Saadaolevad ravimeetodid RCC ja CKD jaoks

Kliinilises praktikas näitavad need kaks patoloogiat erinevaid tulemusi. Varases staadiumis avastamisel pakub RCC-ravi head prognoosi. Kasvaja resektsioon on piiratud RCC esmavaliku ravimeetod ja võimaldab eemaldada kasvaja, millel on piiratud mõju neerufunktsioonile. Kaugelearenenud RCC on seotud kehvema prognoosiga, ligikaudu kolmandikul RCC-ga patsientidest on diagnoositud metastaatilised kasvajad. Krooniline neeruhaigus on progresseeruv haigus, mille ravivõimalused on väga piiratud. Hinnanguliselt kogeb maailmas umbes iga kümnes täiskasvanud kroonilist neeruhaigust. Elustiili juhtimine dieedi ja vererõhu kontrolli kaudu ning kehalise aktiivsuse säilitamine on parimad võimalused selle mõju minimeerimiseks ja neerufunktsiooni languse aeglustamiseks. Sellest hoolimata põhjustab krooniline neeruhaigus sageli neerupuudulikkust, mis nõuab neeruasendusravi, alustades dialüüsist ja lõpuks neerusiirdamiseni. Neerurakk-kartsinoom on salakaval ja keeruline diagnoosida, kuna see on algstaadiumis asümptomaatiline. Isegi keskmises kuni kaugelearenenud staadiumis ei tundu see patoloogia normaalset neerufunktsiooni häirivat, mistõttu sageli kasutatavad markerid neerufunktsiooni hindamiseks, nagu glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), aneemia ja vähenenud süsteemne naatrium, ei ole selle tuvastamisel tõhusad. . Enamik RCC juhtudest leitakse juhuslikult, kui patsiendid läbivad diagnostilise pildistamise (nt ultraheli, tomograafia) sõltumatutel põhjustel.

Tavaliselt avastatakse kasvajad inimestel, kellel on kõrge risk neerupuudulikkuse tekkeks (nt hüpertensioon, diabeet) ja neid patsiente tuleb neerukahjustuse suhtes testida. Viimase kahe aastakümne jooksul on RCC ravi, nimelt selle kaugelearenenud staadiumis, näinud tohutuid edusamme. Varem halva kliinilise prognoosiga patsiendid on saanud peamiselt kasu kahest uuest ravimiklassist, immuunkontrollpunkti inhibiitoritest (ICI) ja polütürosiinkinaasi inhibiitoritest (TKI). ICI on suured bioimmunoterapeutilised molekulid, kas terved antikehad või antigeeni siduvad fragmendid (Fab), mis blokeerivad kontrollpunkti retseptorite seondumise t-rakkudes nende vastavate membraani ligandidega. Kontrollpunkti retseptorid reguleerivad immuunvastust, aidates t-rakkudel normaalsetes füsioloogilistes tingimustes eristada autoloogseid, terveid ja võõraid rakke ning takistades ebaproportsionaalseid immuunkaskaadi reaktsioone. RCC rakud kaitsevad end immuunsüsteemi eest, esitades oma membraanidele spetsiifilisi kontrollpunkti ligande. ICI-d soodustavad t-rakkude aktiveerimist ja indutseerivad kasvajarakkudes rakusurma radu, paljastades RCC haiguskoena. TKI on väikese molekuliga ravim, mis on suunatud spetsiifiliste türosiinkinaasi valkude aktiivsusele, mis reguleerivad raku põhiprotsesse. TKI-d, mis on efektiivsed RCC ravis, on suunatud VEGF-i retseptorite erinevatele alatüüpidele ja blokeerivad nende angiogeenset aktiivsust. Need ravimid takistavad veresoonte endoteelirakkudel reageerimast RCC poolt sekreteeritavale VEGF-ile, kahjustades angiogeenset aktiivsust ja kasvaja verevarustust ning takistades seega kasvaja proliferatsiooni. Lisaks kasutatakse RCC raviks imetajate rapamütsiini (mTOR) inhibiitorite sihtmärke [27]. mTOR rada on VEGF-i sünteesi ülesvoolu regulaator ja mängib keskset rolli rakkude proliferatsioonis ja diferentseerumises [28]. Selle inhibeerimine blokeerib VEGF-i vabanemise ja takistab vähirakkude proliferatsiooni, seega on mTOR-i inhibiitorite eelised RCC-s. Praegused esmavaliku farmakoloogilised sekkumised RCC raviks, olenevalt haiguse tõsidusest ja diagnoosimise ajal esinevatest riskifaktoritest, hõlmavad ICI- ja TKI-ravi kombinatsiooni või erinevaid ICI-molekule (nivolumab ja ipilimumab) [29]. 2021. aasta seisuga on Euroopa Ravimiamet (EMA) ja USA Föderaalne Ravimiamet (FDA) heaks kiitnud umbes 15 molekuli üksikute ainetena või kombinatsioonis RCC raviks [30,31].

