2. osa mere looduslikud tooted: paljulubavad kandidaadid soolestiku-aju telje moduleerimisel neuroprotektsiooni suunas

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Hiljuti on täheldatud astaksantiini neuroprotektiivset omadust, mis lisaks neuraalse plastilisuse säilitamisele läbib selle põletikuvastast, apoptootilist ja antioksüdantset toimet [156–158]. See funktsioonide kogum on astaksantiini kandidaat neurodegeneratiivsete haiguste raviainena. Kuigi selle põletikuvastase ja antioksüdatiivse käitumise tõttu on seda uuritud südame-veresoonkonna tervise, metaboolse sündroomi, maohaavandite ravi ja pahaloomuliste kasvajate puhul, millel kõigil on ühinepõletikja oksüdatiivne stress [159]. Rakumembraani ehitamisel oksüdatiivse stressi vastu, mida vananemine süvendab, mängib astaksantiin olulist rolli, kasutades sellega seotud antioksüdante, nagu SOD, heemoksügenaas-1 (HO-1) ja GSH. Selle ainulaadne ketooni sisaldavate ionoonitsüklite struktuur stabiliseerib radikaale sünergiliselt polüeeni karkassiga ja parandab antioksüdatiivset võimet [160]. Näidati, et ROS-i saab astaksantiini kasutades in vitro vähendada [161]. Veel üks astaksantiini funktsioon on mikrogliia aktivatsiooni pärssimine ja selle tulemusena tsütotoksiliste ühendite tootmise vähendamine [118]. Ajal vabanes mikrogliiast NOpõletik, reageerib superoksiidiga, mille tulemusel moodustub peroksünitrit, mis on ROS, ja selle lõplikuks tagajärjeks on valkude/lipiidide/DNA hävitamine [162]. Näidati, et astaksantiin reguleeris in vitro LPS-i poolt indutseeritud aktiveeritud mikrogliias IL-6, COX-2 ekspressiooni ja vabanemist [163]. Peremehe immuunsüsteemi saab tugevdada astaksantiini manustamisega. Tulemuseks oli T-rakkude stimuleerimine, mille tulemuseks on IFN-, B-rakkude tootmine, mis lõppevad IgA sekretsiooniga ja looduslikud tapjarakud, samuti IFN-c ja IL-i -6 tootmine [164]. .

Wu jt hiljutises uuringus muutis astaksantiin GM-i soolestiku pärssimise suunas.põletik/ oksüdatiivse stressi teed, pärssides käärsoole NLRP3 põletikulist aktivatsiooni [165]. Üldiselt nõrgendab astaksantiin ühelt poolt neuronite düsreguleeritud radu. Lisaks moduleeris see GM-i soolestiku modulatsiooni suunaspõletik/oksüdatiivne stress/apoptoos. Samal ajal vähenes põletikuliste tegurite, sealhulgas TNF- ja INF-i ekspressioon, samas kui IL-10 ekspressioon suurenes. Teises uuringus vähendas astaksantiin umbsoole mikrobiota reguleerimisega oluliselt MyD88, TLR4 ja p-p65 ekspressiooni, suurendades samal ajal p65 ekspressiooni [166]. Seega, arvestades astaksantiini samaaegset moduleerivat rolli soolestikus ja ajus, tutvustab see astaksantiini suurepärase kandidaadina soolestiku-aju telje reguleerimisel neuroprotektsiooni suunas.

