Ⅰ osa Vesinik: uudne neeruhaiguste ravistrateegia

Abstraktne

1. taust

Vesinik on keemiline aine, mida pole meditsiinis veel laialdaselt kasutatud. Kuid hiljutised tõendid näitavad, et vesinikul on mitmetahulised farmakoloogilised toimed, nagu antioksüdantsed, põletikuvastased ja antiapoptootilised omadused. Suurenenud arv uuringuid viiakse läbi vesiniku kasutamise kohta mitmesuguste haiguste, eriti neerusüsteemi mõjutavate haiguste puhul.

2. kokkuvõte

Vesinikku võib sisse hingata gaasi või vedelikuna ning seda võib manustada suukaudselt, intravenoosselt või lokaalselt. Vesinik võib lihtsa difusiooni teel kiiresti siseneda suborganellidesse, nagu mitokondrid ja tuuma, tekitades reaktiivseid hapniku liike (ROS) ja põhjustades DNA kahjustusi. Vesinik võib selektiivselt eemaldada hüdroksüülradikaali (•OH) ja peroksünitriti (ONOO-), kuid mitte teisi füsioloogiliste funktsioonidega reaktiivseid hapnikuradikaale, nagu peroksüanioon (O₂−) ja vesinikperoksiidi (H₂O₂). Kuigi vesiniku regulatiivne mõju signaali ülekanderajale on kinnitatud, jääb selle signaalimolekulidele avalduva mõju konkreetne mehhanism teadmata. Kuigi paljud uuringud on uurinud H. terapeutilist ja ennetavat toimet₂raku- ja loomkatsetes on kliinilisi uuringuid vähe ja need on endiselt kaugel. Seetõttu on vaja rohkem kliinilisi uuringuid, et uurida vesiniku rolli neeruhaiguste korral, samuti selle annuse, ajastuse ja vormi mõju üldisele efektiivsusele. Enne vesiniku kasutamist neeruhaiguste raviks on vaja suuremahulisi randomiseeritud kontrollitud kliinilisi uuringuid.

3. Võtmeteated

Käesolevas artiklis vaadeldakse vesiniku mehhanisme neeruhaiguste ravis ja uuritakse selle kasutamise võimalusi kliinilises praktikas.

Märksõnad

Vesinik; Neeruhaigus; Põletikuvastane; Antioksüdant; Rakusurm.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche'i eelised

Sissejuhatus

Neeruhaigus on inimestel üks levinumaid haigusi. Tavalised neeruhaiguse tüübid on äge neerukahjustus (AKI), neerufibroos, polütsüstiline neeruhaigus ja neerurakk-kartsinoom. Neeruhaiguste raviks on palju ravivõimalusi, sealhulgas ravimteraapia, neerudialüüs ja neerusiirdamine. Viimastel aastatel on järjest rohkem tähelepanu pööratud teadusuuringutele, mis kasutavad vesinikku nende haiguste raviks. Vesinikul on tugevad redutseerivad omadused ja seda kasutatakse sageli keemilistes reaktsioonides redutseeriva ainena.

H. terapeutilised rakendused₂Esimest korda teatati sellest 1975. aastal, kui kasvajate suurus vähenes märkimisväärselt, kui lamerakk-kartsinoomiga karvutuid albiinohiiri puututi kokku 2,5% hapniku ja 97,5% vesiniku seguga kogurõhul 8 atmosfääri [1]. 2007. aastal avaldasid Ohsawa jt. [2] pakkus esimest korda välja, et vesinikgaasil on antioksüdantsed ja antiapoptootilised omadused, mis võiksid kaitsta aju isheemia-reperfusioonivigastuste (IRI) ja insuldi eest, neutraliseerides selektiivselt hüdroksüülradikaale. Vesinik on pälvinud palju tähelepanu tänu oma potentsiaalsele terapeutilisele toimele neeruhaigustele. Paljud neeruhaiguste kliinilised ja eksperimentaalsed mudelid, samuti kogutud tõendid teistes biomeditsiinilistes valdkondades, on näidanud, et vesinik võib toimida reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) valikuliselt leevendajana. Vesinikgaasi sissehingamine või vesinikku sisaldava vesilahuse kasutamine võib avaldada tugevat rakku kaitsvat toimet.

