2. osa: inimpiima oligosahhariid 2/-fukosüüllaktoos indutseerib neuroprotektsiooni intratserebraalse hemorraagilise insuldi eest

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Palun klõpsake siin 1. osa juurde

3. Arutelu

Selles uuringus vähendas 2FL hemiinist põhjustatud mikrogliia aktivatsiooni janeurodegeneratsioonprimaarses kortikaalisneuronja BV2 mikrogliia kokultuur. 2FL parandas lokomotoorset aktiivsust ICH rottidel. Kasutades immunohistokeemilist ja qPCR analüüsi, näitasime, et 2FL inhibeeris mikrogliia aktivatsiooni, CD4(pluss) lümfotsüütide infiltatsiooni ning põletikuliste ja ER stressimarkerite ekspressiooni ICH ajus. Selle uuringu peamine järeldus on, et 2FL onneuroprotektiivneICH vigastuse vastu.

ICH põhjustab ägedat ja pöördumatut ajukahjustust. Pärast ägedat solvamist lülitub sisse rida kaskaadreaktsioone, mille tulemuseks on krooniline sekundaarne degeneratsioon. Hemoglobiin ja selle lagunemissaadused on tihedalt seotud sekundaarse vigastusega. Hemiin on tsütotoksiline ja aitab kaasa ajukahjustusele, millega kaasneb hemorraagiline insult [21,22]. Liigne hemiin katalüüsib vabade radikaalide ahelreaktsioone [23] ning hõlbustab apoptoosi ja mitokondriaalset lõhustumist [24]. Hemiin võimendab ka mikrogliia aktivatsiooni ja süvendab põletikulist vigastust pärast intratserebraalset hemorraagiat [25, 26]. Selles uuringus kasutati hemiini ICH simuleerimiseks aneuronja BV2 mikrogliia kokultuur. Näitasime, et hemin olineurotoksilineja aktiveeritud mikrogliia. Ravi 2FL-ga vähendas hemiini vahendatud IBA1 aktivatsiooni ja taastas MAP2 immunoreaktiivsuse. Meie andmed näitavad, et 2FL on põletikuvastane janeuroprotektiivneICH rakumudelis.

Varem näitasime, et lokaalne kollagenaasi infusioon põhjustas rottidel ICH ja bradükineesia [13]. Selles uuringus kasutati sarnast loommudelit 2FL kaitsva toime uurimiseks in vivo. Näitasime, et 2FL-i süsteemne kasutamine 5 päeva jooksul parandas ICH-rottide lokomotoorset liikumist. Kuna põletik mängib ICH progresseerumisel kriitilist rolli [7, 8, 27], leidsime ka mikrogliia aktivatsiooni ICH ajus. 2FL vähendas IBA{8}}iret ja taastas osaliselt mikrogliia hargnemise kahjustatud ICH ajus. Lisaks leidsime, et 2FL reguleerib M2 (põletikuvastaste) mikrogliia / makrofaagide põletiku tekitajate ekspressiooni ICH roti ajus. Need andmed viitavad sellele, et 2FL pärssis kahjustatud ajus ICH-vahendatud mikrogliia aktivatsiooni.

ICH soodustab perifeersete immuunrakkude, nagu CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakud, migratsiooni kahjustatud ajju [28, 29]. Varem teatasime tsütotoksiliste T-raku markerite ekspressioonist ICH ajus [13]. Lisaks oli CD4 T-rakkude infiltratsiooni tippaeg vahemikus 3–4 päeva pärast isheemilist vigastust hiirtel [30]. Selles uuringus näitasime, et ICH suurendas rottidel 5. päeval CD4 pluss lümfotsüütide infiltatsiooni kahjustatud juttkehasse; 2FL leevendas märkimisväärselt CD4 rakkude infiltratsiooni. Need andmed toetavad arvamust, et 2FL inhibeerib T-rakkude migratsiooni perifeeriast ICH ajju.