Lükopeen on teine ​​karotenoid, mille kaudu soolestik ja aju tugevdavad oma kasulikku suhet. Seda leidub köögiviljades ja punastes puuviljades, nagu punane pipar, papaia, tomat, arbuus ja ka vetikad. Pärast lükopeeni dieetide 5-päevast manustamist suureneb lükopeeni plasmasisaldus märkimisväärselt veres ja ajus jaotumise suunas. Lükopeen näib vastutavat soolestiku-aju regulatsiooni eest, seejärel eritub inimkehast eriti seedimata kujul [167]. Uuringud näitasid, et GM tasakaalul on oluline panus koliidi tekkele/arengule, mis mõjutab ajufunktsiooni soolestiku füsioloogilise regulatsiooni kaudu [3,168]. Karotenoidina on see näidanud olulist rolli koliidi ja sellega seotud käitumishäirete korral. On näidatud, et 40-päevane lükopeenravi (50 mg/kg kehamassi kohta päevas) isastel hiirtel hoidis ära soolestiku kahjustused ja dekstraansulfaadi naatriumi (DSS) põhjustatud põletikulised reaktsioonid. Lükopeen nõrgendas DSS-i põhjustatud ärevustaolise käitumise ja depressiooni düsfunktsioone, surudes alla sünaptilisi kahjustusi ja pärssidesneuropõletikning neurotroofse faktori ja postsünaptilise tihedusega valgu ekspressiooni suurendamine. Lisaks põhjustas lükopeen koliidi hiirte GM ümberkujunemise, vähendades proteobakterite suhtelist arvukust ja suurendades Lactobacilluse ja Bifidobacterium'e suhtelist arvukust. Samuti on see stimuleerinud SCFA-de tootmist ja pärssinud LPS-i läbilaskvust koliidihiirtel [169]. Hiljutised tulemused näitasid, et GM idaneb SCFA-d bakterites Bacteroides ja mõned teised. Nende hulgas toodavad äädikhapet Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium ja Streptococcus, Bacteroides, Coprococcus ja Ruminococcus idanevad propioonhapet ja Lachnospiraceae Bifidobacterium ning Coprococcus koristavad võihapet [170]. Gramnegatiivsete bakterite (nt Proteobacteria ja Bacteroides) rakusein koosneb peamiselt LPS-ist, mis on TLR4 aktivaatorantigeen põletikuliste reaktsioonide vallandamiseks [169]. Bifidobakterite ja laktobatsillide toiduvaru on näidanud paljulubavat mõju ka käitumishäiretele nagu depressioon [168]. Üha suurenevad aruanded on näidanud, et soolebarjääri hävitamine tooks kaasa ka soolestiku läbilaskvuse suurenemise. Seejärel järgneb mõnede patogeensete ühendite (nt LPS) tekkele sooleepiteeli ja vere sissepääsu läbimine, et vallandada.neuropõletik[171]. Aruanded on näidanud, et mikrogliia aktiveerimine ja põletikueelsed tsütokiinid (nt IL-1 ja TNF-) võivad häirida sünaptilist plastilisust emotsionaalsete häirete ja depressioonitaolise käitumise suhtes [127]. Seega nõrgendab lükopeen DSS-i põhjustatud käitumishäireid ja koliiti, luues tasakaalu mikroobi soolestiku-aju teljel, vähendades seeläbi aju mikrogliia aktivatsiooni ja soolestiku/aju põletikulisi tsütokiine [172]. Kooskõlas hiljutiste uuringutega võib madal BDNF-i tase suurendada stressitundlikkust, et mõjutada eesaju neuronite struktuuri. Seetõttu on see olnud soodne marker sarnaste ravimite positiivse antidepressandi vastuse kohta [3]. Lisaks on lükopeen kaitsnud aju ka käitumishäirete eest, moduleerides BDNF-i ajuekspressiooni ja sellega seotud sünaptilist plastilisust. Kahesuunaliselt kontrollib see GM-metaboliitide, sealhulgas SCFA-de ja LPS-i DSS-indutseeritud muutusi. Seega kujundab lükopeen ümber DSS-i indutseeritud koliidi hiirte GM-i, mis näitab, et soolestiku-aju telje tasakaal on selle aluseks [167]. Üldiselt näitasid uuringud, et lükopeen võib leevendada DSS-i põhjustatud koliiti, samuti sellega seotud ärevuse sarnaseid sümptomeid ja depressiooni. Seda saab selgitada lükopeeni kasuliku mõjuga soolebarjääri terviklikkusele ning selle moduleerivale rollile GM-ile ja sellega seotud metaboliitide tootmisele [172].