Selles ülevaates keskendume vesiniku füsioloogilistele rollidele neeruhaiguste korral, selle potentsiaalile terapeutilise strateegiana ja mehhanismidele, mis võivad olla seotud selle kaitsva toimega. Lisaks käsitletakse hiljutiste vesinikualaste uuringute tulemusi erinevates neeruhaiguste mudelites.

Tegevusmehhanismid

Et täielikult selgitada H. ennetavat ja terapeutilist toimet₂Joonistel 1 ja 2 on näidatud H2 bioloogilised mõjud ja selle mõju rakusurmale.

H bioloogilised mõjud₂

1. Antioksüdatsioon

H₂, tugev oksüdeerija, võib reageerida nukleiinhapetega ilma diskrimineerimiseta. Ainete lagunemise ja energia vabastamise protsessi kehas või väljaspool seda nimetatakse oksüdatsiooniks. Intratsellulaarsete ROS-i või vabade radikaalide intensiivne oksüdeerumine põhjustab oksüdatiivset stressi (OS), mis on oksüdatsiooni ja antioksüdantsete mõjude tasakaalustamatus organismis, mida peetakse vananemise ning haiguse alguse ja progresseerumise peamiseks teguriks. I/R-st või põletikust põhjustatud äge OS põhjustab tõsist kudede kahjustust ja kroonilist OS-i peetakse paljude neeruhaiguste põhjustajaks. Vesinik võib vabu radikaale eemaldada. Vesinik redutseerib selektiivselt hüdroksüülradikaale (•OH) ja peroksünitritit (ONOO-), mis on tugevad oksüdeerijad, mis reageerivad valimatult nukleiinhapete, lipiidide ja valkudega, mille tulemuseks on DNA fragmentatsioon, lipiidide peroksüdatsioon ja valkude inaktiveerimine [2]. H. potentsiaalsed terapeutilised eelised₂kirjeldati esmakordselt 2007. aastal. Ohsawa et al. [2] leidis, et H₂redutseeris kultiveeritud rakkudes selektiivselt •OH ja ONOO- ning uuris, kas H₂ vähendas rakuvabades testides metaboolsetes oksüdatsiooni-redutseerimisreaktsioonides osalevate biomolekulide oksüdeerunud vorme. Toatemperatuuril ja neutraalsel pH-tasemel ei redutseerinud H2-ga küllastunud lahused nikotiinamiidadeniindinukleotiidi oksüdeeritud vorme, flaviinadeniindinukleotiidi oksüdeeritud vormi ega tsütokroom C oksüdeeritud vormi. Seega H₂ei mõjutanud oksüdatsiooni-redutseerimise metabolismi ega O taset₂ −, H₂O₂ja NO, mis kõik mängivad madalatel kontsentratsioonidel olulist füsioloogilist rolli. Reguleerivate signaalimolekulidena osalevad nad paljudes signaaliülekande kaskaadides ja reguleerivad bioloogilisi protsesse, nagu apoptoos, rakkude proliferatsioon ja diferentseerumine. Seega on H2-l selektiivsed antioksüdantsed omadused, mis kaitsevad aju I/R vigastuste eest, neutraliseerides spetsiifiliselt •OH ja ONOO−, kuid mitte O.₂ −, H₂O₂ja EI [2]. Erinevalt paljudest tugevatest redutseerivatest antioksüdantidest ei mõjuta see organismi olulisi füsioloogilisi protsesse [3]. Lisaks vabade radikaalide otsesele neutraliseerimisele võib vesinik aktiveerida Nrf2/ARE rada in vivo ja in vitro, suurendades allavoolu antioksüdantsete ensüümide geenide, nagu heemi oksügenaas 1 (HO-1) transkriptsiooni ja aidates kaasa antioksüdandi tekkele. tegevus [4]. Vesinik võib samuti suurendada endogeense superoksiiddismutaasi, katalaasi [5] ja redutseeritud glutatiooni (GSH) [6] ekspressiooni, mis kõik aitavad vähendada oksüdatiivseid kahjustusi. Vesinik mängib erinevaid rolle ROS-i selektiivsel eemaldamisel, allavoolu kaskaadi signaaliülekandel ja antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse reguleerimisel. Seetõttu annavad uuringud vesiniku antioksüdantsete mehhanismide ja selle mõju kohta OS-i põhjustatud kahjustuste vähendamisel neerudes uue suuna neeruhaiguste edaspidiseks raviks.