Cistanche'il on neuroprotektiivne toime

Varasemad uuringud on näidanud, et 2FL-il on perifeerias kaitsev toime. Inimese enterotsüütides nõrgendas 2FL CD14 [18] induktsiooni ning IL-8, IL-1b ja MIP-2 [31] ekspressiooni. 2FL nõrgendab ka nekrotiseeriva enterokoliidi raskust hiire vastsündinute sooltes [32]. Selles uuringus näitasime, et 2FL-il on põletikuvastane janeuroprotektiivnemõju ICH ajus. Teised uuringud toetavad ka seda, et 2FL parandas õppimist ja hipokampuse pikaajalist võimendust närilistel [17], samuti hoidis ära rakusurma isheemilises ajus [19]. Need andmed viitavad sellele, et 2FL-l on mitmekülgne kasulik toime kesknärvisüsteemi ja perifeerse põletiku ja degeneratsiooni vastu.

ICH võib esile kutsuda sekundaarseneurodegeneratsioonER stressi kaudu [33]. Näiteks aktiveeriti ICH ajus PERK rada, mida tõendab p-eIF2& ja ATF4 ülesreguleerimine [34]. Sellest tulenev ER stress indutseeris veelgineuronaalneapoptoos ja rakusurm. Samuti teatasime, et ICH ajus paranes PERK, IRE1, CHOP, SigmaR1 ja kaspaas-3 ekspressioon. 2FL pärssis neid vastuseid märkimisväärselt. Üksikasjalikud mehhanismid, mis on aluseks ER stressi reguleerimisele 2FL-i poolt, nõuavad uurimist.

Sellel uuringul on mõned piirangud. Me ei kasutanud 2FL-ravi järgse tulemuse hindamiseks hematoomi suurust. Nagu eelnevalt märgitud, on hematoomi piirkonna kvantifitseerimine histoloogilistel lõikudel tavaliselt töömahukas ja mõnikord subjektiivne [35]. Hiljuti töötati välja uus lähenemisviis, mis võimaldab täpselt ja tõhusalt mõõta aju hematoomi mahtu [35]. Selle uue lähenemisviisi abil on huvitav kindlaks teha hematoomi mahu seos lokomotoorse aktiivsuse paranemisega pärast 2FL-ravi. Meie uuring viidi läbi ICH raku- ja loommudelites. Enne selle kliinilist kasutamist on vaja täiendavaid primaatide uuringuid ja prospektiivseid randomiseeritud uuringuid 2FL-ravi kohta inimestel.

Inimpiima peetakse vastsündinute ja arenevate imikute parimaks toitumisallikaks. Lisaks toitumisele sisaldab rinnapiim ka kasulikke ühendeid [36], nagu 2FL. Selles uuringus näitasime, et rinnapiima bioaktiivsel komponendil 2FL on ICH vastu kaitsev toime. 2FL võib omada kliinilist mõju ICH ravile.

cistanche ekstrakti eelised

4. Materjalid ja meetodid

4.1. Loomad

Täiskasvanud isased ja tiined Sprague-Dawley rotid osteti ettevõttest BioLASCO, Taipei, Taiwan. Loomade kasutamise kiitis heaks Taiwani riiklike terviseuuringute instituutide loomauuringute komitee (NHRI-IACUC106101-A). Kõik loomkatsed viidi läbi kooskõlas National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH väljaanded nr 8023, muudetud 1978).

4.2. Materjalid

2'-fukosüüllaktoosi andis Advanced Protein Technologies Corp. (Suwon-si, Gyeonggi-do provints, Korea). Veise seerumi albumiin, kloraalhüdraat, veise loote seerum, L-glutamaat, paraformaldehüüd, polü-D-lüsiin, hemiin ja Triton X{7}} osteti firmalt Sigma (St. Louis, MO, USA). Alexa Fluor 488 (sekundaarne antikeha), B27 lisand, Dulbecco modifitseeritud Eagle'i sööde,NeurobasaalSööde ja trüpsiin osteti ettevõttest Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). CD4-vastane antikeha osteti ettevõttelt Proteintech (Rosemont, IL, USA). Anti-MAP2 osteti ettevõttelt Millipore (Burlington, VT, USA). Anti-IBA1 antikeha osteti ettevõttest Wako (Richmond, VA, USA).

