Ⅱ osa Madala naatriumisisaldusega dieedi ja spironolaktooni tõhusus ja ohutus patsientidel, kellel on 1-3staadiumis krooniline neeruhaigus: pilootuuring
May 12, 2023
Tulemused
1. Patsiendi dispositsioon ja omadused
Hindasime 452 patsiendi sobivust. Neist 368 jäeti välja, kuna puudus allkirjastatud teadlik nõusolek (n=42), praegune steroid- või immunosupressantravi (n=300), kaugelearenenud kasvajad (n saadeti läbivaatamiseks (n =5)) , kauge elukoht ebamugav- =11) ja muud põhjused (n=10). Kokku 84 patsienti randomiseeriti kolme rühma, kus igas rühmas oli 28 patsienti, ja alustati sissetöötamisperioodi, millest seitse loobus. Lõpuks alustas sekkumisperioodi 77 patsienti, sealhulgas vastavalt 27, 26 ja 24 madala naatriumisisaldusega ja platseebo-, keskmise naatriumisisaldusega pluss SPL-i ja madala naatriumisisaldusega pluss SPL-i rühmas. Sekkumisperioodi jooksul loobusid kaks patsienti ja üks patsient vastavalt keskmise naatriumi ja SPL-i rühmast ja madala naatriumisisaldusega pluss SPL-rühmast. 12-nädalase sekkumise lõpetas kokku 74 patsienti (joonis 1).
Need 74 patsienti koosnesid 39 mehest ja 35 naisest. Nende diagnooside hulka kuulusid: 40 IgA nefropaatiaga patsienti, kaks membraanse nefropaatiaga patsienti, kaks mesangiaalse proliferatiivse glomerulonefriidiga patsienti, üks minimaalse muutusega patsient ja 29 kroonilise glomerulonefriidiga patsienti, mida pole teisiti täpsustatud. Kuuskümmend kolm patsienti olid kroonilise neeruhaiguse 1.–2. staadiumis ja 11 patsiendil 3a. Madala naatriumi ja SPL-i rühmas oli kaks diabeeti põdevat patsienti (ühel patsiendil oli diabeet viis aastat ja teisel kolm aastat). Algtasemel ei olnud kolme rühma vahel olulisi erinevusi soo, vanuse, kehamassiindeksi (KMI), 24-h uriinivalgu, eGFR, Scr, BUN, vererõhu, toitumise, metaboolsete, põletikuliste ja muude biomarkerite osas. (Tabel 1).
Mis puudutab selles uuringus osalenud patsientide soolasisaldust, siis 24h-UNa taseme mediaan (vahemik) 4, 8 ja 12 nädala jooksul kõikus vahemikus 115 (93 150) mmol/d kuni 125 (91 156) mmol/d, 145 (110 217). () madala naatriumisisaldusega pluss SPL rühmad. Täiendav tabel S1 näitab, et 24h-UNa erinevused kolme rühma vahel algtasemel ei olnud (P=0.598), kuid 24h-UNA oli keskmise naatriumi ja SPL-i rühmas oluliselt kõrgem võrreldes madala naatriumisisaldusega ja platseeboga (P=0.024) ja madala naatriumisisaldusega pluss SPL-ga rühm (P=0.007). Täiendav tabel S2 näitab, et algtasemel ei olnud Una/Cr erinevused kolme rühma vahel (P=0.303), kuid UNA/Cr oli keskmise naatriumi ja SPL-i rühmas oluliselt kõrgem võrreldes madala naatriumisisaldusega pluss platseebo (P=0,011) ja madala naatriumisisaldusega pluss SPL-i rühm (P=0,006).
Ostmiseks klõpsake siinCistanche toidulisandid
2. Tõhusus
Pärast 12-nädalast sekkumist, kui esmase tulemusnäitaja (ITT komplekt), vähenes 24-h uriini valgusisaldus 0,37-lt (0,23, 0,7{{ 8}}) kuni {{10}}.23 (0.16, {{20}}.51) madala naatriumisisaldusega ja platseeborühmas (P{ {15}}.004). Te 24-uriini valk vähenes 0,44 (0,33, 0,71) väärtuselt 0,29 (0). 17, 0,50) keskmise naatriumi ja SPL-i rühmas (P=0,020). Te 24-h uriinivalgu sisaldus vähenes 0,35-lt (0,26, 0,73) 0,31-ni (0,22, 0,60) madala naatriumisisaldusega ja SPL-i rühmas (P=0,013). Nagu on näidatud tabelis 2, ei ilmnenud kolme rühma vahel olulisi erinevusi 24-h uriini valgusisalduse muutustes pärast sekkumist võrreldes ravieelsete väärtustega (P=0,760).