2. Immuunsüsteem

Põhilised ja kliinilised uuringud on näidanud, et H₂on oluline antioksüdantse, põletikuvastase ja antiapoptootilise toimega regulaator [7]. H₂Hong et al. järgi näitas, et sellel on LPS-ga aktiveeritud makrofaagides põletikuvastane toime. [8], inhibeerides põletikueelsete tsütokiinide vabanemist ja suurendades põletikuvastase tsütokiini vabanemist, mida võib vahendada HO-1. Seejärel leidsid mõned teadlased, et vesinikuga rikastatud soolalahusega elustamine võib märkimisväärselt parandada kudede ja elundite kahjustusi, vähendades potentsiaalselt põletikulisi reaktsioone ja OS-i, pärssides NF-κB ekspressiooni ja aktiveerimist [9]. H₂samuti suutis inhibeerida põletikueelsete tsütokiinide ekspressiooni põletiku ajal ja vähendada põletikueelsete tsütokiinide, nagu interleukiin (IL)- 1, IL-6, IL-8, varajast üleekspressiooni , IL-10 ja tuumori nekroosifaktor-alfa (TNF-) paljudes loommudelites [10]. Neeruhaiguste esinemisel ja progresseerumisel on oluline roll põletikuliste vahendajate ja põletikuliste efektorrakkude võrgustikul ning põletikueelsete tsütokiinide ja põletikuvastaste tsütokiinide vahel. Seega võib põletikuliste neeruhaiguste ravi põletikueelsete tsütokiinide ja põletikuvastaste tsütokiinide vaatenurgast olla huvitav viis vesiniku rolli edasiseks uurimiseks põletikulise neeruhaiguse homöostaasi reguleerimisel ja säilitamisel.

Diabeetiline nefropaatia (DN) on suhkurtõve tõsine tüsistus. Ainevahetushäired võivad esineda DN-s ja avalduda lokaalse neerupõletikuna, mis võib viia fibroosi ja elundi struktuurse ümberkujundamiseni. Seetõttu on immuunvahendatud põletikuga võitlemine DN-i ravis väga oluline [11]. AKI-de korral, nagu neeruarteri infarkt või toksiinide poolt vahendatud neerukahjustus, aktiveeritakse neeru immuunrakud. Kahjustatud neeruepiteelirakud aktiveerivad stressireaktsiooni radasid, mis põhjustavad tsütokiinide ja vasoaktiivsete tegurite sekretsiooni, mille tulemuseks on immunopatoloogiline kahjustus [12]. Vesinik seevastu võib pärssida immunoreaktiivsete ainete tootmist [13]. Me oletame, et vesinikul on tulevik immunoloogilises neeruhaiguses, kuna see on tihedalt seotud märkimisväärse antioksüdantse toimega. Praegu puuduvad aga selle kinnituseks kliinilised andmed. Selle teooria kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Cistanche ekstrakt ja Cistanche pulber