4.3. Primary Rat Cortical Neuron (PCN) ja Microglia Coculture

Primaarne kortikaalneneuron(PCN) kultuurid valmistati embrüonaalsetest (E14–15) ajukoore kudedest, mis saadi tähtajaliste Sprague-Dawley rottide loodetelt. Pärast veresoonte ja ajukelme eemaldamist trüpsiiniti ühendatud ajukoored (0.05 protsenti; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 20 minutit toatemperatuuril. Pärast trüpsiini mahaloputamist eelsoojendatud Dulbecco modifitseeritud Eagle'i söötmega (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) eraldati rakud tritureerimisega, loendati ja plaaditi eelnevalt kaetud rakukultuuriplaatidele (5,0 × 104 süvendi kohta). polü-D-lüsiiniga (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA). Kultiveerimissööde koosnesneurobasaalnesööde, millele on lisatud 2 protsenti kuumusega inaktiveeritud FBS-i, 0,5 mmol/L L-glutamiini, 0.025 mM L-glutamaati ja 2 protsenti B27-d (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Kultuure hoiti temperatuuril 37 °C 5% CO2 ja 95% õhuga niisutatud atmosfääris. Kultuure toideti, vahetades päevadel in vitro 50 protsenti söötmest söötmega (neurobasaalne sööde), 0,5 mmol/L L-glutamiiniga ja 2 protsenti B27-ga antioksüdandilisandiga ( DIV-id) 3 ja 5. BV2 mikrogliat kultiveeriti eraldi, eraldati 0,05% trüpsiin-etüleendiamiintetraäädikhappega (EDTA, Invitrogen) ja tsentrifuugiti 100 × g juures 5 minutit. BV2 rakud resuspendeeriti söötmes, mis sisaldas B27 toidulisandit ilma antioksüdantideta (一AO, firmast Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Ellujäänud rakkude tihedus loendati trüpaansinise testiga; rakud plaaditi PCN-ga kaetud süvenditesse kontsentratsiooniga 3,0 × 103 süvendi kohta DIV 7-l, nagu eelnevalt kirjeldatud [37]. Kokultuure toideti 一AO söötmega DIV-del 7 ja 10. DIV 10 korral töödeldi kultuure glutamaadiga 2FL või vehiikuliga. 48 tundi pärast ravimiga töötlemist fikseeriti rakud 4% paraformaldehüüdiga (PFA, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 1 tund toatemperatuuril.

cistanche neuroprotektiivne toime: Parkinsoni tõve ravi

4.4. Immunotsütokeemia

Pärast 4-protsendilise PFA lahuse eemaldamist pesti rakke PBS-ga. Fikseeritud rakke töödeldi blokeeriva lahusega (5% BSA ja 0,1% Triton X-100 PBS-s) 1 tund. Rakke inkubeeriti 1 päev 4 °C juures hiire MAP2 vastase monoklonaalse antikehaga (1:500; Millipore, Billerica, MA, USA) ja küüliku IBA1 vastase polüklonaalse antikehaga (1:500; Wako, Richmond, VA, USA). , enne kolm korda PBS-is loputamist. Seondunud primaarne antikeha visualiseeriti, kasutades AlexaFluor 488 kitse hiirevastast või AlexFluoro 568 kitse küülikuvastast sekundaarset antikeha (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Pildid saadi kaameraga DS-Qi2 (Nikon, Tokyo, Jaapan), mis oli pimedate vaatlejate poolt ühendatud NIKON ECLIPSE Ti2 (Nikon, Tokyo, Jaapan) pöördmikroskoobiga. MAP2-ir või IBA1-ir pikslitihedust analüüsiti tarkvara NIS Elements AR 5.11 (Nikon) abil.

