollaine stiripentool näitas ED50 väärtusi vastavalt 240 mg/kg ja 115 mg/kg [189].

Cistanche pillidjakuiv Cistanche

Väljakutsed Asarone'i ja Asarone'i neuroprotektiivsete mõjude tõlkimisel pingilt voodi kõrvale

Asarooni ja -asarooni farmakoloogilist potentsiaali on enamasti hinnatud prekliiniliselt. Siiani ei ole läbi viidud ühtegi kliinilist uuringut, et uurida - ja -asarooni potentsiaalset terapeutilist kasu neuroloogiliste häirete ravis.

Üks peamisi probleeme, mis piirab - ja -asarooni kliinilist kasutamist, on seotud nende halva biosaadavusega. - ja -asarooni suukaudne biosaadavus on eriti madal nende kõrge lipofiilsuse ja seega halva vees lahustuvuse tõttu. - ja -asarooni süstelahuste farmatseutilised preparaadid nõuavad tavaliselt lahustuvuse soodustajate, näiteks Tween-80 või propüleenglükooli kasutamist. Need ained võivad aga põhjustada allergilisi reaktsioone [190,191]. Selle probleemi lahendamiseks on välja töötatud alternatiivsed kohaletoimetamise süsteemid. Liposoome ja nanoosakesi kandjatena kasutavaid ravimite manustamissüsteeme on edukalt kasutatud - ja -asarooni kapseldamiseks ning nende biosaadavuse suurendamiseks [54,192]. Huvitav on see, et uudse -asarooniga manustatud lipiidide nanoformulatsiooni hiljutine väljatöötamine on suurendanud BBB transmigratsiooni ja oluliselt suurendanud -asarooni taset hiire plasmas ja ajus [54]. Ninast ajusse kohaletoimetamine haistmisradade kaudu on veel üks ebatavaline meetod, mille abil fütokemikaalid ja muud ained võivad BBB-st mööda minnes siseneda ajju [193]. Selles kontekstis on -asarooni intranasaalne manustamine ajju, kasutades mPEG-PLA ja PLA nanoosakesi, parem aju sihtimise strateegia võrreldes iv manustamisega. Lisaks vähendas nina kaudu vahendatud ajju manustamine rottidel maksa akumulatsiooni ja ravimite põhjustatud hepatotoksilisust [55, 56]. Seetõttu võivad uudsed ravimite kohaletoimetamise strateegiad lahendada -asarooni biosaadavuse probleeme, suurendades selle potentsiaalset efektiivsust inimestel. -asarooni puhul tuleb teha täiendavaid uuringuid kõige tõhusamate manustamissüsteemide kohta, mitte ainult nende tõhususe kinnitamiseks, vaid ka võimalike ohutusprobleemide lahendamiseks.

Teine oluline tegur, mida tuleb arvesse võtta, on - ja -asarooni farmakoloogilise toime sõltuvus annusest. Kuigi - ja -asaroon väiksemates annustes (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Oluline on see, et toksikoloogilised uuringud on näidanud, et nii - kui ka -asaroon võivad põhjustada hepatoome ja omada mutageenset, genotoksilist, kantserogeenset ja teratogeenset toimet [27,64]. Euroopa Komisjoni [62] ja FAO/WHO ühise toidu lisaainete ekspertkomitee (JECFA) [194] andmetel ei soovitata -asarooni kliiniliseks kasutamiseks, kuna see on annusest sõltuv toksilisus ja seega ei ole võimalik kindlaks teha ohutut. kokkupuute piirmäär. Tõhusamate süsteemide väljatöötamine - ja -asarooni toimetamiseks nende bioloogilistesse sihtmärkidesse, eriti ajusse, võib võimaldada tõhusat lokaliseeritud bioloogilist toimet, minimeerides samal ajal toksilisust. Soovitame tungivalt, et asarooni ja nende sõidukite biosaadavus, biojaotus, tolerantsid, ohutus ja tõhusus tuleks kliiniliste uuringute kavandamisel hoolikalt käsitleda ja neid arvesse võtta, kuna need on katse ebaõnnestumise tavalised põhjused.

Kõige olulisem probleem neurodegeneratiivsete haiguste puhul on biosaadavus, eriti võime ületada BBB-d. Mitmete esialgsete uuringute tulemuslikkuse andmed on asetanud ebasobivat rõhku - ja -asarooni omadustele ning andnud vähe teavet nende biosaadavuse kohta. Üksikasjalikumad uuringud on vajalikud, et tagada eelkliiniliste leidude põhjalikum kontrollimine, et suurendada võimalike kliiniliste uuringute edukuse tõenäosust.