3. ER stressi reguleerimine

Endoplasmaatilise retikulumi (ER) stress tekib siis, kui patoloogiline stress kutsub esile voltimata valkude kuhjumise ER-s. Zhao et al. [14] täheldas, et sissehingatav vesinik vähendas oluliselt ER stressiga seotud valgu taset ja leevendas koekahjustusi müokardi IRI korral. Hiljem leiti, et segu H₂ja O₂võib pärssida ER-stressi PKR-sarnase ER-lokaliseeritud eIF2 kinaasi-eukarüootse initsiatsioonifaktori 2 alfa-aktiveeriva transkriptsioonifaktori 4 (PERK-eIF2 -ATF 4), inositooli vajava ensüümi 1-X-box kaudu seondumisvalgu 1 (IRE 1-XBP1) ja ATF 6 radadega. Uuring suhetest H₂ja ER stress IRI-ga rottidel leidsid, et H₂vähendas GRP78 ja TNF-i retseptoriga seotud faktori 2 ekspressiooni [15], mis näitab, et H kaitsev toime₂müokardi IRI puhul on seotud ER stressi vähenemisega. Neeruhaiguse osas on vähe uuringuid, mis keskenduvad vesiniku kui ER-stressi allaregulaatori mõjule; siiski peame seda huvitavaks tuleviku uurimissuunaks.

4. Mitokondrite kvaliteedikontroll

Uraatidest põhjustatud põletikurada uraadi nefropaatias hõlmab uraadikristallide sisenemist rakusisestesse lüsosoomidesse, mis lagunevad mitokondriaalse ROS-i tekkeks, aktiveerides NLRP3 põletikke [16]. Liigne ROS-i tootmine on tingitud kaltsiumi vabanemisest ER-s, mis põhjustab mitokondriaalset depolarisatsiooni ja mitokondriaalse membraani potentsiaali kadu. Mitokondriaalne depolarisatsioon põhjustab mitokondrites rohkem ROS-i vabanemist. ROS-i negatiivne reguleerimine vesinikuga võib aidata säilitada mitokondriaalset funktsiooni [13, 17]. Praegu ei ole neeruhaiguste ravis veel teatatud mitokondriaalse funktsiooni reguleerimisest vesiniku abil, kuid see võib olla paljutõotav uurimisvaldkond.

Herba Cistanche

H mõjud₂rakusurma kohta

1. Anti-apoptoos

Apoptoos on programmeeritud rakusurma vorm, mida iseloomustab rakkude kokkutõmbumine, apoptootiline keha moodustumine, karüorheksis ja kromatiini kondenseerumine. Apoptoosi võivad esile kutsuda nii endogeensed kui ka eksogeensed rajad. H₂mängib antiapoptootilist rolli, suurendades või vähendades apoptootiliste teguritega seotud tegureid. H₂inhibeerib ka proapoptootiliste faktorite B-raku lümfoomi - 2-seotud X-valgu (Bax), kaspaasi-3, -8 ja -12 ekspressiooni ning reguleerib üles antiapoptootilisi tegureid B-rakuline lümfoom-2 (Bcl-2) ​​ja B-rakuline ekstra-suur lümfoom (Bcl-xl) [18]. Leiti, et vesinikurikka lahuse intraperitoneaalne süstimine 10 minutit enne skeletilihast I/R-s võib vähendada apoptootilise valgu Bax ja tsütokroom C ekspressiooni (mis võib aktiveerida kaspaasist indutseeritud kaspaasi kaskaadi reaktsiooni ekspressiooni) ja suurendada antiapoptootilise valgu Bcl-2 ekspressioon, leevendades seega skeletilihaste vigastusi pärast reperfusiooni [19]. Teised teadlased on leidnud, et vesinikurikka lahuse intraperitoneaalne süstimine võib oluliselt suurendada nahaklappide ellujäämise määra, mis on seotud ASK-1/JNK raja ja Bax/Bcl-2 suhte reguleerimisega. [20]. Vesiniku antiapoptootilise toime täpne mehhanism neeruhaiguste korral ei ole siiski täiesti selge.