4.5. Kirurgia

Rotte hoiti 12-tunnises pimedas (kell 19:00 kuni 7:00) ja 12-tunnises valguses (7:00 kuni 19:00) tsüklis. Loomad tuimastati ja paigutati stereotaksilisse raami. VII tüüpi kollagenaasi (0,5 U/uL × 1.0 uL, C{{10}}, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) süstiti stereotaktiliselt paremasse juttkehasse (koordinaadid: 0.0 mm rostral ja 3.0 mm külgmiselt bregmast, 5,5 mm kolju all) kiirusega 0,4 uL/min päeval 0 üle 5 minuti. Seejärel manustati 2FL (400 mg/kg/päevas × 5 päeva) või vehiikulit ip päevadel 1 kuni 5. Loomad surmati 5. päeval histoloogiliseks ja PCR analüüsiks.

4.6. Lokomotoorse käitumise mõõtmine

Liikumist mõõdeti 5. päeval, kasutades infrapuna aktiivsusmonitori (Accuscan, Columbus, OH, USA). Rotid paigutati individuaalselt 120 minutiks 3D-infrapuna käitumiskambrisse (42 × 42 × 21 cm). Mõõdeti kuut muutujat: (i) vertikaalne aktiivsus (VACTV, vertikaalandurites esinenud kiire katkestuste koguarv), (ii) kogu läbitud vahemaa (TOTDIST, loomade läbitud vahemaa sentimeetrites), (iii) ) vertikaalse liikumise aeg (VTIME), (iv) horisontaalne aktiivsus (HACTV, horisontaalandurites esinenud kiirete katkestuste koguarv), (v) horisontaalse liikumise aeg (MOV-TIME) ja (vi) vertikaalsete liikumiste arv (VMOVNO).

4.7. Immunohistokeemia

Loomad anesteseeriti ja perfuseeriti transkardiaalselt soolalahusega, millele järgnes 4% PFA fosfaatpuhvris (PB; 0,1 mol/L; pH 7,2); neid järelfikseeriti 18–20 tundi ja seejärel viidi vähemalt 16 tunniks üle 20-protsendilisele sahharoosile 0,1 M PB-s. Aju jadalõigud

lõigati krüostaadi abil paksuseks 30 um (mudel: CM 3050 S; Leica, Heidelberg, Saksamaa). Ajulõigud loputati PB-s ja blokeeriti 4% veise seerumi albumiiniga (Sigma-Aldrich) ja 0,3% Triton X-100 (Sigma-Aldrich) 0,1 mM PB-s. Seejärel inkubeeriti ajulõike primaarsete antikehadega CD4 (polüklonaalne 1:100, protein tech, Rosemont, USA) või IBA1 (monoklonaalne 1:100, Wako, Richmond, VA, USA) 4 °C juures üleöö. Sektsioone loputati 0,1 mM PB-s ja inkubeeriti Alexa Fluor 488 sekundaarse antikeha lahuses (1:500; Molecular Probes, Eugene, OR, USA). Kontrollsektsioone inkubeeriti ilma primaarse antikehata. Ajuosad paigaldati slaididele ja kaeti katteklaasiga. Konfokaalne analüüs viidi läbi Nikon D-ECLIPSE 80i mikroskoobi (Nikon Instruments, Inc., Tokyo, Jaapan) ja EZ-C1 3.90 tarkvara (Nikon, Tokyo, Jaapan) abil. IBA1 või CD8 immunoreaktiivsuse optiline tihedus kvantifitseeriti kahes järjestikuses ajuosas, kusjuures iga looma esiosa oli visualiseeritud. Iga ajulõigu kohta tehti kaks mikrofotot piki kahjustatud piirkonda; IBA1 või CD4 optilist tihedust analüüsiti tarkvara NIS Elements AR 3.2 (Nikon) abil ja statistilise analüüsi jaoks keskmistati igas ajus. Kõik immunohistokeemilised mõõtmised viidi läbi pimedate vaatlejate poolt.