Klõpsake siin, et teada saadaCistanche kasulikud omadused neerudele

Vastupidiselt sellele olukorrale on 2021. aastal heaks kiidetud FDA esimene molekul, mis ravib kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. Dapagliflosiin on naatrium-glükoosi transportervalgu 2 (SLGT2) inhibiitor, mis on välja töötatud (ja heaks kiidetud) 2. tüüpi diabeedi (T2D) raviks. . See alandab vere glükoosisisaldust, takistades RPTEC-i poolt filtreeritud glükoosi tagasiimendumist neerudes. Ravimit kasutati kroonilise neeruhaiguse raviks pärast seda, kui oluliselt vähendati neerupuudulikkuse riski ja lõppstaadiumis neeruhaiguse algust T2D-ga või ilma selleta patsientidel [32]. Lisaks glükoosi omastamise blokeerimisele vähendab SLGT2 inhibeerimine RPTEC-s naatriumi omastamist. , vähendades seeläbi naatrium-kaalium-ATPaasi (Na/k-ATPaasi) väljavoolupumba töökoormust. Na/k-ATPaas ekspresseerub kõrgelt RPTEC-s ja on oluline nende füsioloogia jaoks (nt elektrokeemiliste gradientide säilitamine, SLGT2-ga kooskõlas olev aktiivsus). ja osmootne tasakaal). Hinnanguliselt tarbivad need pumbad rohkem kui ühe kolmandiku raku ATP tootmisest [33]. Na/k-ATPaasi aktiivsuse alareguleerimine näib olevat kasulik neerufüsioloogiale, kuna see vähendab energiavajadust ja muide ka O2 rakkude tarbimist. Vähendatud hapnikuvarustuse stressi korral taastub HIF-i füsioloogiline regulatsioon ja rakud muutuvad hüpoksiliste sündmuste suhtes vastupidavamaks. Lisaks leevendab vasokonstriktsiooni vähenenud naatriumi sekretsioon neeru medullasse. See vähendab endoteelirakkude stressi, parandab nende funktsiooni ja minimeerib veresoonte kahjustusi, taastades samal ajal neerude hapnikuvarustuse [34]. Dapagliflosiin kujutab endast otsest farmakoloogilist sekkumist kroonilise neeruhaiguse progresseerumise vastu; sellegipoolest aitavad neerukahjustuste ennetamisele ja kroonilise neeruhaiguse tekkele kaasa ka muud ravimeetodid, mis on suunatud teiste haiguste ravile. Antihüpertensiivsed ravimid võivad avaldada neerudele pikaajalist kaitsvat toimet, minimeerides hüpertensiooni mõju ja soodustades vasodilatatsiooni [35]. Lisaks viitavad tõendid ka sellele, et SLGT2 inhibiitorid on kardioprotektiivsed, kuna neil on põletikuvastane ja fibroosivastane toime kardiomüotsüütides, mis tulenevad madalamast intratsellulaarsest naatriumitasemest [36]. Üks põhjusi, miks kroonilise neeruhaiguse ravivõimalused on väidetavalt väga piiratud, on meie piiratud arusaam selle patofüsioloogiast. Neerufunktsiooni langus vanusega mõjutab mitmete raviainete farmakodünaamikat, välistades seega nende potentsiaalse kasutamise kroonilise neeruhaiguse ravis [37].

Võimalikud uued RCC ravimeetodid

Vaatamata oma keerukusele on RCC keskmes fenotüübiline diferentseerumine, mida juhib PDH-VHL-HIF telg, mis viib kõrge angiogeense aktiivsuseni. See asjaolu koos ulatuslike vähiuuringute tõenditega on võimaldanud välja töötada sihipäraseid ravimeetodeid mitte ainult RCC, vaid ka sarnaste regulatiivsete radadega vähkkasvajate jaoks [38, 39]. Lisaks on valdav enamus praegu väljatöötamisel olevatest RCC ravimitest ja ravimeetoditest keskendunud vastavalt uudsetele ICI ja TKI molekulidele ning juba heakskiidetud ravimite kombinatsioonidele [34, 35]. See näitab praegu saadaolevate ravimeetodite tõhusust. Märkimisväärsed on käimasolevad katsed, et uurida ICI ja eksperimentaalse vähivaktsiini (NCT02950766) kombineerimise mõju. Selle uue lähenemisviisi eesmärk on parandada immunoteraapia efektiivsust, sealhulgas patsientidel, kelle ravivastus on piiratud [40]. Kasvajate mutatsioonid toodavad neoantigeene, mis on üksikute vähivormide spetsiifilised valgud. Erinevalt konserveerunud immuunhisto-ühilduvusantigeenidest, mida jagatakse inimpopulatsioonides, tunnevad t-rakud neoantigeenid ära võõrüksustena ja need võivad vallandada immuunvastuse [41].