Madala naatriumisisaldusega ja platseeborühmas vähenes 24-h uriini valgu ja kreatiini suhe 30,54-lt (18,83, 77,38) 25,40-le (14,12, 50,71) (P=0,012). Vahepeal vähenes 24-h uriini valgu ja kreatiini suhe 54.00-lt (28,77, 81,30) 24,72-ni (18,49, 44,10) ja 33,12-lt (25,90, 58,68) väärtuselt 15,9, 1,6. 62,39) keskmise naatriumisisaldusega SPL (P=0,011) ja madala naatriumisisaldusega pluss SPL (P=0,026) rühmas. Mis puutub muutustesse enne ja pärast sekkumist, siis kolme rühma vahel ei olnud erinevusi (P=0.118). Teisene tulemusnäitaja eGFR ei näidanud ka olulisi erinevusi kolme rühma vahel. Lisaks olid 24-h uriinivalgu tulemused PP komplekti analüüsi abil sarnased ITT komplektiga (PP komplekt; tabel 3).
3. Ohutus- ja muud indeksid
During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). Siiski täheldati madala naatriumisisaldusega ja SPL-i rühmas kolme patsienti (vastavalt üks 2. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsient ja kaks 3a. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsienti), kellel oli kõrgenenud vere kaaliumisisaldus. Vere kaaliumisisalduse tõus oli 5,18–5,24 mmol/l. Toitumisaruannetest selgus, et need kolm patsienti sõid kõrge kaaliumisisaldusega toitu. Nende vere kaaliumisisaldus langes 4,46–4,87 mmol/l-ni pärast toitumisjuhiste andmist, ilma et oleks vaja mingeid ravimeid kohandada.
Keskmise naatriumi ja SPL-i rühmas ja madala naatriumisisaldusega pluss SPL-i rühmas ei täheldatud günekomastiat ega seksuaalset düsfunktsiooni. Ühelgi patsiendil ei täheldatud olulisi ebanormaalseid muutusi vererutiinis, maksafunktsioonis, EKG parameetrites ja muudes rutiinsetes ohutusnäitajates. Lisaks ei täheldatud uuringu ajal progresseeruvat neerufunktsiooni häiret (eGFR vähenes 30 protsenti) ega mis tahes põhjust surma.
Herba Cistanche
Sekkumisperioodil olid toitumis-, metaboolsed ja põletikulised markerid, samuti vererõhk kõigis kolmes rühmas stabiilsed. ALB tase madala naatriumi ja platseebo rühmas vähenes pärast 12-nädalast sekkumist, kuid kõik jäid normaalsesse vahemikku. TC ja LDL-C tase madala naatriumisisaldusega ja platseeborühmas langes oluliselt (mõlemad p=0,001), samas kui LDL-C tase madala naatriumisisaldusega ja platseeborühmas oli pärast sekkumist oluliselt madalam kui teises kaks rühma (mõlemad lk< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).
Arutelu
Selle uuringu peamised tähelepanekud on järgmised. Esiteks ei ole SPL-i lisamisest enam kasu madala naatriumisisaldusega dieediga (30 g/d soola) patsientidele. Teiseks võivad väikesed SPL-i annused olla kasulikud vähese naatriumipiiranguga patsientidele.
Põhiravi tingimustes vähenes {{0}}h uriini valgu ja kreatiini suhe märkimisväärselt kõigis kolmes ITT või PP rühmas pärast 12-nädalast sekkumist, kuid olulisi erinevusi kolme rühma vahel ei olnud (P > 0,05). Need tulemused viitasid sellele, et naatriumisisalduse kontrollil ja/või SPL-il võib olla neerude kaitsev toime kroonilise neeruhaiguse 1-3staadiumis patsientidel.