cistanche neuroprotektiivne toime: Parkinsoni tõbi

4.8. Kvantitatiivne pöördtranskriptsiooni PCR (RT-PCR)

Kahjustatud ja kahjustamata poolkeradest koguti striataalsed kuded. Kogu RNA-d eraldati TRIzol reagendiga (ThermoFisher, #15596-018, Waltham, MA, USA) ja cDNA-d sünteesiti 1 ug kogu RNA-st, kasutades RevertAid H Minus First-Strand cDNA sünteesikomplekti (Thermo Scientific). , #K1631, Waltham, MA, USA). CD86, CD206, TGF, PERK, IRE1, CHOP, Sigmar1, BIP, ATF6, kaspaas3, aktiini ja GAPDH cDNA tasemed määrati spetsiifiliste universaalsete proovide raamatukogu praimer-sondi komplektide või geenispetsiifiliste praimerite abil (tabel). 2). Proovid segati seguga TaqMan Fast Advanced Master Mix (Life Technologies, #4444557, Carlsbad, CA, USA) või SYBR-iga (Luminaris Color HiGreen Low ROX qPCR Master Mix; ThermoScientific, Waltham, MA, USA). Kvantitatiivne reaalajas PCR (qRT-PCR) viidi läbi QuantStudio™ 3 Real-Time PCR süsteemi abil (ThermoScientific, Waltham, MA, USA). Sihtgeenide ekspressioon normaliseeriti endogeensete võrdlusgeenide suhtes (beeta-aktiini ja GAPDH keskmised väärtused), kasutades modifitseeritud delta-delta-Ct algoritmi. Kõik katsed viidi läbi kahes eksemplaris.

4.9. Statistika

Andmed on esitatud keskmisena 士 SEM. Statistilisteks võrdlusteks kasutati paaristamata t-testi või ühe- või kahesuunalist ANOVA-d olulisuse tasemega p < 0,05.="" mitme="" võrdluse="" korral="" viidi="" läbi="" post="" hoc="" newman-keulsi="">

Autori panused: T.-WH, käsikirjade kirjutamine, loomakirurgia ja andmete kogumine ja/või koondamine; K.-JW, loomakirurgia ja andmete kogumine ja/või koondamine; Y.-SW, PCR, andmete kogumine ja/või koondamine; E.-KB, rakukultuur, immunotsütokeemia ja andmete analüüs; YS ja JY, 2′ -FL süntees, andmete analüüs ja tõlgendamine ning õppematerjalidega varustamine; S.-JY, kontseptualiseerimine ja kujundus, käsikirja kirjutamine, administratiivne tugi ja käsikirja lõplik kinnitamine. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda uuringut toetasid osaliselt Taiwani riiklikud terviseuuringute instituudid (NP-109-PP-02) ning Taiwani teadus- ja tehnoloogiaministeerium (MOST 106-2320-B{{3). }}MINU2; KÕIGE 108-2320-B-400-023).

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus: Uuring viidi läbi vastavalt Helsingi deklaratsiooni juhistele ja selle kiitis heaks riikliku terviseameti loomauuringute komitee

Taiwani uurimisinstituudid (NHRI-IACUC106101-A).

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: selle uuringu järeldusi toetavad andmed on mõistliku taotluse korral kättesaadavad vastavalt autorilt.

Tänuavaldused: Autorid tänavad Yun Wangi tema kriitiliste kommentaaride eest. Huvide konflikt: YS ja JY on ettevõtte Advanced Protein Technologies töötajad.

cistanche kasu: neuroprotektsioon

Viited

1. Goulart, AC; Bensenor, IM; Fernandes, TG; Alencar, AP; Fedeli, LM; Lotufo, PA Varajane ja üheaastane insuldijuhtumi surmajuhtum Brasiilias Sao Paulos: Maailma Terviseorganisatsiooni insuldi STEPS-i rakendamine. J. Stroke Tserebrovasc. Dis. 2012, 21, 832–838. [CrossRef]

2. Kojic, B.; Burina, A.; Hodzic, R.; Pasic, Z.; Sinanovic, O. Riskitegurid mõjutavad pikaajalist ellujäämist pärast hemorraagilist insuldi. Med. Arch. 2009, 63, 203–206.