Kuid tavaolukorras piiravad seda vastust sellised tegurid nagu immuunrakkude piiratud infiltratsioon, kasvajast tulenev t-rakkude supressioon ja neoantigeenide käive. Prekliiniliste uuringute andmed näitavad, et neoantigeene kodeerivad mRNA-põhised vaktsiinid võimendavad oluliselt t-rakkude poolt vahendatud kasvajarakkude surma ja säilitavad adaptiivse immuunvastuse [42]. See efekt saavutati tänu suurele t-rakkude kogumile, et ära tunda neoantigeene ja mälu-b-rakke ekspresseerivaid kasvajarakke. Arvestades neoantigeenide ainulaadset olemust, nõuavad selliste uute ravimeetodite kliinilised uuringud isikupärastatud ravimistrateegiat, mille käigus analüüsitakse kasvajaproove ja järjestatakse sihtmärgiks olevad neoantigeenid, et toota patsiendispetsiifilisi mRNA vaktsiine [43]. RCC, millel on suhteliselt stabiilne mutatsioonimäär ja neoantigeenide suur osakaal [44], on üks paljutõotavamaid vähitüüpe ICI-mRNA vaktsiinikombinatsioonide jaoks. Selle strateegia põhiprintsiip on ICI immuunvastuse võimendamine ja säilitamine, aktiveerides suure hulga t-rakke, et sihtida kasvajaid. See võib potentsiaalselt ületada teatud patsientide (nt depressiooniga immuunsüsteemiga) halva ICI vastuse, amplifitseerides t-rakke otse kasvajasse, möödudes kasvaja immunosupressiivsest mikrokeskkonnast. Selle uue lähenemisviisi üheks väljakutseks on kasvaja heterogeensus ja neoantigeeni kadumise võimalus, kus sihikule võetakse ainult spetsiifiliste neoantigeenidega kasvajarakud, samas kui teised muteerunud rakud vohavad kahjustamata [45]. Tööriistad, mis suudavad ennustada neoantigeenijärjestusi ja mitut sihtmärki sisaldavad vaktsiinid, võiksid ületada need probleemid, samuti RCC varajase avastamise ja agressiivsete vähifenotüüpide minimeerimise tagajärjed [46].

Alates 2021. aastast on praegused I faasi kliinilised uuringud värbamisfaasis ja eeldatavasti annavad tulemusi lähiaastatel. Kuna praegu ei ole vähiraviks heaks kiidetud ühtegi RNA-põhist vaktsiini ning et patsiendispetsiifiliste molekulide väljatöötamine ja tootmine tõhusaks raviks vajaliku aja jooksul on väljakutsed, võib väita, et ICI-mRNA vaktsiinide praktiline rakendamine on endiselt alles. mitme aasta kaugusel. Sellest hoolimata kujutaks see uuenduslik ravi järjekordset olulist edasiminekut RCC-ga patsientide ravis.

standardiseeritud Cistanche

Perspektiiv uute ravimite kasutamise kohta neerupealise ja kroonilise neeruhaiguse korral

Eksperimentaalseid molekule (mida sageli nimetatakse väikesteks molekulideks), mille bioloogiline aktiivsus, füüsikalis-keemilised omadused ja farmakokineetika erinevad oluliselt tavalistest molekulidest, nimetatakse sageli mitteametlikult uuteks ravimimudeliteks (NDM) [63]. NDM hõlmab väga mitmekesist kogumit molekule, millel on pälvisid ravimitootjate laialdast tähelepanu, kuna neil võib olla väga kõrge efektiivsus ja marginaalne toksilisus [64].

Silmapaistev NDM-de klass on RNA-põhised ravimid; neid saab kavandada sihtvalkude ekspressiooni ülesreguleerimiseks või blokeerimiseks [65]. Eespool nimetatud RCC vastast mRNA vaktsiini võib pidada RNA-ravimiks. Antisenss-oligonukleotiidid (ASO-d) on väga stabiilsed lühikesed üheahelalised oligonukleotiidjärjestused, mis seovad mRNA-d ja blokeerivad valgu translatsiooni. ASO-sid saab kohandada nii, et need blokeerivad praktiliselt huvipakkuvate valkude ekspressiooni [66]. Neid molekule takistab piiratud jaotumine ja need kipuvad kudedesse kogunema, kuid neil on väga aeglane eliminatsioonikiirus. Huvitav on see, et ASO koguneb suurtes kogustes neerudesse, peamiselt proksimaalsetesse tuubulitesse, endotsüütilise mehhanismi kaudu, mida pole veel täielikult mõistetud [67]. Seetõttu peetakse ASO-d lihtsaks vahendiks RPTEC-s terapeutiliste sihtmärkide saavutamiseks ja ASO uusim põlvkond on näidanud märkimisväärset neerude ohutust [68]. Autosoomne polütsüstiline neeruhaigus (APKD), geneetiline häire, mida iseloomustab suurte vedelikuga täidetud neerutsüstide moodustumine, võib põhjustada neerupuudulikkust [69]. Selle geneetilised juured ja patogeneesi molekulaarsed mehhanismid on üsna hästi mõistetavad [70]. APKD homosügootses hiiremudelis normaliseerib ASO, mis on suunatud mTOR-kompleksile, neerufunktsiooni, vähendades samal ajal kehakaalu ja tsüsti suurust [71]. Alporti sündroom (AS) on veel üks geneetiline haigus, mis põhjustab neerupuudulikkust, mida iseloomustab IV tüüpi kollageeni puudumine, mille tulemuseks on glomerulonefriit [72]. ASO eesmärk oli kärpida COL4A5 geeni (IV tüüpi kollageeni -5 ahel) ekspressiooni ja parandas edukalt X-seotud AS-i isasloomade mudelite ellujäämise määra [73]. Neeruvähi valdkonnas soodustas VEGF-ile suunatud ASO edukalt RCC ksenotransplantaadi kasvajate remissiooni [74]. Kuigi prekliinilised andmed on paljulubavad, on ASO väljatöötamine keeruline ja nõuab väga spetsiifiliste geneetiliste sihtmärkide tuvastamist. Vaatamata ASO paranenud ohutusprofiilile, on endiselt muret ASO pikaajalise akumuleeritud patoloogilise mõju pärast RPTEC-s [75], mis on ASO kliiniliste uuringute aeglase edenemise peamine põhjus. CKD sihtmärkide otsimisel on kroonilise neeruhaiguse tekkega laialdaselt seostatud apolipoproteiini L1 (APOL1) geneetilisi variante [76]. APOL1 ekspressioon viib podotsüütide ja, muide, neerufunktsiooni kadumiseni ning hiljuti algatatud I faasi uuring (NCT04269031) hakkab hindama anti-APOL1 ASO potentsiaali kroonilise neeruhaiguse ravis [77].