Nagu eelnevalt mainitud, on lükopeenil olnud kasulik toime kesknärvisüsteemile. Selle aktiivsus oksüdatiivse stressi ja tertbutüülhüdrperoksiidi poolt indutseeritud raku apoptoosi vähendamisel lubati lükopeeni kasutamisel AD-s. Lükopeenil on mitmesuguseid toimeid, sealhulgas GSH/GSSG ensüümi taseme tõstmine, mitokondriaalse membraanipotentsiaali säilitamine, ROS-i ammendumine [173], põletikuliste tsütokiinide taseme vähendamine ning TLR4 ja NF-κB p65 mRNA ja valgu ekspressioonide allareguleerimine [174]. Pealegi lükopeeni mõju neuroloogilisele taastumisele japõletikuvastanetegevusi uuriti ka rotimudelitel seljaaju isheemia/reperfusioonikahjustuse raviks [175]. Kliinilise uuringu käigus suurendas lükopeen GM-profiilide, nagu Bifidobacterium adolescentis ja Bifidobacterium longum [176], suhtelist arvukust. Seega, vastavalt lükopeeni kriitilisele rollile GM ja sellega seotud soole-aju telje vahendajate moduleerimisel, oleks see paljulubav aine neuroprotektsiooniks.

5.2. Polüsahhariidid: fukoidaan, kitosaan, alginaat ja laminariin

Teised põletikuvastased molekulid, mida saab vetikatest, on polüsahhariidid, sealhulgas kitosaan, laminariin, fukoidaan ja alginaat [177]. LPS-i poolt indutseeritud NF-κB ja ERK/MAPK/Akt radade nõrgenemine BV2 mikroglias põhjustas sulfaaditud polüsahhariidi nimega fukoidaan depressiivsed põletikuvastased reaktsioonid [178]. Shangi jt in vivo uuringus nõrgendas fukoidaan hiirtel GM-i, suurendades Ruminococcaceae ja Lactobacillus'e arvukust [179]. Teises uuringus leevendas see käärsoole põletikku ja GM düsbioosi, inhibeerides IL-1, IL-6 ja TNF-d, suurendades samal ajal IL-10 [180]. Hiljutises uuringus muutis Okinawa mozukist pärit fukoidaani söötmine täiskasvanud sebrakala soolestiku mikrobiota koostist, mida iseloomustas mitmete Comamonadaceae ja Rhizobiaceae bakteritega seotud bakterite tekkimine ja ülekaal. Nad leidsid ka soole IL-1 vähenenud ekspressiooni [181]. Shi jt näitasid ka, et Acaudina molpadioides'i fukoidaan suurendas lühikeste SCFA-de tootjate Coprococcus, Butyricicoccus ja Rikenella arvukust, mis leevendas soole limaskesta vigastusi [182]. Hiljutises topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus suurendas fukoidaani kombineeritud ravi väljaheites SCFA-sid, Pseudocatenulatumi, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, vähendades samal ajal Prevotella copri [183]. Täiendavad uuringud on keskendunud ka fukoidaani potentsiaalile GM moduleerimisel, sihikule võttes antioksüdatiivseid vahendajaid (nt Nrf2 ja GSH/GSSG) [184]. Granvetikate Ulva Lactuca ja Enteromorpha prolifera sulfaaditud oligosahhariidid vähendasid põletikueelseid aineid, vähendasid p53 ja kahvlipea valgu O1 (FoxO1) geene ning põhjustasid Sirt1 geeni üleekspressiooni SAMP8 hiirtel [185]. Lisaks reguleeris see üles BDNF-i ekspressiooni ERK/CREB/tropomüosiiniga seotud kinaasi retseptori B (TrkB) raja ja antioksüdantsete ensüümide, nagu HO-1, NAD(P)H kiniini oksidoreduktaasi -1 (NQO{) kaudu. {30}}) ja glutamaat-tsüsteiini ligaasi katalüütiline subühik (GCLC) Akt kaudu [186].