2. Autofaagia

Autofagia on oluline mehhanism raku homöostaasi säilitamiseks ja soodustab energiakasutust [21]. Autofaagial on märkimisväärne mõju neerufunktsioonile ja homöostaasile. Täiskasvanud loomadega tehtud neeruuuringutes on leitud, et autofagia mõjutab erinevat tüüpi neerurakke, et aidata säilitada neerupatoloogiat ja homöostaasi [22]. Liigne autofagia või autofagiaga seotud stress võib süvendada kudede ja elundite põletikulisi kahjustusi. Kui valguagregaadid muutuvad mürgiseks, aktiveeritakse autofagia ja kui liigne autofagia põhjustab koekahjustusi, blokeeritakse autofagia. H2 näib mängivat reguleerivat rolli [7]. Guan et al. [23] näitas, et H2 suutis leevendada kroonilise vahelduva hüpoksia (CIH) põhjustatud neerukahjustust, vähendades ER stressi ja aktiveerides autofagiat, inhibeerides OS-sõltuva p38 ja JNK MAPK aktivatsiooni. Siiski on vaja täiendavaid loomkatseid ja kliinilisi uuringuid, et uurida alusmehhanisme.

Cistanche mõju

3. Püroptoos

Püroptoosi määratlus pakuti esmakordselt välja 2012. aastal. Sellega kaasneb reaktiivse lipiidhapniku akumuleerumine, mida katalüüsivad raud, raku apoptoos, nekroos ja autofagia [24]. Viimastel aastatel on tõendeid selle kohta, et püroptoos mängib olulist rolli AKI [25, 26], neerufibroosi [27], polütsüstilise neeruhaiguse [28] ja neerurakk-kartsinoomi [24, 29] esinemises ja arengus. Kuna vesiniku reguleerimise ja püroptoosi radade vahel on märkimisväärne kattumine, oletasime, et vesinik võib mängida rolli neeruhaiguste ravis, reguleerides püroptoosi radu. Selles küsimuses on väga vähe uuritud, seega võib selle hüpoteesi kinnitamiseks vaja minna täiendavaid uuringuid.

4. Ferroptoos

Ferroptoos erineb morfoloogiliselt, biokeemiliselt ja geneetiliselt apoptoosist, autofagiast ja erinevatest nekroosivormidest. Seda iseloomustab rauast sõltuv ROS-i akumuleerumine ja lipiidide peroksüdatsioon ning seda võivad pärssida raua kelaatorid, lipofiilsed antioksüdandid ja lipiidide peroksüdatsiooni inhibiitorid [24]. Hiljutine uuring [30] näitas, et HMGB1 on uudne ferroptoosi regulaator RAS-JNK/p38 raja kaudu. Yu et al. [31] näitas, et ravi H₂gaasi kujul vähendas HMGB1 taset. Seetõttu oletame, et H₂võib olla potentsiaalne ravim neeruhaiguste korral. Ferroptoos on rauast sõltuv mitteapoptootilise rakusurma reguleerimise vorm, mis aitab kaasa AKI mudelite kahjustustele. HO-1, potentsiaalne intratsellulaarse raua allikas, on rakulise stressi poolt indutseeritud tsütoprotektiivne ensüüm.

Oma apoptootiliste ja põletikuvastaste omaduste tõttu [32] on sellel AKI-le kaitsev toime. HO-1 aktiivsust saab suurendada vesinikuga. Hiljutine uuring [32] näitas, et HO-1-puudulikud neeruepiteelirakud olid ferroptoosi suhtes tundlikumad, mis näitab, et HO-1 toodetud vaba raud ei soodusta ise ferroptoosi teket ja HO-1 on ferroptoosivastane toime. Kuigi vesiniku ferroptoosi mõju tagavad mehhanismid ei ole veel täielikult välja selgitatud, võib see lisada uusi suundi neeruhaiguste ravi otsimisele.

Viited

1 Dole M, Wilson FR, Fife WP. Hüperbaarne vesinikteraapia: võimalik vähiravi. Teadus. 1975;190(4210):152–4.

2 Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K jt. Vesinik toimib terapeutilise antioksüdandina, vähendades selektiivselt tsütotoksilisi hapnikuradikaale. Nat Med. 2007;13(6):688–94.

3 Ohta S. Hiljutised edusammud vesinikumeditsiini suunas: molekulaarse vesiniku potentsiaal ennetus- ja ravirakendustes. Curr Pharm Des. 2011;17(22):2241–52.