Cistanchi mõjueneeru peal

Antilipotropiinid on geneetiliselt muundatud lipotropiinid, väikeste inimestega seonduvate valkude perekond, mis on tehisvalgud, mida saab kasutada antikehade jäljendajatena [78]. Nende sünteetiliste peptiidide eeliseks on nende väiksus võrreldes tavaliste monoklonaalsete antikehadega (umbes 1/8 suurusest). See asjaolu selgitab penitsilliinivastase toime paranenud kudede läbilaskvust, mis hõlbustab ravimi kohaletoimetamist ja paremaid kliirensi omadusi ning minimeerib pikaajalisest kokkupuutest tulenevaid võimalikke kõrvaltoimeid [79]. Esimeses inimkatses, milles osalesid neeruvähiga patsiendid, muutis VEGF-i vastane anti-aspiriin VEGF-i organismi vereringes avastamatuks [80]. Hilisemad prekliinilised uuringud näitasid, et tulnukavastane aine pärssis VEGF-vahendatud endoteelirakkude proliferatsiooni, vähendas mikrovaskulaarset tihedust ja suurendas veresoonte läbilaskvust. Võrreldes heakskiidetud VEGF-i vastase monoklonaalse antikehaga bevatsizumabiga näitas tulnukate vastane analoog kõrgemat ohutusprofiili, ei täheldatud trombotsüütide agregatsiooni ega tromboosi [81].

Proteolüüsi sihtmärgiks olevad kimäärid (PROTAC) on bifunktsionaalsed molekulid, mis vahendavad selektiivset valgu lagunemist [82]. PROTAC koosneb kahest omavahel seotud valku siduvast domeenist; üks struktuurne domeen interakteerub E3 ubikvitiini ligaasidega ja teine ​​interakteerub mis tahes antud valguga [83]. Seega on PROTAC loodud huvipakkuvate valkude sidumiseks ja nende degradatsiooni suunamiseks, aktiveerides ubikvitiini-proteasoomi süsteemi. PROTAC on sihtvalkude hävitamisel väga spetsiifiline ja tõhus, selle farmakokineetilised omadused on teiste uudsete ravimitega võrreldes lähedasemad väikeste molekulide omadele. ega kogune aja jooksul kudedesse [84]. Nende molekulide vastu on kasvav huvi onkoloogiauuringute vastu, arvestades nende potentsiaali eemaldada ülesreguleeritud või kõrvalekalduvaid valke, mis soodustavad pahaloomulist fenotüüpi [85]. PROTACi uuringud on alles lapsekingades, esimene aruanne E3 ligaasi kimääri kohta avaldati 2008. aastal. [86]. Sellegipoolest on PROTACSi vastu huvi tekitanud võimalus töötada välja ravimeetodeid levinud haiguste jaoks, millel puudub tõhus ravi [87]. Seda tõendab androgeeniretseptoreid lagundava ARV{10}} väljatöötamine, mis on praegu II faasi uuringus desmoplastilise resistentse eesnäärmevähi (NCT03888612) raviks [88]. PROTACSi kasutamise kohta neerupatoloogias on piiratud uuringuid. Tähelepanuväärne on PROTACSi värbamise areng [89]. Kuigi VHL-i lagundajad võivad VHL-i funktsiooni kaotusega neerurakk-kartsinoomide korral olla ebaefektiivsed [90], võivad nad VHL-i aktiivsusest mööda minna ja suunata HIF-i otse ubikvitiini ligaasidele. Teisest küljest on välja töötatud VHL-HIF interaktsioonide väikeste molekulidega inhibiitorid, näiteks VH298. Need molekulid jäljendavad hüpoksiat ja stabiliseerivad HIF-i aktiivsust [91] ning on samm edasi meie tööriistakastis, et paremini mõista ja arendada farmakoloogilisi sekkumisi neeru hüpoksia raviks, mis on RCC ja CKD tavaline algpõhjus.