Teiseks kõige levinumaks polüsahhariidiks on tselluloosi järel kitiin [187]. Deatsetüülitud derivaat kitosaan on näidanud mitmeid terapeutilisi rakendusi, sealhulgas antimikroobne/seenevastane [188,189], antioksüdant [190] ja kasvajavastane [191]. Paljud uuringud näitasid kitosaani neuroprotektiivseid, antioksüdatiivseid ja põletikuvastaseid omadusi. Deatsetüülimise aste ja ahela suurus on nende omaduste kaks määrajat [192]. He jt uuringus kasutati kitosooligosahhariide H2O2 põhjustatud oksüdatiivse stressi vastu kaitsva vahendina ning madalaimaks kontsentratsiooniks kõrgeima efektiivsusega teatati 0,02 mg/ml. Samuti näidati, et karboksümetüülitud kitosaanil oli rahuldav toime Schwanni rakkude kaitsmisel vesinikperoksiidi poolt põhjustatud kahjustuste eest mitokondriaalsest sõltuva raja kaudu [193]. Viimastes aruannetes moduleeris kitosaan potentsiaalselt GM-i [194], pärssides Helicobacter'i, soodustades Akkermansiat [195] ja vähendades IL-6 ja IL-1 [196] taset seerumis. Yu jt näitasid ka, et kitosaani lisamine parandas sigade pimesooles Prevotellat [197]. Veel üks vetikatest ekstraheeritud polüsahhariid on selenopolümannuronaat, mis valmistati alginaadist saadud polümannuronaadist. Alginaat on pruunmakrovetikate peamine struktuurne polüsahhariid, mida kasutatakse laialdaselt toidu lisaainete ja funktsionaalsete toidu koostisosadena soovitud füüsikalis-keemiliste omaduste ja hästi tunnustatud kasulike mõjude tõttu soolestiku ökoloogiale [198]. Bacteroides ovatus vastutab alginaadi kääritamise eest soolestikus. Alginaadi kääritamise tulemus soolestiku mikroorganismide poolt on SCFA-d, mis toimivad soole- ja immuunrakkude energiapakkujana [199]. Alginaadiga töötlemine vähendas IL-1 ja CD11c põletikumarkereid ning parandas GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri ja Akkermansia muciniphila kasvu hiirtel [200]. Selliseid alginaadi kasulikke rolle GM-s kirjeldati ka teistes uuringutes [201]. Lisaks reguleerisid alginaadist saadud oligosahhariidid põletikueelse aine ekspressiooni ja ensüüme LPS/A-indutseeritud BV2 mikroglias. See oligosahhariid vähendas ka TLR4 ja NF-κB ekspressiooni [202]. Mehhaanilisest seisukohast on alginaat sihitud oksüdatiivsetele radadele (nt ROS) ja neuroinflammatsioonile (nt TLR4), et kaitsta neuronite kahjustusi. Niisiis sillutab alginaadi abil GM-i ja neuronaalsete düsreguleeritud radade reguleerimine paljulubava soolestiku-aju telje saavutamise teed [203]. Teiste polüsahhariidide hulka, mida GM abil saab kääritada, on laminariin [204]. Pruunid merevetikad, nagu Laminariaceae allikana ja Laminaria, Saccharina või Eisenia liigid sekundaarselt [205], sisaldavad lineaarset polüsahhariidi nimega laminarin. Uuringud näitasid selle neuroprotektiivseid omadusi ajuisheemiajuhtumite korral glioosi vähendamise ja põletikueelse mikrogliia kontrollimise kaudu. In vivo uuringus vähendas laminariin oluliselt GM Firmicutes, samas suurendas Bacteroidetes [206]. Teisest küljest näitab laminariin potentsiaalset neuroprotektiivset toimet põletiku ja oksüdatiivse stressi nõrgenemise kaudu. Sellega seoses vähendas laminariin IL-1, TNF-, suurendades samal ajal SOD, IL-4 ja IL-13 taset vanadel liivahiirtel [207]. Seega, suunates GM-i ning käivitades põletikuvastaseid ja antioksüdantseid vahendajaid, võib laminariin sillutada teed soolestiku-aju telje modulatsioonile neuroprotektsiooni suunas. Lisaks on punavetikatest saadud karrageen suure molekulmassiga biopolümeeri molekul, mis sisaldab lineaarseid sulfaaditud galaktaane [205]. Hypnea musciformis punavetikatest ekstraheeritud κ-karrageen näitas neuroprotektiivset omadust neurotoksilisuses, mille põhjustas 6-hüdroksüdopamiini SH-SY5Y rakkudel, reguleerides mitokondrite transmembraanset potentsiaali ja vähendades kaspaasi aktiivsust-3 [208]. Porphyra yezoensis'est pärinev porfüriin pärssis NO teket LPS-i poolt stimuleeritud RAW264.7 rakkudes, vähendades iNOS-i ekspressiooni [209]. Lisaks olid Porphyra karvasusest pärit sulfaaditud polüsahhariidide fraktsioonidel antioksüdatiivsed omadused ja need väldisid lipiidide peroksüdatsiooni roti maksa mikrosoomides [131].