Vähesed kliinilised uuringud on hinnanud seost soola tarbimise ja MRA manustamise vahel ning kirjanduse ülevaade ei leidnud seotud randomiseeritud kontrollitud uuringuid. Hiljuti viidi läbi MRA efektiivsuse post hoc analüüs, mis kihistati eplerenooni kombinatsiooni naatriumi eritumise järgi uriiniga, võrreldes tavaliste vererõhku langetavate ravimitega uriini antialbuminurse ravi mõju (EVALUATE) uuringus [35]. Selles uuringus hõlmas populatsioon kroonilise neeruhaiguse ja hüpertensiooniga, kuid diabeedita patsiente ning põhiraviks oli ACEI ja/või ARB. Tulemused näitasid, et eplerenooniga ravitud patsientidel, kellel oli naatriumi eritumine kõrgeim tertiilis, vähenes uriini albumiini ja kreatiniini suhe (UACR) oluliselt rohkem kui platseeborühmas sama tertiiliga patsientidel (-22,5% vs. pluss 21,8%, p{{6). }}.02). Kuigi seda erinevust ei täheldatud ei madalaimas tertiilis (–10,2 protsenti vs. -0,84 protsenti, p=0,65) ega keskmises kolmandas astmes (–19,5 protsenti vs. pluss 9,5 protsenti, p=0.22). Need autorid jõudsid järeldusele, et MRA terapeutiline toime on seotud soola tarbimisega. Kõrge uriini naatriumisisaldusega patsientidel oli MRA antiproteinuuriline toime olulisem kui platseebo oma, samas kui madala uriiniga naatriumisisaldusega patsientidel ei olnud antiproteinuuriline toime oluliselt erinev [35]. See järeldus kinnitas meie järeldusi. Võimalik mehhanism on järgmine. Soola laadimine võib suurendada neerude MR-i aktiveerimise rada, aktiveerides Rac1, suurendamata tsirkuleerivat aldosterooni, põhjustades hüpertensiooni ja neerukahjustusi; vahepeal blokeerib MRA selle raja, inhibeerib suure soolatarbimisega seotud neerukahjustusi, ületab soolaga seotud resistentsuse rutiinse RAS-i blokaadi ravi suhtes ja mängib neerude kaitsmise rolli [36]. Sarnased tulemused on leitud ka ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel. Mida kõrgem on soola tarbimise tase, seda suurem on vererõhu reaktsioon SPL-ravile, mis viitab sellele, et MRA võib antagoniseerida suurest soolatarbimisest põhjustatud vererõhu tõusu [37].
Cistanche pillid
Lihtsa ja kulutõhusa ravina aeglustab toidu soola piiramine kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. Siiski näitavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid oma igapäevaelus halvasti madala soolasisaldusega dieeti. Andmed näitasid, et keskmine 24-tunnine naatriumi eritumine uriiniga kroonilise neeruhaigusega patsientidel jääb vahemikku 144–200 mmol/d [3, 38–41]. Isegi kliinilistes uuringutes on soolapiirangu saavutamine keeruline. Keskmine päevane soolatarbimine on siiani teatatud kroonilise neeruhaiguse kliinilistes uuringutes 9–13 g päevas [42]. SPL lisamine raviskeemi võib olla potentsiaalne uus strateegia kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes ei suuda saavutada ideaalset soola piiramise eesmärki.
Hüperkaleemia on peamine kõrvaltoime MRA-d kasutavatel patsientidel, eriti kombinatsioonis ACEI ja/või ARB-ga. Varasemad uuringud on näidanud, et pärast ravi MRA-ga koos ACEI ja/või ARB-ga on hüperkaleemia risk suurem kui ainult ACEI ja/või ARB-ga [22, 23, 43–46]. Epstein et al. hoolikalt hinnatud hüperkaleemia esinemissagedust 268 patsiendil ja vere kaaliumisisaldus ei näidanud olulist muutust MRA-s koos ACEI-ga võrreldes ainult ACEI-ga [47]. Selle uuringu 12-nädalase sekkumisperioodi jooksul ei esinenud hüperkaleemiat keskmise naatriumi ja SPL-i ning madala naatriumisisaldusega ja SPL-i rühmades. Isegi ESRD-ga patsientidel on varasemad uuringud näidanud, et ravi on ohutu tingimusel, et ravimi näidustus on täpne ja rakendatakse rangeid jälgimisparameetreid [48].