Taimne Cistanche

Cjäreldused

Kuigi sihtimmunoteraapiate kasutuselevõtt on RCC ravi oluliselt parandanud, ei ole kroonilise neeruhaiguse ravis saavutatud olulisi edusamme. Sellest hoolimata võivad järgmise põlvkonna ravimid selliseid läbimurdeid kaasa tuua. Parem ja põhjalikum arusaam neeruhaiguse patofüsioloogiast aitab tuvastada uusi terapeutilisi sihtmärke ja aidata paljastada DMPK dispositsiooni, metabolismi ja farmakokineetikat, samuti uudse, vähem läbilaskva ja palju muud ohutust ja efektiivsust. keemiliselt stabiilsed molekulid. Selliseid patoloogiaid nagu APKD ja isegi RCC kontrollivad geneetilised ja molekulaarsed mehhanismid on nüüdseks üsna hästi mõistetavad – tegur, mis on oluliselt hõlbustanud spetsiifiliste ravimeetodite kavandamist ja arendamist. CKD heterogeensus esindab tõhusalt erinevate neeruhaiguste kogumit, mis kujutab endast väljakutset ravitavate sihtmärkide väljaselgitamisel. Kuigi fibroosi roll kroonilise neeruhaiguse korral on nüüd ilmne, on selle panus RCC tekkesse ja progresseerumisse endiselt raskesti mõistetav. Ühest küljest võib kroonilise neeruhaiguse fibroosiga tegelemine parandada neerufunktsiooni ja vältida selle langust, säilitades neerutorukeste struktuure. Teisest küljest võib fibroos olla seotud RCC enesekaitse põletikulise tulemüüriga ning selle vähendamine võib paljastada kasvajad ja soodustada immunoterapeutilist aktiivsust. CKD ja RCC tavaliste tegurite ja regulatiivsete radade tuvastamine, nagu hüpoksilise vastuse modulatsioon, on samm biomarkerite avastamise suunas, mida saab kasutada kahe patoloogia varajaseks diagnoosimiseks ja eristamiseks.

Miks on Cistanche ekstrakt neerudele kasulik?

Cistanche tubulosaon omamoodi haruldane Hiina ravimmaterjal, mis parasiteerib kõrbetes. Sisaldab suurt hulkafenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiid, jaVerbascoside. Need koostisosad on inimese neerufunktsioonile väga kasulikud. Pikaajaline ja ratsionaalne kasutamineCistanche ekstraktomab ootamatut kasu neerudele.

VIITED

27. Battelli, C.; Cho, DC mTOR inhibiitorid neerurakulise kartsinoomi korral. Teraapia 2011, 8, 359.

28. Dodd, KM; Yang, J.; Shen, MH; Sampson, JR; Tee, AR mTORC1 juhib HIF-1 ja VEGF-A signaali mitme mehhanismi kaudu, mis hõlmavad 4E-BP1, S6K1 ja STAT3. Onkogeen 2015, 34, 2239–2250.

29. Bedke, J.; Albiges, L.; Capitanio, U.; Giles, RH; Hora, M.; Lam, TB; Ljungberg, B.; Marconi, L.; Klatte, T.; Volpe, A.; et al. 2021. aasta uuendatud Euroopa Uroloogide Assotsiatsiooni juhised neerurakulise kartsinoomi kohta: Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoritel põhinevad kombineeritud ravid varem ravimata metastaatilise selgerakulise neerurakk-kartsinoomi jaoks on ravi standardsed. Eur. Urol. 2021, 80, 393–397.

30. Khetani, VV; Portaal, DE; Shah, MR; Mayer, T.; Singer, EA Kombineeritud ravimirežiimid metastaatilise selgerakulise neerurakulise kartsinoomi jaoks. Maailm J. Clin. Oncol. 2020, 11, 541.

31. Hemminki, O.; Perlis, N.; Bjorklund, J.; Finelli, A.; Zlotta, AR; Hemminki, A. Kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi ravi: immunoteraapiad on näidanud üldist ellujäämise eelist, samas kui sihipärased ravimeetodid mitte. Eur. Urol. Avage Sci. 2020, 22, 61–73.

32. Wheeler, DC; Toto, RD; Stefansson, BV; Jongs, N.; Chertow, GM; Greene, T.; Hou, FF; McMurray, JJ; Pecoits-Filho, R.; Correa-Rotter, R.; et al. DAPA-CKD uuringu eelnevalt määratletud analüüs näitab dapagliflosiini mõju peamistele neerude kõrvaltoimetele IgA nefropaatiaga patsientidel. Kidney Int. 2021, 100, 215–224.

33. Weigand, KM; Swarts, HG; Fedosova, NU; Russel, FG; Koenderink, JB Na, K-ATPaasi aktiivsus moduleerib Src aktivatsiooni: ATP/ADP suhte roll. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2012, 1818, 1269–1273.

34. Salvatore, T.; Caturano, A.; Galiero, R.; Di Martino, A.; Albanese, G.; Vetrano, E.; Sardu, C.; Marfella, R.; Rinaldi, L.; Sasso, FC Gliflflozinide kardiovaskulaarsed eelised: mõju endoteeli funktsioonile. Biomeditsiin 2021, 9, 1356.

35. Navis, G.; Faber, HJ; de Zeeuw, D.; de Jong, PE ACE inhibiitorid ja neer. Narkootikumide Saf. 1996, 15, 200–211.

36. Palmiero, G.; Cesaro, A.; Vetrano, E.; Pafundi, P.; Galiero, R.; Caturano, A.; Moscarella, E.; Gragnano, F.; Salvatore, T.; Rinaldi, L.; et al. SGLT2 inhibiitorite mõju südamepuudulikkusele: patofüsioloogiast kliiniliste mõjudeni. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5863.

37. Caturano, A.; Galiero, R.; Pafundi, PC kodade virvendus ja insult. K-vitamiini antagonistide ja uute suukaudsete antikoagulantide kasutamise ülevaade. Medicina 2019, 55, 617.