Üldiselt moduleerivad merest pärinevad polüsahhariidid GM-i või pärsivad neuronaalseid düsregulatsioone soolestiku-aju telje nõrgenemise ja neuroprotektsiooni arendamise suunas.

5.3. Makrolaktiinid/antrakinoonid: makrolaktiin A

Teine näide mere loodustoodetest on makromeetmed. Need on polüeeni tsüklilised karkassid, mis koosnevad 24-lüliliste tsükli laktoonidest, millel on sellised muutused nagu glükoos-püranosiidi sidumine. Praeguseks on avastatud umbes 32 makrotoimet, sealhulgas 7-O-suktsinüülprolaktiin A, makrotoimingud A–Z, 7-O-suktsinüülprolaktiin F, 7-O-malonüülprolaktiin A ja kolm eetrit sisaldavat prolaktiini A. Nende allikateks on meresete ja pinnase isolaadid. Makrolaktiin A avaldas antibakteriaalset toimet S. aureuse ja B. subtilis'e vastu kontsentratsioonides vastavalt 5 ja 20 µg/ketta kohta, võime inhibeerida hiire B16-F10 melanoomi vähirakke in vitro, imetajate Herpes simplex viiruseid ja lümfoblastirakkude kaitsmine HIV-i vastases võitluses, pärssides viiruse replikatsiooni [210]. Grampositiivne bakter, mis on süvameresetete asukas, on teine ​​prolaktiin A allikas. Sellel ühendil on antibakteriaalne, viirusevastane ja tsütotoksiline toime. See näitab imetajate herpes simplex viiruse (tüüp I ja II) tugevat inhibeerimist, T-rakkude kaitset HIV replikatsiooni eest ja hiire B16-F10 melanoomirakkude pärssimist in vitro testides [211]. Mere mikroorganismidest pärinevad makrotoimed pärsivad põletikulisi vahendajaid, moduleerides HO-1/Nrf2 ja pärssides TLR4 [212]. Yan et al. näitas, et töötlemine makromeetmetega inhibeeris iNOS-i, IL-1 ja IL-6 mRNA ekspressiooni in vitro [213]. Need kõik võiksid tutvustada makrotoiminguid soolestiku-aju telje paljutõotavate modulaatoritena.

Lisaks prolaktiin A-le on antrakinoonidel, nagu karotenoididel, antioksüdatiivsed omadused [88, 214] ja see omadus on tingitud kinoidsest struktuurist, mis muudab nad võimeliseks osalema redutseerimis-oksüdatsioonireaktsioonides [215]. Antioksüdant/prooksüdant [216], antimikroobne/viirusevastane/parasiitidevastane [217], immunomoduleeriv [218], diureetikum/lahtisti [109], vasorelaksant [219], lipiidide/glükoosisisaldust alandav [220] ja östrogeenne toime [221]. ] teatatud on ka mereallikatest ekstraheeritud antrakinoonidest [222]. Need mereravimite klassid on näidanud potentsiaalseid neuroprotektiivseid vastuseid, pärssides põletikulisi / apoptootilisi / oksüdatiivseid radu [223]. Viidates soole-aju teljele, soodustasid antrakinoonid olulisel määral Akkermansia muciniphila domineerivat kasvu ja pärssisid Clostridium tyrobutyricum ja Clostridium butyricum, samuti butüraati tootvate bakterite kasvu, vähendades seeläbi butüraadi taset [224].

Seega, võttes arvesse makrolaktiinide / antrakinoonide neuroprotektiivset rolli ja nende moduleerivat mõju GM-le, võib nende tulevik soolestiku-aju teljel neuroprotektsiooni suunas muuta vastuvõetavaks.