Cistanche toidulisandid

Järeldused ja tulevikuväljavaated

- ja -asaroonil on hulk farmakoloogilisi omadusi, mis aitavad kaasa nende kaitsvale toimele mitme neurotoksilise stiimuli vastu. - ja -asarooni neuroprotektiivne toime on omistatud mitmele potentsiaalsele toimemehhanismile, sealhulgas (1) antioksüdantsetele omadustele; (2) erinevate neuroprotektiivsete signaaliradade reguleerimine; (3) agregaatide moodustumise vähendamine ja patogeensete valguagregaatide kliirensi soodustamine; (4) põletikuvastased omadused; (5) mikrogliia aktivatsiooni pärssimine; (6) NTF-ide vahendatud neuroprotektsiooni aktiveerimine; ja (7) neurotransmitterite tasemete moduleerimine, mis on seotud käitumuslike funktsioonide ja neuronaalsete rakkude ellujäämisega. Need neuroprotektiivsed omadused muudavad - ja -asarooni potentsiaalselt paljulubavateks terapeutilisteks aineteks mitmesuguste neuroloogiliste häirete, sealhulgas AD, PD, ajuisheemia ja epilepsia raviks. Vaatamata paljutõotavatele eelkliinilistele tõenditele ei ole tulemuste edukat ülekandmist pingilt kliinikusse siiski veel saavutatud, kuna - ja -asaroon on võimalik toksilisus ja nende madal biosaadavus. Uute manustamissüsteemide väljatöötamine võib vähendada - ja -asarooni toksilisust ning lõppkokkuvõttes tuua patsientidele käegakatsutavat terapeutilist kasu.