38. Mollica, V.; Di Nunno, V.; Gatto, L.; Santoni, M.; Cimadamore, A.; Cheng, L.; López-Beltrán, A.; Montironi, R.; Pisconti, S.; Battelli, N.; et al. Uudsed terapeutilised lähenemisviisid ja eesmärgid, mida praegu neerurakulise kartsinoomi puhul hinnatakse: revolutsiooni ootamine. Clin. Narkootikumide uurimine. 2019, 39, 503–519.

39. Kim, H.; Shim, BY; Lee, S.-J.; Lee, JY; Lee, H.-J.; Kim, I.-H. Von Hippel-Lindau (VHL) kasvaja supressori geeni funktsiooni kadumine: VHL-HIF rada ja metastaatilise neerurakulise kartsinoomi (RCC) ravi edusammud. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9795.

40. Liao, J.-Y.; Zhang, S. Isikupärastatud vähivaktsiinide ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega vähiravis. Ees. Oncol. 2021, 11, 1899.

41. Jiang, T.; Shi, T.; Zhang, H.; Hu, J.; Song, Y.; Wei, J.; Ren, S.; Zhou, C. Kasvaja neoantigeenid: alusuuringutest kliiniliste rakendusteni. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 1.–13.

42. Fang, Y.; Mo, F.; Shou, J.; Wang, H.; Luo, K.; Zhang, S.; Han, N.; Li, H.; Jah, S.; Zhou, Z.; et al. Panvähi kliiniline uuring personaliseeritud neoantigeenvaktsiini monoteraapia kohta mitmesuguste kaugelearenenud tahkete kasvajatega patsientide ravimisel. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4511–4520.

43. Blass, E.; Ott, PA Personaliseeritud neoantigeenipõhiste terapeutiliste vähivaktsiinide väljatöötamise edusammud. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021, 18, 215–229.

44. Must, CM; Armstrong, TD; Jaffee, EM apoptoosiga reguleeritud madala aviidsusega vähispetsiifilised CD8 pluss T-rakud saab päästa, et elimineerida HER2/neu ekspresseerivad kasvajad kostimuleerivate agonistide abil talutud hiirtel. Cancer Immunol. Res. 2014, 2, 307–319.

45. Kim, T.-M.; Laird, PW; Park, PJ Mikrosatelliidi ebastabiilsuse maastik kolorektaalse ja endomeetriumi vähi genoomides. Cell 2013, 155, 858–868.

46. ​​De Mattos-Arruda, L.; Vazquez, M.; Finotello, F.; Lepore, R.; Porta, E.; Hundal, J.; Amengual-Rigo, P.; Ng, C.; Valencia, A.; Carrillo, J.; et al. Neoantigeenide prognoosimine ja arvutuslikud perspektiivid kliinilise kasu saamiseks: ESMO täppismeditsiini töörühma soovitused. Ann. Oncol. 2020, 31, 978–990.

47. Yuan, Q.; Zhang, H.; Deng, T.; Tang, S.; Yuan, X.; Tang, W.; Xie, Y.; Ge, H.; Wang, X.; Zhou, Q.; et al. Tehisintellekti roll neeruhaiguste korral. Int. J. Med Sci. 2020, 17, 970–984.

48. Wiatrak, M.; Iso-Sipila, J. Lihtne hierarhiline mitme ülesandega neuraalsete üksuste linkimine biomeditsiinilise teksti jaoks. In Proceedings of the 11th International Workshop on Health Text Mining and Information Analysis, Internetis, 20. november 2020; lk 12–17.

49. Rayego-Mateos, S.; Valdivielso, JM Uued terapeutilised eesmärgid kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ja neerufibroosi korral. Eksperdi arvamus. Seal. Eesmärgid 2020, 24, 655–670.

50. Reisman, SA; Chertow, GM; Hebbar, S.; Vaziri, ND; Ward, KW; Meyer, CJ Bardoksolooni metüül vähendab megaliinisisaldust ja aktiveerib Nrf2 neerudes. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1663–1673.

51. De Zeeuw, D.; Akizawa, T.; Audhya, P.; Bakris, GL; Chin, M.; Christ-Schmidt, H.; Goldsberry, A.; Houser, M.; Krauth, M.; Heerspink, HJL; et al. Bardoksoloonmetüül II tüüpi diabeedi ja 4. staadiumi kroonilise neeruhaiguse korral. N. Ingl. J. Med. 2013, 369, 2492–2503.

52. Chertow, GM; Appel, GB; Andreoli, S.; Bangalore, S.; plokk, GA; Chapman, AB; Chin, parlamendiliige; Gibson, KL; Goldsberry, A.; Iijima, K.; et al. CARDINAL-uuringu uuringu ülesehitus ja algnäitajad: 3. faasi uuring bardoksolooni metüüli kohta Alporti sündroomiga patsientidel. Olen. J. Nephrol. 2021, 52, 180–189.

53. Yoh, K.; Itoh, K.; Enomoto, A.; Hirayama, A.; Yamaguchi, N.; Kobayashi, M.; Morito, N.; Koyama, A.; Yamamoto, M.; Takahashi, S. Nrf{1}}puudulikel emastel hiirtel areneb luupuselaadne autoimmuunnefriit. Kidney Int. 2001, 60, 1343–1353.

54. Bellezza, I.; Giambanco, I.; Minelli, A.; Donato, R. Nrf{1}}Keap1 signaalimine oksüdatiivse ja redutseeriva stressi korral. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Res. 2018, 1865, 721–733.