5.4. Diterpeenid/seskviterpeenid: Lobokrasool, Excavatolide B, Crassumol E ja Zonarol

Pehmed korallid on antioksüdatiivsete omadustega sekundaarsete metaboliitidena teiste merest pärinevate struktuurse nimetusega diterpeenide reservuaarid. Nad osalevad immuunvastustes NF-κB signaaliraja reguleerimise kaudu erinevatel tasanditel [225, 226]. Taiwani kultiveeritud gorgonian Briareum excavatum diterpeen, nimega Excavatolide B, võib põletikuvastase toime kaudu pärssida COX-2 ja iNOS mRNA ekspressiooni LPS-indutseeritud makrofaagide poolt aktiveeritud hiiremudelites [227]. NF-κB aktivatsiooni indutseerib TNF- erinevate haiguste põletikukohtades ja seetõttu täheldati Lobocrasols A ja B ning teiste tsembranoidsete diterpeenide (crassumol E ja (1R,4R,2E,7E, 11E)-tsembra-2,7,11-trien4-ol), mis saadi Vietnami pehme koralli Lobophytum crassum metanooliekstraktist [228]. L. crissumi uutel diterpenoidühenditel ilmnes ka põletikuvastane toime, inhibeerides COX-2 ja iNOS [229]. Seejärel saadakse kontroll seskviterpeenina Dictyopteris undulata mereallikast, millel on potentsiaalne antioksüdantne toime (suurendavad NQO-1, HO-1 ja PRDX4), et moduleerida soolestiku-aju telge [139,230]. Need mõjud võivad tuua diterpeenid / seskviterpeenid paljutõotavate terapeutiliste ainetena soolestiku-aju telje ja neuronite düsfunktsiooni moduleerimisel.

5.5. Fütosteroolid: Fucosterol ja Solomonsterol A

Merekäsnadest võib leida tugeva põletikuvastase toimega ja immuunvastuse allasurumisega steroide. Farnesoid X ja pregnaan X retseptoreid moduleerisid steroidsed molekulid [231]. Pregnane X retseptorite agonistid näitasid paljulubavat toimet soolestiku alandamiselpõletikja NF-κB aktiivsus [232]. Fukosterool kui fütosterool, millel on mitmekülgne toime, sealhulgas antioksüdant, põletikuvastane, antikoliinesteraas ja neuroprotektsioon, ekstraheeritakse pruunvetikatest. Lisaks võib see inhibeerida atsetüül- ja butürüülkoliinesteraasi (AChE ja BChE) ja -sekretaasi (A tootmises osalev ensüüm, mis on AD võtmetegur) ning vähendada A-indutseeritud neuronite surma [233]. Hiljutised uuringud on tõestanud fukosterooli potentsiaali kasutada neurodegeneratiivsete haiguste korral. Kuigi selle täpne mehhanism pole teada. Kolesteroolisarnase struktuuri tõttu on selle ühendi jaoks kättesaadavad sellised sihtmärgid nagu rakusisesed valgud ja need võivad läbida rakumembraani. Kirjanduse tõendid näitavad, et fukosterooli sihtvalgud osalevad põletikulistes radades, nagu TNF, hüpoksiast indutseeritav faktor 1-alfa (HIF-1), NF-κB ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) signaaliülekandes. NF-κB kui transkriptsioonifaktor osaleb põletikulistes ja immuunvastustes ning seega on tal suur roll neurodegeneratsioonihaiguste korral. Uuringutes on näidatud, et fukosteroolil on nõrgendav toimepõletikLPS indutseeritud RAW 264.7 makrofaagides [234]. Kolesterooli homöostaasi ajus reguleerivad LXR-id, mis on kolesteroolitundliku võimega tuumaretseptorid. Pärast nende retseptorite aktiveerimist inhibeerivad nad põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF- ja IL-1 tootmist. Lisaks LXR-idele, mis mõjutavad lipiidide metabolismiga seotud geenide ekspressiooni, blokeerivad nad ka TLR-i aktiveerimisest põhjustatud põletikulise geeni ekspressiooni [234].

PI3K / Akt rada paralleelselt MAPK signaaliülekande rajaga moduleerib raku kasvu ja ellujäämist. Need allavoolu ühendid, nagu CREB, Bcl-2, kaspaas-9, IKK ja NF-κB, osalevad ka rakkude ellujäämisprotsessides. On näidatud, et CREB, mis on transkriptsiooniregulaator, mis tuvastab PI3K / Akt raja ülesvoolu signaali, oli suunatud fukosteroolile.

