2. OSA Cistanche Deserticola polüsahhariid kutsub esile melanogeneesi melanotsüütides ja vähendab oksüdatiivset stressi NRF2/HO-1 aktiveerimise kaudu

ESIMENE OSA TAGASI SIIT KLIKI SIIA

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

cistanchevalgendav toime nahale kuni oksüdatsioonivastane toime

4|ARUTELU JA JÄRELDUSED

Selles uuringus uurisime CDP rolli HEM-ides ja B16F10 rakkudes. Esmakordselt avastasime, et CDP võib soodustada melanogeneesi melanotsüütides ja soodustada sebrakala pigmentatsiooni. Järgnev katse näitas, et MAPK signaalirada aktiveeriti CDP-ravi ajal. Uurisime täiendavalt selle rollioksüdatiivnestressi ja leidis, et CDP võib nõrgendada H2O2--indutseeritud tsütotoksilisust ja apoptoosi melanotsüütides; vahepeal võib CDP aktiveerida NRF2/HO-1 antioksüdantide raja ja eemaldada rakusisest ROS-i.oksüdatiivnestresstingimused.

CistanchePolüsahhariidid võivad olla antioksüdandid

Mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas on oluline rada, mis osaleb MITF-i reguleerimises, mis on peamine transkriptsioonifaktor, mis soodustab melanogeneesiga seotud geenide ekspressiooni ja mõjutab seejärel melaniini sünteesi ja transporti.26,27 Meie uuringus käsitles ERK, JNK aktiveerimist. ja p38 melanotsüütides suurenes oluliselt pärast CDP-ravi; vahepeal reguleeriti MITF/p-MITF ja MITF-i juhitud TYR, TRP1, TRP2 ja RAB27A ekspressioone vastavalt üles. Seega soovitame, et CDP võib MAPK raja aktiveerimise kaudu soodustada melanogeneesi, kuid kuidas CDP MAPK-sid aktiveerib, jääb teadmata. Hiljutiste uuringute kohaselt ekspresseerub teemaksulaadne retseptor 4 (TLR4) kõrgelt melanotsüütides ja osaleb melanogeneesis.28,29 TLR4 on oluline transmembraanne valk, mis suudab spetsiifiliselt siduda lipopolüsahhariidi (LPS)30; uuringud teatasid, et LPS võib indutseerida melanogeneesi.29 Huvitaval kombel on mitmeidpolüsahhariididTeadaolevalt on ekstraheeritud taimedest või seentest aktiveeritud TLR-id ja allavoolu signaalirajad, nagu MAPK ja tuumafaktor kappa beeta (NF-κB).31,32 Seetõttu kahtlustame, et TLR-id võivad CDP-d ära tunda ja siduda ning seejärel aktiveerib allavoolu MAPK signaali. lingu rada ja soodustab melanogeneesi. Lisaks on teada, et nukleotiide siduvad oligomerisatsioonidomeenilaadsed retseptorid (NLR-id) tunnevad ära rakusisesed ligandid ja juhivad MAPK ja NF-KB signaaliradade aktiveerimist.33,34 Nagu teatatud, võivad Ganoderma lucidum'ist ja Astragalusest ekstraheeritud polüsahhariidid siseneda rakkudesse. ja mõjutada NLR-e.35,36 Seega on võimalik, et CDP võib siseneda melanotsüütidesse ja reguleerida MAPK signaalirada NLR-ide kaudu. Selle hüpoteesi kontrollimiseks on aga vaja täiendavaid uuringuid.

Mõned praegused uuringud on teatanud rakendusesttaimnepolüsahhariididmelanogeneesis, et pärssida melaniini tootmist.37,38 Kuid selles uuringus soodustas CDP melanogeneesi

melanotsüüdid ja see toime kinnitati veelgi pärast võrdlust -MSH-ga. CDP on ka omamoodipolüsahhariidürtidest ekstraheeritud, kahtlustame, et CDP vastupidine toime võib olla seotud struktuuriliste erinevustega CDP ja teistepolüsahhariidid. Polüsahhariididmoodustuvad monosahhariidide polümerisatsioonil, kuid on muutuva monosahhariidi tüübi, monosahhariidi koostise, glükosiidsideme, külgahela struktuuri ja molekulmassi poolest39,40; Arvatakse, et need tegurid määravad nende bioloogilised funktsioonid.41 Olemasolevad uuringud on välja pakkunud CDP struktuuri ja oletanud, et CDP struktuur mõjutab hiljem selle funktsiooni.42 Seega on CDP täielikuks mõistmiseks ja meie hüpoteesi kinnitamiseks vaja rohkem tõendeid.