3. Feigin, VL; Seadused, CM; Bennett, DA; Barker-Collo, SL; Parag, V. Ülemaailmne insultide esinemissagedus ja varajased surmajuhtumid, millest teatati 56 populatsioonipõhises uuringus: süstemaatiline ülevaade. LancetNeurol. 2009, 8, 355–369. [CrossRef]

4. De Miguel-Yanes, JM; Lopez-de-Andres, A.; Jimenez-Garcia, R.; Hernandez-Barrera, V.; de Miguel-Diez, J.; Mendez-Bailon, M.; Perez-Farinos, N.; Munoz-Rivas, N.; Carabantes-Alarcon, D.; Lopez-Herranz, M. Hemorraagilise insuldi esinemissagedus ja tagajärjed

täiskasvanute seas Hispaanias (2016–2018) soo järgi: retrospektiivne, kohort-, vaatlus-, kalduvusskooriga sobitatud uuring.

J. Clin. Med. 2021, 10, 3753. [CrossRef]

5. Marrugat, J.; Arboix, A.; Garcia-Eroles, L.; Salas, T.; Vila, J.; Castell, C.; Tresserras, R.; Elosua, R. Isheemilise ja hemorraagilise tserebrovaskulaarse haiguse hinnanguline esinemissagedus ja surmajuhtumite määr 2002. aastal Kataloonias. Rev. Esp. Kardiol. 2007, 60, 573–580. [CrossRef] [PubMed]

6. Arboix, A.; Garcia-Eroles, L.; Massons, J.; Oliveres, M.; Targa, C. Hemorraagiline lakunaarne insult. Tserebrovasc. Dis. 2000, 10, 229–234. [CrossRef]

7. Hoidke, RF; Hua, Y.; Xi, G. Intratserebraalne hemorraagia: vigastuste mehhanismid ja terapeutilised eesmärgid. LancetNeurol. 2012, 11, 720–731. [CrossRef]

8. Sheth, KN; Rosand, J. Immuunsüsteemi sihtimine intratserebraalse hemorraagia korral. JAMANeurol. 2014, 71, 1083–1084. [CrossRef] [PubMed]

9. Chu, X.; Wu, X.; Feng, H.; Zhao, H.; Tan, Y.; Wang, L.; Ran, H.; Yi, L.; Peng, Y.; Tong, H.; et al. Sidumine interleukiin-1R1 ja nekrosoomikompleksi vahel hõlmab hemiinindutseeritudneuronaalnenekroptoos pärast intrakraniaalset hemorraagiat. Stroke 2018, 49, 2473–2482. [CrossRef]

10. Gram, M.; Sveinsdottir, S.; Ruscher, K.; Hansson, SR; Cinthio, M.; Akerstrom, B.; Ley, D. Hemoglobiin kutsub methemoglobiini moodustumise tõttu esile põletiku pärast enneaegset intraventrikulaarset hemorraagiat. J.Neuropõletik. 2013, 10, 100. [CrossRef]

11. Tschoe, C.; Bushnell, CD; Duncan, PW; Aleksander-Miller, MA; Wolfe, SQNeuropõletikpärast intratserebraalset hemorraagiat ja võimalikke terapeutilisi sihtmärke. J. Stroke 2020, 22, 29–46. [CrossRef]

12. Wang, J. Prekliinilised ja kliinilised uuringud põletiku kohta pärast intratserebraalset hemorraagiat. Prog.Neurobiol. 2010, 92, 463–477. [CrossRef]

13. Yu, S.-J.; Wu, K.-J.; Wang, Y.-S.; Song, J.-S.; Wu, C.-H.; Jan, J.-J.; Bae, E.; Chen, H.; Shia, K.-S.; Wang, Y. CXCR4 antagonisti CX807 kaitsev toime hemorraagilise insuldi rotimudelis. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7085. [CrossRef]

14. Mosca, F.; Gianni, ML Inimpiim: koostis ja kasu tervisele. Pediatr. Med. Chir. 2017, 39, 155. [CrossRef]

15. Donovan, SM; Comstock, SS Inimpiima oligosahhariidid mõjutavad vastsündinu limaskesta ja süsteemset immuunsust. Ann. Nutr. Metab. 2016, 69, S42–S51. [CrossRef]