CREB-l on Bcl-i{1}} ülesreguleerimise kaudu ellujäämistegevus. Kolinergilised, dopamiinergilised ja serotonergilised sünapsid on CREB-ga väga rikkalikud, mistõttu võib fukosteroolil olla suur mõju neuronite kasvule, ellujäämisele ja aktiivsusele. Arenevate neuronite küpsemine, küpsete neuronite kasv ja ellujäämine sõltuvad neurotrofiini signaaliülekande rajast. Seetõttu põhjustab selle raja mis tahes kõrvalekalle neurodegeneratsiooni. Tõendid näitasid, et neurotrofiini mimeetikume saab kasutada AD ravis. TrkB kui BDNF-i retseptor on üks fukosterooli sihtmärke, mis kinnitab selle neurotrofiini mimeetilist aktiivsust [234].

Fukosterool võib inhibeerida 1-42-indutseeritud tsütotoksilisust TrkB-vahendatud ERK1/2 signaaliülekande aktiveerimise kaudu primaarsetes hipokampuse neuronites, tuginedes Ohi ja kolleegide in vitro testis tehtud tööle. In vitro tulemuste tõlkimiseks näidati fukosterooli mõju A 1-42-stimuleeritud vaimse kahjustuse nõrgenemisele vananevatel rottidel [15]. Molekulaarse dokkimise ja sidumisenergia arvutamine in silico analüüsis kinnitas fukosterooli tugevat seondumisafiinsust TrkB-ga, mida võib eeldada kui lisatõendit fukosterooli BDNF-i jäljendava toime kohta.

Fukosterooli antioksüdantset aktiivsust tõestas selle toime antioksüdantsete ensüümide, nagu glutatioonperoksüdaas (GPX1), SOD, CAT ja HO-1 taseme tõstmine Nrf2 aktiveerimise kaudu ning in silico andmed TrkB seondumise kohta [235]. Sünaptilist plastilisust saab reguleerida Ca2 pluss signaaliülekandega glutamatergilistes sünapsides. Sünaptilised valgud, nagu GluN2A ja AChE, millel on afiinsus fukosterooli suhtes, on seotud Ca2 pluss signaaliülekandega, mõjutades seega sünaptilist plastilisust, mis mõjutab mälu ja tunnetust. Ülaltoodud teabe põhjal võib fukosterooli kui GluN2A NMDA retseptori agonistina kasutada AD-ga patsientide parandamiseks [234].

Kolinergilisel defitsiidil on roll AD patoloogias. AChE inhibiitor, suurendades atsetüülkoliini kättesaadavust, võib seda puudujääki kompenseerida, seega saab AChE-d inhibeeriva omadusega fukosterooli (mida kinnitavad molekulaarse dokkimise tulemused) tõhusalt kasutada AD patsientide ravis [236]. TLR-id on kaasasündinud immuunsuse võtmerollid, tuvastades patogeeniga seotud molekulaarmustreid. Krooniliste haiguste, sealhulgas neurodegeneratsiooni, patogenees on seotud TLR-i signaalimise talitlushäiretega. In silico analüüs TLR-idega valgu sihtmärgina näitas fukosterooli koostoimet nii TLR2 kui ka TLR4-ga, mis viib ideeni kasutada seda põletikust põhjustatud neurodegeneratsioonis.

SOD, GPx ja CAT antioksüdantse aktiivsuse taset tõsteti fukosterooliga indutseeritud rotimudelites [237]. Jung ja tema kolleegid näitasid, et fukosterool vältis ROS-i teket tert-butüülhüdroperoksiidi (t-BHP) poolt indutseeritud RAW264.7 makrofaagides [238]. Teises uuringus jõuti ka järeldusele, et HepG2 rakud olid fukosterooli kaudu kaitstud oksüdatsiooni eest [239] ning mehhanism, mille abil kopsuepiteelirakke kaitsti, oli SOD, CAT ja HO-1 tõus ning Nrf2 tuuma translokatsioon [240]. U. pinnatifid'i glükoproteiin suurendas SOD aktiivsust (53,45 protsenti) ja ksantiinoksüdaasi aktiivsus vähenes 82,05 protsenti. Difloretohüdroksükarmalool ja Ishige okamurae 6,{17}}bieckol näitasid RAW264.7 rakkudes antioksüdantset toimet ja vähendasid ROS-i taset [131].