Melanogenees on oluline kaitsemehhanism ultraviolettkiirguse kahjustuste vastu ja keha homöostaasi säilitamiseks43; samal ajal puutuvad melanotsüüdid kergesti kokku ebasoodsa keskkonnaga, näiteks ROS-i ülekoormusega.11 On teada, et ROS osaleb melanogeneesi edendamises, üks mehhanisme on MAPK-de aktiveerimine.44 Kuid uuringud näitasid ka, et see mõju esineb ainult teatud ROS-i piires. ROS-i ülekoormus kahjustab melanogeneesi märkimisväärselt.45 Seos ROS-i, MAPK ja melanogeneesi vahel on erinevates tingimustes varieeruv, seega on pro- ja antioksüdantide süsteemide tasakaal ilmselgelt oluline. Depigmentatsioonihaiguste (nt vitiliigo) korral kahjustab tasakaalustamata antioksüdantide süsteem ja kontrollimatu ROS-i ülekoormus melanotsüüte ja vähendab rakkude elujõulisust.11,46 Selles uuringus kasutasime rakkude ROS-i ülekoormuse simuleerimiseks erinevaid H2O2 kontsentratsioone ja HEM-id näitasid kehvemat taluvust rakkude suhtes. H2O2 kui B16F10 rakud. Kui melanotsüüte raviti H2O2-ga, halvenes nende elujõulisus ja apoptoosi määr, kuid

akteosiid sissecistanchevõib vananemisvastane

CDP eeltöötlus võib suundumust osaliselt muuta. Samal ajal hakati ROS-i raiskama. Nagu teatatud, on NRF2/ARE antioksüdatsiooniraja aktiveerimine peamine meetod ROS-i eemaldamiseks naharakkudes.14 Meie katsetes oli NRF2 ja HO-1 valgu tase melanotsüütides ülesreguleeritud pärast H2O2-ravi ilma CDPta; see tähendab, et H2O2-indutseeritudoksüdatiivnestress võib aktiveerida NRF2/HO-1 raja, kuid sellest ei piisa redoks-tasakaalu säilitamiseks ja raku kaitsmiseks vigastuste eest. Kuid CDP eeltöötlus tugevdas NRF2/HO-1 antioksüdatsiooni rada ja taastas tasakaalu. Seega soovitame CDP kaitsta melanotsüüte oksüdatiivse stressi kahjustuse eest, aktiveerides NRF2/HO-1 antioksüdatsiooniraja ja eemaldades ROS-i.

Leidsime, et ainult CDP-ravi ei mõjuta ROS-i ega NRF2/HO-1 melanotsüütides. See tulemus viitab sellele, et CDP võib mõjutada redoks-tasakaaluoksüdatiivnestress, kuid mitte normaalsed tingimused. Veelgi enam, NRF2/HO-1 antioksüdatsioonirada reguleerivad väidetavalt PI3K, NF-κB ja MAPK signaalirajad.47,48 Meie uuringus suutis CDP aktiveerida MAPK signaaliraja. Võimalik, et CDP saab aktiveerida NRF2/HO-1 raja ülesreguleerivate MAPK-de kaudu. Nagu Slominski teatas, on melanotsüüdid regulatiivses võrgus osalevad stressiandurid ja nende funktsioonid võivad keskkonnale reageerides kiiresti muutuda.49 Arvame, et CDP rolli mõjutab melanotsüütide staatus, see võib soodustada melanogeneesi ilma antioksüdanti mõjutamata. süsteemi normaalsetes tingimustes, kuid taastage redoks-tasakaalu alloksüdatiivnestressitingimused. Seetõttu saab CDP melanotsüütide funktsiooni ja ellujäämist säilitada kahel erineval viisil. CDP aitab melanotsüütidel säilitada homöostaasi, mis on samuti oluline melanogeneesi funktsioon.50,51

Kokkuvõtteks võib CDP soodustada melanotsüütide melanogeneesi

MAPK signaaliraja aktiveerimise kaudu. CDP võib parandada melanotsüütide ellujäämist NRF2/HO-1 antioksüdantide raja aktiveerimise ja rakusisese ROS-i eemaldamise kaudu oksüdatiivse stressi tingimustes. Meie leiud on tähendusrikkad, kuna need näitavad, et CDP võib soodustada melanogeneesi ja kaitsta melanotsüüte oksüdatiivse stressikahjustuse eest, mis võib olla vastutav melanotsüütide düsfunktsiooni ja kadumise eest. Selle uuringu tulemused näitavad, et CDP võib olla uudne ravim depigmentatsioonihaiguste ravis.