55. Meng, X.-M.; Nikolic-Paterson, DJ; Lan, HY TGF-: fibroosi peamine regulaator. Nat. Rev Nephrol. 2016, 12, 325–338.

56. Margaritopoulos, GA; Trachalaki, A.; Wells, AU; Vasarmidi, E.; Bibaki, E.; Papastratigakis, G.; Detorakis, S.; Tzanakis, N.; Antoniou, KM Pirfenidoon parandab ellujäämist IPF-is: päriselu uuringu tulemused. BMC Pulm. Med. 2018, 18, 177.

57. Zhou, C.; Zeldin, Y.; Baratz, ME; Kathju, S.; Satish, L. Pirfenidooni mõju uurimine TGF- 1-stimuleeritud mitte-SMAD-i signaaliradadele Dupuytreni haigusest pärinevates fibroblastides. BMC Lihas-skeleti. Häire. 2019, 20, 135.

58. Bedinger, D.; Lao, L.; Khan, S.; Lee, S.; Takeuchi, T.; Mirza, AM Inimese monoklonaalsete antikehade väljatöötamine ja iseloomustamine, mis neutraliseerivad mitut TGF-i isovormi. mAbs 2016, 8, 389-404.

59. Voelker, J.; Berg, P.; Sheetz, M.; Duffifin, K.; Shen, T.; Moser, B.; Greene, T.; Blumenthal, SS; Rychlik, I.; Yagil, Y.; et al. Anti-TGF- 1 antikehade ravi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 28, 953–962.

60. Ruiz-Ortega, M.; Rupérez, M.; Esteban, V.; Rodriguez-Vita, J.; Sanchez-Lopez, E.; Carvajal, G.; Egido, J. Angiotensiin II: neeruhaiguste põletikulise ja fibrootilise vastuse võtmetegur. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2006, 21, 16–20.

61. Griffin, KA; Bidani, AK Neeruhaiguse progresseerumine: Reniini-angiotensiini süsteemi blokaadi renoprotektiivne spetsiifilisus. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 1054–1065.

62. Jafar, TH; Schmid, CH; Landa, M.; Giatras, I.; Toto, R.; Remuzzi, G.; Maschio, G.; Brenner, BM; Kamper, A.; Zucchelli, P.; et al. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja mittediabeetilise neeruhaiguse progresseerumine: patsiendi tasandi andmete metaanalüüs. Ann. Intern. Med. 2001, 135, 73–87.

63. Blanco, M.-J.; Gardinier, KM New Chemical Modalities and Strategic Thinking in Early Drug Discovery. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 228–231.

64. Tambuyzer, E.; Vandendriessche, B.; Austin, CP; Brooks, PJ; Larsson, K.; Needleman, KIM; Valentine, J.; Davies, K.; Groft, SC; Preti, R.; et al. Haruldaste haiguste ravimeetodid: raviviisid, edusammud ja eesseisvad väljakutsed. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 93–111.

65. Wang, F.; Zuroske, T.; Watts, JK RNA teraapiad tõusuteel. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 441–442.

66. Crooke, ST Antisense oligonukleotiidide molekulaarsed mehhanismid. Nukleiinhape Ther. 2017, 27, 70–77.

67. Janssen, MJ; Nieskens, TTG; Terased, TAM; Caetano-Pinto, P.; den Braanker, D.; Mulder, M.; Ponstein, Y.; Jones, S.; Masereeuw, R.; Besten, CD; et al. Ravi 2'-O-Me fosforotioaadi antisenss-oligonukleotiididega põhjustab neeruvalgu reabsorptsiooni pärssimise kaudu pöörduvat proteinuuriat. Mol. Ther.-Nucleic Acids 2019, 18, 298–307.

68. Engelhardt, JA Antisenss-oligonukleotiidide võrdlev neerutoksikopatoloogia. Nukleiinhape Ther. 2016, 26, 199–209.

69. Igarashi, P.; Somlo, S. Polütsüstiline neeruhaigus. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1371–1373.

70. Igarashi, P.; Somlo, S. Polütsüstilise neeruhaiguse geneetika ja patogenees. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 2384–2398.

71. Ravichandran, K.; Zafar, I.; Tema, Z.; Arst, RB; Moldovan, R.; Mullick, AE; Edelstein, CL MTOR antisenss-oligonukleotiid vähendab Pkd2 sihitud mutatsiooniga hiirtel polütsüstilist neeruhaigust. Humm. Mol. Genet. 2014, 23, 4919–4931.

72. Nozu, K.; Nakanishi, K.; Abe, Y.; Udagawa, T.; Okada, S.; Okamoto, T.; Kaito, H.; Kanemoto, K.; Kobayashi, A.; Tanaka, E.; et al. Alporti sündroomi kliiniliste tunnuste ja geneetilise tausta ülevaade. Clin. Exp. Nephrol. 2019, 23, 158–168.

73. Yamamura, T.; Horinouchi, T.; Adachi, T.; Terakawa, M.; Takaoka, Y.; Omachi, K.; Takasato, M.; Takaishi, K.; Shoji, T.; Onishi, Y.; et al. X-seotud Alporti sündroomi eksoni vahelejätmise teraapia väljatöötamine koos kärbivate variantidega COL4A5-s. Nat. Commun. 2020, 11, 1.–8.