Järgnevate uuringute käigus täheldati, et LPS-i poolt indutseeritud põletikku nõrgendati RAW 264.7 makrofaagis [112] ja alveolaarses makrofaagis [241] oleva fukosterooli kasutamisega. LPS- või A-vahendatud neuropõletikku stimuleeritud mikrogliiarakkudes nõrgendas ka fukosterool. Ecklonia spp. toodab NF-κB ja MAPK radade pärssimise kaudu põletikuvastaseid omadusi omavaid florotanniine, nagu direktor, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6, 60 -bieckol ja 8,{10}}bieckol.

Nagu eelnevalt mainitud, mängivad ka mõned muud mereloodustoodete klassid soolestiku-aju telje moduleerimisel olulist rolli. Nendest neoehhinuliin B alkaloidina, mis on ekstraheeritud Eurotium sp. SF-5989 mereseened. pärsib sel viisil NF-KB ja p38MAPK neuropõletikku [244].

Üldiselt on karotenoididel, polüsahhariididel, fütosteroolidel, terpenoididel, fenoolühenditel ja mereallikatest ekstraheeritud alkaloididel mitmeid bioloogilisi toimeid ja kasu tervisele. Joonisel 1 on kujutatud ülalnimetatud merelooduslike kandidaatide keemiline struktuur, mis on võimeline moduleerima soolestiku-aju telge neuroprotektsiooni suunas.

Neil on potentsiaal moduleerida GM-i neuroprotektsiooni suunas, nõrgendades seeläbi soolestiku-aju telge. Tabelis 2 on näidatud merest pärinevad ühendid ja nendega seotud neuroprotektiivsete reaktsioonide allikad.

GM ja aju kahesuunaline seos ning mereliste looduslike saaduste kriitiline roll on toodud joonisel 2. Nagu kirjeldatud, muudavad mere looduslikud tooted GM-i kriitilise reguleerimata põletikulise/apoptootilise/oksüdatiivse stressi radade moduleerimiseks neurodegeneratiivsete haiguste korral. , paljastades seeläbi neuroprotektsiooni.

6. Järeldused

Lisaks GM-i rollile düsbioosi moduleerimisel on vaieldamatu selle kriitiline roll neurodegeneratiivsete haiguste (nt AD, ASD, ALS, MS ja PD) ennetamisel/ravis, samuti kaasnevad tüsistused. Kasvavad tõendid viitavad soole-aju teljele kui võimalikule peamisele sihtmärgile neuroloogiliste häirete leevendamisel.

Looduslikud meretooted on mitme sihtmärgiga ained soolestiku ja sooleüleste häirete samaaegseks moduleerimiseks. Seega võib karotenoide, polüsahhariide, fütosteroole, terpenoide, fenoolühendeid ja alkaloide kas GM kaudse moduleerimise või neuroinflammatsiooni/apoptoosi/oksüdatiivse stressi otsese mahasurumise teel pidada potentsiaalseks/tõhusaks strateegiaks neurodegeneratiivsete haiguste vastu võitlemisel. Selleks võivad mere looduslikud tooted potentsiaalselt vähendada kahjulike geneetiliselt muundatud organismide suhtelist arvukust, suurendades samal ajal kasulikku GM-i põletikuliste vahendajate (nt NF-kB, TNF-, IL-id, COX-2 ja TLR-id), apoptoosi ( nt kaspaas, Bax/Bcl-2) ja oksüdatiivne stress (nt ROS, Nrf2, HO-1 ja ARE) soolestikus. Need ühendid reguleerivad ka seotud kriitilisi radu soolestikus, sealhulgas PI3K/Akt/mTOR, MAMP, BDNE ja ERK/CREB/MAPK. Arvestades soolestiku ja aju kahesuunalist seost, tooks nende vahendajate/signaali vahendajate moduleerimine soolestikus kaasa nende reguleerimise ajus neuroprotektsiooni suunas.

Veel üks uurimisvaldkond peaks keskenduma eelkliinilistele uuringutele, et paljastada soole-aju telje täpne molekulaarne side, millele järgneb hästi kontrollitud kliinilised uuringud. Sellised uuringud aitavad uurida potentsiaalsemaid merest pärinevaid looduslikke tooteid soolestiku-aju telje ennetamisel, juhtimisel ja ravimisel neuroprotektsiooni suunas.