16. Oliveros, E.; Ramirez, M.; Vazquez, E.; Barranco, A.; Grant, A.; Delgado-Garcia, JM; Buck, R.; Rueda, R.; Martin, MJ Suukaudne 2 -fukosüllaktoosi lisamine imetamise ajal parandab rottide mälu ja õppimisvõimet.' J. Nutr. Biochem. 2016, 31, 20–27. [CrossRef]

17. Vazquez, E.; Barranco, A.; Ramirez, M.; Grant, A.; Delgado-Garcia, JM; Martinez-Lara, E.; Blanco, S.; Martin, MJ; Castanys, E.; Buck, R.; et al. Inimpiima oligosahhariidi, 2'-fukosüüllaktoosi mõju näriliste hipokampuse pikaajalisele võimendamisele ja õppimisvõimele. J. Nutr. Biochem. 2015, 26, 455–465. [CrossRef] [PubMed]

18. Tema, Y.; Liu, S.; Kling, DE; Leone, S.; Lawlor, NT; Huang, Y.; Feinberg, SB; Hill, DR; Newburg, DS Inimpiima oligosahhariid 2'-fukosüüllaktoos moduleerib CD14 ekspressiooni inimese enterotsüütides, nõrgendades seeläbi LPS-i poolt indutseeritud põletikku. Gut 2016, 65, 33–46. [CrossRef] [PubMed]

19. Wu, K.-J.; Chen, Y.-H.; Bae, E.-K.; Song, Y.; Min, W.; Yu, S.-J. Inimese piima oligosahhariid 2′-fukosüüllaktoos vähendabneurodegeneratsiooninsuldi ajus. Tõlk. Stroke Res. 2020, 11, 1001–1011. [CrossRef] [PubMed]

20. Wang, T.; Lu, H.; Li, D.; Huang, W. SERPINE1 TGF-beeta{2}}vahendatud aktiveerimine on seotud hemiinist põhjustatud apoptootilise ja põletikulise kahjustusega HT22 rakkudes.Neuropsühhiaater. Dis. Ravida. 2021, 17, 423–433. [CrossRef]

21. Dang, TN; piiskop, GM; Dringen, R.; Robinson, SR Hemiini metabolism ja toksilisus astrotsüütides. Glia 2011, 59, 1540–1550. [CrossRef]

22. Robinson, SR; Dang, TN; Dringen, R.; Bishop, GM Hemini toksilisus: ennetatav ajukahjustuse allikas pärast hemorraagilist insulti. Redox Rep. 2009, 14, 228–235. [CrossRef]

23. Gutteridge, JM; Smith, A. Antioksüdantne kaitse hemopeksiini poolt heem-stimuleeritud lipiidide peroksüdatsiooni eest. Biochem. J. 1988, 256, 861–865. [CrossRef]

24. Dai, J.; Wu, P.; Xu, S.; Li, Y.; Zhu, Y.; Wang, L.; Wang, C.; Zhou, P.; Shi, H. Muutused mitokondriaalses ultrastruktuuris SH-SY5Y rakkudes hemini poolt indutseeritud apoptoosi ajal.Neuroreport2017, 28, 551–554. [CrossRef]

25. Lin, S.; Yin, Q.; Zhong, Q.; Lv, F.-L.; Zhou, Y.; Li, J.-Q.; Wang, J.-Z.; Su, B.-Y.; Yang, Q.-W. Heem aktiveerib TLR{6}}vahendatud põletikulise kahjustuse MyD88/TRIF signaaliraja kaudu intratserebraalse hemorraagia korral. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 46. [CrossRef]

26. Wang, Y.-C.; Zhou, Y.; Fang, H.; Lin, S.; Wang, P.-F.; Xiong, R.-P.; Chen, J.; Xiong, X.-Y.; Lv, F.-L.; Liang, Q.-L.; et al. Toll-like retseptori 2/4 heterodimeer vahendab ajusisese hemorraagia põletikulist kahjustust. Ann. Neurol. 2014, 75, 876–889. [CrossRef] [PubMed]