Günekomastiat, mis tuleneb aldosterooni kombinatsioonist androgeeni ja progesterooni retseptoritega, teatatakse sageli SPL kõrvaltoimena, piirates sellega selle kliinilist kasulikkust. RALES-uuringus oli günekomastia esinemissagedus SPL-ga ravitud patsientidel 9 protsenti võrreldes 1 protsendiga platseeborühmas [49]. Selektiivse MRA EPL kasutamine võib neid riske ja muid kõrvaltoimeid vähendada [50]. Lisaks vähendas mittesteroidne selektiivne mineralokortikoidi retseptori antagonist furanoon kroonilise neeruhaiguse ja II tüüpi diabeediga patsientidel kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ja kardiovaskulaarsete sündmuste riski võrreldes platseeboga FIDELIO-DKD uuringus; vahepeal oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus mõlemas rühmas sarnane [51]. Selles uuringus manustati mitteselektiivset MRA SPL-i annuses 20 mg päevas ja keskmise naatriumisisaldusega SPL-i ja madala naatriumisisaldusega pluss SPL-i rühmas ei leitud kogu uuringu jooksul olulisi kõrvaltoimeid.
Selle kliinilise uuringu mitmed piirangud on märgitud järgmiselt. Esiteks, kuigi tegemist oli prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga (ravimite manustamine viidi läbi pimesi), ei saanud soola tarbimist pimestada. Teiseks, eetiliste põhimõtete põhjal ei tuvastatud selles uuringus kõrge soolasisaldusega rühma (suukaudne soolatablett), kuna on tõestatud kõrge soolasisaldusega neerukahjustus. Kolmandaks, enamikule patsientidest manustati väikeses annuses ARB-d ja ainult soola piiramise või soola piiramise sõltumatut mõju koos MRA-ga ei olnud võimalik seletada. Neljandaks oli see ühe keskuse pilootuuring suhteliselt väikese valimi, suhteliselt normaalse neerufunktsiooni ja lühikese järelkontrolliga, mis piiras efektiivsuse ja pikaajalise ohutusprofiili hindamist. Viiendaks ei saadud erinevate tulemusnäitajate kohta pikaajalisi andmeid. Nendest piirangutest lähtuvalt on naatriumipiirangu ja MRA mõjude ja ohutuse edasiseks hindamiseks vaja suuremaid mitmekeskuselisi kliinilisi uuringuid koos pikema järelkontrolliga.
Järeldus
Madala naatriumitarbimise tingimustes ei ole ARB-l koos SPL-iga täiendavaid eeliseid uriini valgusisalduse vähendamisel võrreldes ainult ARB-ga. SPL-i lisamine rahuldava naatriumipiiranguga patsientidele ei ole vajalik, vältides nii SPL-i kõrvaltoimeid. Halva naatriumipiiranguga patsientidel võib väikeses annuses SPL-i lisamine anda terapeutilist kasu 24-h uriini valgusisalduse vähendamisel. Lühiajalise väikeseannuselise SPL-i ja ARB kombinatsioon on kroonilise neeruhaiguse 1-3staadiumis patsientidel ohutu, kuid vere kaaliumisisaldust tuleb hoolikalt jälgida.
Cistanche ekstrakti mõju kroonilise neeruhaigusega patsientidele
Cistanche ekstrakt on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mis on pälvinud tähelepanu oma võimaliku terapeutilise kasu tõttu kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsientidel. CKD on progresseeruv seisund, mida iseloomustab neerufunktsiooni langus, mis võib põhjustada tüsistusi, nagu südame-veresoonkonna haigused ja lõppstaadiumis neerupuudulikkus. Tsistanche ekstrakt sisaldab erinevaid aktiivseid koostisosi, nagu fenüületanoidglükosiidid, polüsahhariidid, iridoidid ja ehhinakosiid, millel on leitud põletikuvastased, antioksüdandid ja apoptootilised omadused.
Uuringud on näidanud, et Cistanche ekstrakt võib aidata parandada neerufunktsiooni ja vähendada neerukahjustuse raskust, võib-olla soodustades kudede regeneratsiooni ja ennetades rakkude apoptoosi. Kroonilise neeruhaiguse loommudelites vähendas Cistanche ekstraktiga ravi seerumi kreatiniini ja vere uurea lämmastiku taset, suurendades samal ajal GFR-i ja neerukoe massi.
Lisaks on väidetavalt Cistanche ekstraktil kaitsev toime ägeda neerukahjustuse eest ja see takistab kaltsiumoksalaadi kristallide moodustumist neerudes, mida sageli täheldatakse neerukivitõvega (neerukivid) põdevatel patsientidel.
Kuigi Cistanche ekstrakti ohutuse ja efektiivsuse kohta kroonilise neeruhaiguse ravis on vaja täiendavaid uuringuid, näitavad need leiud, et see võib olla paljulubav täiendav ravi koos muude tavapäraste ravimeetoditega, nagu dieedi muutmine ja ravimid. Nagu alati, on oluline rääkida tervishoiutöötajaga enne uue toidulisandi lisamist raviskeemi.