4 Xie Q, Li XX, Zhang P, Li JC, Cheng Y, Feng YL jt. Gaasiline vesinik kaitseb seerumi- ja glükoosipuudusest põhjustatud müokardikahjustuse eest H9c2 rakkudes, aktiveerides NF-E2-seotud faktori 2/heemi oksügenaas 1 signaaliraja. Mol Med Rep. 2014;10(2): 1143–9.

5 Wang F, Yu G, Liu SY, Li JB, Wang JF, Bo LL jt. Vesinikurikas soolalahus kaitseb rottidel neeruisheemia/reperfusioonikahjustuse eest. J Surg Res. 2011;167(2):e339–44.

6 Qian L, Cao F, Cui J, Huang Y, Zhou X, Liu S jt. Vesiniku radioprotektiivne toime kultiveeritud rakkudes ja hiirtes. Vaba Radic Res. 2010; 44(3):275–82.

7 Huang CS, Kawamura T, Toyoda Y, Nakao A. Hiljutised edusammud vesiniku kui terapeutilise meditsiinilise gaasi uurimisel. Vaba Radic Res. 2010; 44(9):971–82.

8 Chen HG, Xie KL, Han HZ, Wang WN, Liu DQ, Wang GL jt. Heemoksügenaas-1 vahendab molekulaarse vesiniku põletikuvastast toimet LPS-stimuleeritud RAW 264.7 makrofaagides. Int J Surg. 2013;11(10):1060–6.

9 Wang X, Yu P, Yang Y, Liu X, Jiang J, Liu D jt. Vesinikurikas soolalahusega elustamine leevendab põletikku, mis on põhjustatud tõsistest põletushaavadest koos hilinenud elustamisega. Põletused. 2015;41(2): 379–85.

10 Liu W, Shan LP, Dong XS, Liu XW, Ma T, Liu Z. Varajase vedeliku taaselustamise ja vesiniku sissehingamise kombineeritud kasutamine vähendab kopsu- ja soolekahjustust. Maailma J Gastroenterool. 2013; 19(4):492–502.

11 Zheng Z, Zheng F. Immuunrakud ja põletik diabeetilise nefropaatia korral. J Diabetes Res. 2016;2016: 1841690.

12 Yatim KM, Lakkis FG. Lühike teekond läbi immuunsüsteemi. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(7):1274–81.

13 Yang M, Dong Y, He Q, Zhu P, Zhuang Q, Shen J jt. Vesinik: uudne võimalus inimeste haiguste ravis. Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020: 8384742.

14 Zhang Y, Liu Y, Zhang J. Küllastunud vesiniksoolalahus nõrgendab endotoksiinidest põhjustatud kopsu düsfunktsiooni. J Surg Res. 2015;198(1):41–9.

15 Huang T, Wang W, Tu C, Yang Z, Bramwell D, Sun X. Vesinikurikas soolalahus nõrgendab skeletilihaste isheemia-reperfusioonikahjustust. J Surg Res. 2015;194(2):471–80.

16 Liu YQ, Liu YF, Ma XM, Xiao YD, Wang YB, Zhang MZ jt. Vesinikurikas soolalahus nõrgendab nahaisheemiast/reperfusioonist põhjustatud apoptoosi, reguleerides Bax/Bcl-2 suhet ja ASK- 1/JNK rada. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2015;68(7):e147–56.

17 Zhong H, Song R, Pang Q, Liu Y, Zhuang J, Chen Y jt. Propofool inhibeerib parthanatost ROS-ER-kaltsiumi-mitokondrite signaaliraja kaudu in vivo ja in vitro. Cell Death Dis. 2018;9(10):932.

18 Zhao YS, An JR, Yang S, Guan P, Yu FY, Li W jt. Vesiniku ja hapniku segu, et parandada südame düsfunktsiooni ja müokardi patoloogilisi muutusi, mis on põhjustatud vahelduvast hüpoksiast rottidel. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019:7415212.

19 Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W jt. Vesinikgaas nõrgendab müokardi isheemia-reperfusiooni kahjustust rottidel järelkonditsioneerimisest sõltumata, nõrgendades endoplasmaatilise retikulumi stressist põhjustatud autofagiat. Cell Physiol Biochem. 2017;43(4):1503–14.