27. Kuramatsu, JB; Huttner, HB; Schwab, S. Edusammud intratserebraalse hemorraagia ravis. J. Neural. Transm. 2013, 120, S35–S41. [CrossRef]

28. Suzuki, S.; Kelley, RE; Dandapani, BK; Reyes-Iglesias, Y.; Dietrich, WD; Duncan, RC Äge leukotsüütide ja temperatuuri reaktsioon hüpertensiivse intratserebraalse hemorraagia korral. Stroke 1995, 26, 1020–1023. [CrossRef] [PubMed]

29. Wang, J.; Dore, S. Põletik pärast intratserebraalset hemorraagiat. J. Cereb. Verevoolu metab. 2007, 27, 894–908. [CrossRef]

30. Stevens, SL; Bao, J.; Hollis, J.; Lessov, NS; Clark, WM; Stenzel-Poore, MP Voolutsütomeetria kasutamine põletikuliste rakkude ajaliste muutuste hindamiseks pärast fokaalset ajuisheemiat hiirtel. Brain Res. 2002, 932, 110–119. [CrossRef]

31. Yu, ZT; Nanthakumar, NN; Newburg, DS Inimese piima oligosahhariid 2'-fukosüüllaktoos kustutab kampülobakteri jejuni poolt põhjustatud põletiku inimese epiteelirakkudes HEp-2 ja HT-29 ning hiire soole limaskestas. J. Nutr. 2016, 146, 1980–1990. [CrossRef] [PubMed]

32. Tubli, M.; Sodhi, CP; Yamaguchi, Y.; Jia, H.; Lu, P.; Fulton, WB; Martin, LY; Prindle, T.; Nino, DF; Zhou, Q.; et al. Inimese piima oligosahhariid 2'-fukosüüllaktoos nõrgendab eksperimentaalse nekrotiseeriva enterokoliidi raskust, suurendades vastsündinu soolestikus mesenteriaalset perfusiooni. Br. J. Nutr. 2016, 116, 1175–1187. [CrossRef] [PubMed]

33. Thangameeran, SIM; Tsai, S.-T.; Hung, H.-Y.; Hu, W.-F.; Pang, C.-Y.; Chen, S.-Y.; Liew, H.-K. Endoplasmaatilise retikulumi stressi roll intratserebraalses verejooksus. Cells 2020, 9, 750. [CrossRef] [PubMed]

34. Huang, Q.; Lan, T.; Lu, J.; Zhang, H.; Zhang, D.; Lou, T.; Xu, P.; Ren, J.; Zhao, D.; Sun, L.; et al. DiDang tang inhibeerib GRP78-IRE1/PERK radade blokeerimise kaudu endoplasmaatilise retikulumi stressi poolt vahendatud apoptoosi, mis on põhjustatud hapniku-glükoosi puudusest ja intratserebraalsest hemorraagiast. Esiosa. Pharmacol. 2018, 9, 1423. [CrossRef]

35. Zhang, Z.; Cho, S.; Rehni, AK; Quero, HN; Dave, KR; Zhao, W. Eksperimentaalse intratserebraalse hemorraagilise insuldi saanud näriliste hematoomi mahu automatiseeritud hindamine Bayesi segmenteerimismeetodi abil. Tõlk. Stroke Res. 2020, 11, 789–798. [CrossRef]

36. Bode, L. Inimpiima oligosahhariidid: prebiootikumid ja muud. Nutr. Rev. 2009, 67, S183–S191. [CrossRef]

37. Yu, S.-J.; Wu, K.-J.; Bae, E.; Wang, Y.-S.; Chiang, C.-W.; Kuo, L.-W.; Harvey, BK; Greig, NH; Wang, Y. Järelravi asendiga vähendab endoplasmaatilist retikulumi stressi ja neurodegeneratsiooni insuldi ajus. iScience 2020, 23, 100866. [CrossRef]