74. Shi, W.; Siemann, DW Neerurakulise kartsinoomi angiogeneesi ja kasvu pärssimine antisenss-oligonukleotiididega, mis on suunatud veresoonte endoteeli kasvufaktorile. Br. J. Cancer 2002, 87, 119–126.

75. Chi, X.; Gatti, P.; Papoian, T. Antisenss-oligonukleotiidi ja siRNA-põhiste ravimite ohutus. Drug Discov. Täna 2017, 22, 823–833.

76. Friedman, DJ; Pollak, MR APOL1 nefropaatia: geneetikast kliiniliste rakendusteni. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 16, 294–303.

77. Daehn, IS; Duffifield, JS Glomerulaarfiltratsiooni barjäär: uudsete neeruteraapiate struktuurne sihtmärk. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 770–788.

78. Rothe, C.; Skerra, A. Anticalin® Proteins as Therapeutic Agents in Human Diseases. BioDrugs 2018, 32, 233–243.

79. Deuschle, F.-C.; Iljuhhina, E.; Skerra, A. Anticalin® valgud: pingilt voodini. Eksperdi arvamus. Biol. Seal. 2021, 21, 509–518.

80. Mross, K.; Richly, H.; Fischer, R.; Scharr, D.; Buechert, M.; Stern, A.; Gille, H.; Audoly, LP; Scheulen, ME PRS-i-050 (angiookaalne), antikaliini sihtiva ja VEGF-A-d antagoniseeriva toime esimene faasi I faasi uuring inimestel kaugelearenenud tahkete kasvajatega patsientidel. PLoS ONE 2013, 8, e83232.

81. Gille, H.; Hülsmeyer, M.; Trentmann, S.; Matschiner, G.; Christian, HJ; Meyer, T.; Amirkhosravi, A.; Audoly, LP; Hohlbaum, AM; Skerra, A. VEGF-A-le suunatud antikaliini funktsionaalne iseloomustus, uudse terapeutilise inimese valguklassi prototüüp. Angiogenesis 2016, 19, 79–94.

82. Tema, Y.; Khan, S.; Huo, Z.; Lv, D.; Zhang, X.; Liu, X.; Yuan, Y.; Hromas, R.; Xu, M.; Zheng, G.; et al. Proteolüüsi sihtmärgiks olevad kimäärid (PROTAC-id) on hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate jaoks uued ravimid. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 1.–24.

83. Sakamoto, KM; Kim, KB; Kumagai, A.; Mercurio, F.; Meeskonnad, CM; Deshaies, RJ Protacs: kimäärsed molekulid, mis suunavad valgud Skp1-Cullin-F kasti kompleksi ubikvitineerimiseks ja lagundamiseks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 8554–8559.

84. Cantrill, C.; Chaturvedi, P.; Rynn, C.; Schafflfland, JP; Walter, I.; Wittwer, MB Sihtvalgu lagundajate DMPK optimeerimise põhiaspektid. Drug Discov. Täna 2020, 25, 969–982.

85. Khan, S.; Tema, Y.; Zhang, X.; Yuan, Y.; Pu, S.; Kong, Q.; Zheng, G.; Zhou, D. PROteolysis Targeting Chimeras (PROTAC) kui esilekerkivad vähivastased ravimid. Onkogeen 2020, 39, 4909–4924.

86. Neklesa, TK; Winkler, JD; Crews, CM Sihtotstarbeline valkude lagundamine PROTACide poolt. Pharmacol. Seal. 2017, 174, 138–144.

87. Pühap, X.; Gao, H.; Yang, Y.; Tema, M.; Wu, Y.; Song, Y.; Tong, Y.; Rao, Y. PROTACs: Suurepärased võimalused akadeemilistele ringkondadele ja tööstusele. Signaali ülekanne. Sihtmärk. Seal. 2019, 4, 1–33.

88. Petrylak, DP; Gao, X.; Vogelzang, NJ; Garfifield, MH; Taylor, I.; Moore, MD; Peck, RA; Burris, HA Androgeeniretseptori (AR) PROTAC-i lagundaja ARV-110 esimene I faasi uuring inimesel metastaatilise kastraatresistentse eesnäärmevähiga (mCRPC) patsientidel pärast enzalutamiidi (ENZ) ja/või abirateroon (ABI). J. Clin. Oncol. 2020, 38.

89. Smith, BE; Wang, SL; Jaime-Figueroa, S.; Harbin, A.; Wang, J.; Hamman, BD; Meeskonnad, CM Diferentsiaalne PROTAC substraadi spetsiifilisus, mille määrab värvatud E3 ligaasi orientatsioon. Nat. Commun. 2019, 10, 1.–13.

90. Yang, G.; Shi, R.; Zhang, Q. Hüpoksia ja hapnikutundlik signaalimine geeniregulatsioonis ja vähi progresseerumises. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8162.

91. Frost, J.; Galdeano, C.; Soares, P.; Gadd, M.; Grzes, KM; Ellis, L.; Epemolu, O.; Shimamura, S.; Bantscheff, M.; Grandi, P.; et al. Hüpoksilise signaalimise tugev ja selektiivne keemiline sond HIF-hüdroksüülimisest allavoolu VHL-i inhibeerimise kaudu. Nat. Commun. 2016, 7, 1–12.

3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Kirjavahetus: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de