20 Isaka Y, Takabatake Y, Takahashi A, Saitoh T, Yoshimori T. Hüperurikeemiast põhjustatud põletikulised ja neeruhaigused. Nephrol Dial siirdamine. 2016;31(6):890–6.

21 Parzych KR, Klionsky DJ. Ülevaade autofagiast: morfoloogia, mehhanism ja regulatsioon. Antioksiidi redokssignaal. 2014; 20(3): 460–73.

22 He L, Livingston MJ, Dong Z. Autofagia ägeda neerukahjustuse ja parandamise korral. Nephron Clini praktika. 2014;127(1–4):56–60.

23 Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhou J, Yang S, Zhao YS jt. Vesinik kaitseb kroonilise vahelduva hüpoksiast põhjustatud neerufunktsiooni häire eest, soodustades autofagiat ja leevendades apoptoosi. Life Sci. 2019;225:46–54.

24 Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE jt. Ferroptoos: mitteapoptootilise rakusurma rauast sõltuv vorm. Kamber. 2012;149(5):1060–72.

25 Friedmann Angeli JP, Schneider M, Proneth B, Tyurina YY, Tyurin VA, Hammond VJ jt. Ferroptoosi regulaatori Gpx4 inaktiveerimine põhjustab hiirtel ägeda neerupuudulikkuse. Nat Cell Biol. 2014;16(12):1180–91.

26 Müller T, Dewitz C, Schmitz J, Schröder AS, Bräsen JH, Stockwell BR jt. Nekrotoos ja ferroptoos on alternatiivsed rakusurma teed, mis toimivad ägeda neerupuudulikkuse korral. Cell Mol Life Sci. 2017;74(19):3631–45.

27 Hou W, Xie Y, Song X, Sun X, Lotze MT, Zeh HJ 3rd jt. Autofagia soodustab ferroptoosi ferritiini lagunemise kaudu. Autofagia. 2016; 12(8):1425–8.

28 Schreiber R, Buchholz B, Kraus A, Schley G, Scholz J, Ousingsawat J jt. Lipiidide peroksüdatsioon juhib neerutsüstide kasvu in vitro TMEM16A aktiveerimise kaudu. J Am Soc Nephrol. 2019;30(2):228–42.

29 Yang WS, SriRamaratnam R, Welsch ME, Shimada K, Skota R, Viswanathan VS jt. Ferroptoosi vähirakkude surma reguleerimine GPX4 abil. Kamber. 2014;156(1–2):317–31.

30 Ye F, Chai W, Xie M, Yang M, Yu Y, Cao L jt. HMGB1 reguleerib elastiini poolt indutseeritud ferroptoosi RAS-JNK/p38 signaaliülekande kaudu HL-60/NRAS(Q61L) rakkudes. Am J Cancer Res. 2019; 9(4):730–9.

31 Yu Y, Yang Y, Yang M, Wang C, Xie K, Yu Y. Vesinik vähendab HMGB1 vabanemist septiliste hiirte kopsukudedes Nrf2/HO- 1-sõltuval rajal. Int Immunopharmacol. 2019;69:11–8.

32 Adedoyin O, Boddu R, Traylor A, Lever JM, Bolisetty S, George JF jt. Heemi oksügenaas-1 leevendab ferroptoosi neerude proksimaalsetes tuubulite rakkudes. Am J Physiol Renal Physiol. 2018; 314(5):F702–14.

Bo Wang^aZhuoshu Li^{b, c}Longfei Mao^dMingyi Zhao^bBingchang Yang^eXiaowu Tao^aYuxiang Li^a Guangming Yin^a

uroloogia osakond, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hiina;

b Pediaatria osakond, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hiina;

c Xiangya Meditsiinikool, Central South University, Changsha, Hiina;

d Bioinformaatika keskus, Hunani ülikooli bioloogiakolledž, Changsha, Hiina;

e Kesk-Lõuna ülikooli kriitilise meditsiini osakond, Changsha, Hiina