Viited

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia arenevas ajus: eluaegse mõjuga potentsiaalne sihtmärk. Neurotoxicology 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Ajupõletik ja mikrogliia: faktid ja väärarusaamad. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, peadirektoraat; Ji, X.; Vizcaychipi, parlamendiliige; Ma, D. Neuroinflammation: roll ja tagajärjed. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Mikrogliia aktiveerimise farmakoloogiline sihtimine: uus terapeutiline lähenemine. Ees. Kamber. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia neuroloogilistes haigustes: ajuhaigustest sõltuva põletikulise reaktsiooni teekaart. Ees. Kamber. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia kui terapeutiline sihtmärk kesknärvisüsteemi häirete korral. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrool reguleerib neuropõletikku ja kutsub esile adaptiivse immuunsuse Alzheimeri tõve korral. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Neuropõletiku mehhanismid ja fütoterapeutiline sekkumine: süstemaatiline ülevaade. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asaroon nõrgendab kognitiivset puudujääki pilokarpiinist põhjustatud epileptilise seisundiga rotimudelis, vähendades tuumafaktori-κB aktivatsiooni ja vähendades Microglia neuroinflammatsiooni. Ees. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Asarooni suukaudne manustamine soodustab seljaajukahjustusega rottide funktsionaalset taastumist. Ees. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Neurogeneesi soodustav looduslik toode -asaroon moduleerib aktiveeritud mikrogliia morfoloogilist dünaamikat. Ees. Kamber. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Neurotropiiniga reguleeritud signaalirajad. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Hind, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Ajust tuletatud neurotroofse faktori (BDNF) geenivariandid ja Alzheimeri tõbi, afektiivsed häired, posttraumaatiline stressihäire, skisofreenia ja ainesõltuvus. Olen. J. Med. Genet. B osa Neuropsychiatr. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Fütokemikaalide roll neurotropiinide vahendatud Alzheimeri tõve regulatsioonis. Int. J. Täiend. Altern. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Surgener, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Gliarakuliinist pärineva neurotroofse faktori (GDNF) kroonilise intraputamenaalse infusiooni mõjud eakatel reesusahvidel. Neurobiol. Vananemine 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Chronic, kontrollitud GDNF-i infusioon soodustab kaugelearenenud parkinsonismi ahvide struktuurset ja funktsionaalset taastumist. Aju 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Gliaalrakuliinist tulenev neurotroofne faktor suurendab stiimuli poolt esile kutsutud dopamiini vabanemist ja motoorset kiirust eakatel reesusahvidel. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Kasvufaktorite tsütoprotektiivne toime: BDNF on Parkinsoni tõve organotüüpse kultuuri mudelis tugevam kui GDNF. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Ajust pärineva neurotroofse faktori intratekaalne infusioon kaitseb nigraalseid dopamiinergilisi neuroneid 1-metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiini degeneratiivsete muutuste eest -indutseeritud ahvide parkinsonismi mudel. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Taimsed antioksüdandid kaitsevad närvisüsteemi vananemise eest, pärssides oksüdatiivset stressi. Ees. Vananevad neuroosid. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -asaroon leevendab kroonilist ettearvamatut kerget stressist põhjustatud depressiooni, reguleerides rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi signaaliülekande rada. Exp. Seal. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Beeta-asarooni mõju ruumilise töömälu ja apoptoosi kahjustusele kroonilise kortikosterooni manustamisega kokku puutunud rottide hipokampuses. Biomol. Seal. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. A-tüüpi monoamiini oksüdaas ja serotoniin on kooskõlastatult seotud depressiivsete häiretega: alates neurotransmitterite tasakaalustamatusest kuni neurogeneesi häireteni. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM MAO-A ja MAO-B inhibiitorid psühhiaatrias ja neuroloogias. Ees. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Viie neurotransmitteri ja nendega seotud ensüümide dünaamilised muutused roti erinevates kudedes pärast -asarooni ja levodopa koosmanustamist. Exp. Seal. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. -asarooni ja levodopa koosmanustamine suurendab dopamiini roti ajus, kiirendades levodopa transformatsiooni: Madoparist erinev mehhanism. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. -asarooni ja levodopa koosmanustamine suurendab dopamiini ja levodopa striataalset taset ning parandab Parkinsoni tõve rottide käitumispädevust, suurendades dopa dekarboksülaasi aktiivsust. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT – Asaroon päästab Pb-indutseeritud ruumimälu ja sünaptogeneesi kahjustused rottidel. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergiline düsfunktsioon, närvivõrgu hüperaktiivsus ja mäluhäired inimese vananemise ja Alzheimeri tõve korral. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Neurotoksilistest ainetest põhjustatud vigastus neurodegeneratiivse haiguse mudelis: keskenduge glutamaadi retseptorite kaasamisele. Ees. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mitokondriaalsed ja rakusurma mehhanismid neurodegeneratiivsetes haigustes. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Mitokondriaalne düsfunktsioon neurodegeneratiivsetes haigustes ja ravimite sihtmärkides apoptootilise signaalimise kaudu. Mitokondrid 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Kultiveeritud roti kortikaalsete neuronite kaitsmine eksitotoksilisuse eest asarooniga, mis on Acorus gramineus'e risoomide peamine eeterlik õlikomponent. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid ja selle toimeained kaitsevad PC-12 rakke amüloid-beeta peptiidi toksilise toime eest. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, töörühm; Olanow, CW Apoptoos neurodegeneratiivsetes haigustes: mitokondrite roll. Biochim. Biophys. Acta BBA-Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Rakusurma mehhanismid neurodegeneratsioonis. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Neurodegeneratsiooni rakusurma mehhanismid. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beeta-asaroon parandab kognitiivset funktsiooni, pärssides neuronaalset apoptoosi beeta-amüloidi hipokampuse süstimise rottidel. Biol. Pharm. Bull. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Ta, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Neuronaalse ellujäämisfaktori MEF2 moduleerimine kinaaside poolt Parkinsoni tõve korral. Ees. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Ta, H.; Yang, Q.; Karjane, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Kompleksi I otsene reguleerimine mitokondriaalse MEF2D poolt on Parkinsoni tõve ja inimpatsientide hiiremudelis häiritud. J. Clin. Uurige. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Calpainreguleeritud p35/cdk5 mängib keskset rolli dopamiinergiliste neuronite surmas transkriptsioonifaktori müotsüütide võimendusfaktori 2 moduleerimise kaudu. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Verepõhiste geeniekspressiooniprofiilide mudelid subsündroomse sümptomaatilise depressiooni ja suure depressiivse häire klassifitseerimiseks. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Depressioonitaoline käitumine on korrelatsioonis mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside vähenenud fosforüülimisega roti ajus pärast kroonilist sunnitud ujumisstressi. Behav. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Benso[c]fenantridiini alkaloid, sanguinariin, on mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi fosfataasi-1 selektiivne rakuaktiivne inhibiitor. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS MAP kinaasi negatiivne regulaator põhjustab depressiivset käitumist. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Pühap, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, Acorus gramineus'e XJ -asaroon leevendab depressiooni, moduleerides MKP-1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. -Asarooni kahefaasilised mõjud liikumatusele saba riputamise testis: tõendid noradrenergiliste ja serotonergiliste süsteemide osalemise kohta selle antidepressantide sarnases tegevuses. Ees. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD -asarooni anksiolüütiline toime hiirtel. Phytother. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, Acorus gramineus'e põhikomponent, nõrgendab kortikosteroonist põhjustatud ärevuselaadset käitumist moduleeriva TrkB signaalimisprotsessi kaudu. korealane J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Tema, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. -aerosooli ((E)-30 -hüdroksüasarooni) krambivastane toime, mis on -asaroonist tuletatud aktiivne koostisosa. Pharmacol. Vabariik 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Asarooni süstimisest põhjustatud kõrvaltoimete kirjanduse ülevaade ja põhjuste analüüs. Lõug. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Asarooni süstimisest põhjustatud 122 kõrvaltoime kirjanduse analüüs. Lõug. J. Etnomed. Etnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Nelja tüüpi segatud eeterlike õlide liposoomide ettevalmistamine ja hindamine Jieyu Anshen Formula'is. Hiina J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (hiina keeles)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Fütokemikaaliga laetud mesopoorsed ränidioksiidi nanoosakesed ninast ajusse haistmisravimite kohaletoimetamiseks. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. FAO/WHO ühine toidu lisaainete ekspertkomitee (JECFA); FAO: Rooma, Itaalia, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 ja Dong-Kug Choi 1,2.

1. Rakendusteaduste osakond, Graduate School, BK21 programm, Konkuki Ülikool, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Biotehnoloogia osakond, põletikuliste haiguste uurimisinstituut (RID), biomeditsiini ja terviseteaduste kolledž, Konkuki ülikool, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3. Teadus- ja arendustegevus, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com