Viited
35. Nishimoto M, Ohtsu H, Marumo T, Kawarazaki W, Ayuzawa N, Ueda K jt. Mineralokortikoidi retseptori blokaad pärsib toidust põhjustatud soolast põhjustatud ACEI/ARB-resistentset albuminuuriat mittediabeetilise hüpertensiooni korral: uuringu hindamise alamanalüüs. Hypertens Res. 2019;42:514–21.
36. Shibata S, Ishizawa K, Uchida S. Mineralokortikoidi retseptor kui terapeutiline sihtmärk kroonilise neeruhaiguse ja hüpertensiooni korral. Hypertens Res. 2017;40:221–5.
37. Ghazi L, Dudenbostel T, Lin CP, Oparil S, Calhoun DA. Naatriumi eritumine uriiniga ennustab vererõhu reaktsiooni spironolaktoonile resistentse hüpertensiooniga patsientidel, sõltumata aldosterooni staatusest. J Hüpertensioon. 2016;34:1005–10.
38. De Nicola L, Minutolo R, Chiodini P, Zoccali C, Castellino P, Donadio C jt. Globaalne lähenemine kardiovaskulaarsele riskile kroonilise neeruhaiguse korral: tegelikkus ja sekkumisvõimalused. Kidney Int. 2006;69:538–45.
39. Van Zuilen AD, Wetzels JF, Bots ML, Van Blankestijn PJ, Group MS. MASTERPLAN: uuring õdede rollist mitmefaktorilises sekkumises, et vähendada kroonilise neeruhaigusega patsientide kardiovaskulaarset riski. J Nephrol. 2008;21:261–7.
40. Kutlugun AA, Arici M, Yildirim T, Turgut D, Yilmaz R, Altindal M jt. Kroonilise neeruhaigusega patsientide päevane naatriumitarbimine nefroloogiakliiniku järelkontrolli ajal: vaatlusuuring 24-tunnise uriini naatriumisisalduse mõõtmisega. Nephron Clini praktika. 2011;118:c361–6.
41. Kang SS, Kang EH, Kim SO, Lee MS, Hong CD, Kim SB. Keskmise punkturiini naatriumikontsentratsiooni kasutamine päevase naatriumitarbimise hindamiseks kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Toitumine. 2012;28:256–61.
42. Krikken JA, Laverman GD, Navis G. Toidu naatriumipiirangu eelised kroonilise neeruhaiguse ravis. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:531–8.
43. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Topeltpime platseebokontrolliga uuring aldosterooni retseptori antagonisti spironolaktooni toime kohta patsientidel, kellel on püsiv proteinuuria ja kes saavad pikaajalist ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, koos angiotensiin II retseptori blokaatoriga või ilma. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:256–62.
44. van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S, Lindemans A, Vulto AG, Poldermans D jt. Spironolaktoon II tüüpi diabeetilise nefropaatia korral: mõju proteinuuriale, vererõhule ja neerufunktsioonile. J Hüpertensioon. 2006;24:2285–92.
45. Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. Spironolaktooni lisamise kasulikud mõjud diabeetilise nefropaatia soovitatavale antihüpertensiivsele ravile: randomiseeritud, topeltmaskeeritud, ristuuring. Diabeedihooldus. 2005;28:2106–12.
46. Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Rossing P, Tarnow L jt. Spironolaktooni kasulik mõju diabeetilise nefropaatia korral. Kidney Int. 2005;68:2829–36.
47. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R jt. Selektiivne aldosterooni blokaad eplerenooniga vähendab albuminuuriat II tüüpi diabeediga patsientidel. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:940–51.
48. Ljubarova R, Gosmanova EO. Mineralokortikoidi retseptori blokaad lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Curr Hypertens Rep. 2017;19:40.
49. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A jt. Spironolaktooni mõju haigestumusele ja suremusele raske südamepuudulikkusega patsientidel. Randomiseeritud Aldactone Evaluation Study Uurijad. N Engl J Med. 1999;341:709–17.
50. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B jt. Eplerenoon, selektiivne aldosterooni blokaator, patsientidel, kellel on pärast müokardiinfarkti vasaku vatsakese düsfunktsioon. N Engl J Med. 2003;348:1309–21.
51. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P jt. Finerenooni mõju kroonilise neeruhaiguse tagajärgedele II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2020;383:2219–29.
Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen ja Yongjun Wang