Cistanchedeserticolal on palju mõjusid

TUNNUSTUS

Seda tööd toetasid Hiina riiklik loodusteaduste fond (nr 81703101), Kesk-Lõuna ülikooli kolmanda Xiangya haigla uued Xiangya talendiprojektid (nr JY201623 ja nr 20170301), Hunani provintsi loodusteaduste sihtasutus (Nr. nr 2018JJ3788 ja nr 2018JJ3793) ning Hunani tervisekomisjoni projekt (nr C2019173). Dr Yibo Hu viis läbi uuringu põhiosa ja kirjutas käsikirja; Professor Jing Chen ja Qinghai Zeng kavandasid uuringu ja juhendasid käsikirja kirjutamist; Professor Jinhua Huang, Lihua Huang ja Hong Xiang pakkusid tehnilist tuge ja analüüsisid andmeid; Osa katsetest aitasid kaasa dr Yixiao Li, Ling Jiang, Yujie Ouyang, Yumeng Li, Lun Yang ja Xiaojiao Zhao.

HUVIDE KONFLIKT

Autorid kinnitavad, et huvide konflikti ei ole.

ANDMETE KÄTTESAADAVUSE AVALDUS

Selle uuringu tulemusi toetavad andmed on mõistliku taotluse korral kättesaadavad vastavalt autorilt.

VIITED

1. Bleuel R, Eberlein B. Vitiligo terapeutiline juhtimine. J Dtsch Dermatol Ges. 2018;16:1309-1313.

2. Taieb A, Meurant JM. Kas peaksime vitiligo ravis eelistama psühholoogilisi sekkumisi? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32:2053-2054.

3. Picardo M, Dell'Anna ML, Ezzedine K jt. Vitiligo. Nat Rev Dis krundid. 2015;1:15011.

4. Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, Wortsman J. Melaniini pigmentatsioon imetajate nahas ja selle hormonaalne regulatsioon. Physiol Rev. 2004;84:1155-1228.

5. Slominski A, Zmijewski MA, Pawelek J. L-türosiin ja L-dihüdroksüfenüülalaniin kui melanotsüütide funktsioonide hormoonitaolised regulaatorid. Pigment Cell Melanoma Res. 2012;25:14-27.

6. Spritz RA. Üldise vitiligo ja autoimmuunse kilpnäärmehaiguse aluseks olevad ühised geneetilised suhted. Kilpnääre. 2010;20:745-754.

7. Lin X, Tang LY, Fu WW, Kang KF. Lapsepõlve vitiligo Hiinas: kliinilised profiilid ja immunoloogilised leiud 620 juhul. Olen J Clin Dermatol. 2011;12:277-281.

8. Boehncke WH, Brembilla NC. Autoreaktiivsed T-lümfotsüüdid põletikuliste nahahaiguste korral. Front Immunol. 2019; 10:1198.

9. Iannella G, Greco A, Didona D jt. Vitiligo: patogenees, kliinilised variandid ja ravimeetodid. Autoimmun Rev. 2016;15:335-343.

10. Forrester SJ, Kikuchi DS, Hernandes MS jt. Reaktiivsed hapniku liigid metaboolses ja põletikulises signaaliülekandes. Circ Res. 2018;122:877-902.

11. Denat L, Kadekaro AL, Marrot L jt. Melanotsüüdid kui oksüdatiivse stressi õhutajad ja ohvrid. J Invest Dermatol. 2014;134:1512-1518.

12. Qiu L, Song Z, Setaluri V. Oksüdatiivne stress ja vitiligo: Nrf{1}}ARE signaaliühendus. J Invest Dermatol. 2014;134:2074-2076.

13. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. Nrf2 reguleeriv võrk pakub liidest redoks- ja vaheainevahetuse vahel. Trends Biochem Sci. 2014;39:199-218.

14. Marrot L, Jones C, Perez P, Meunier JR. Nrf2 raja tähtsus (foto)-oksüdatiivse stressi vastuses inimese epidermise melanotsüütides ja keratinotsüütides. Pigment Cell Melanoma Res. 2008;21:79-88.

15. van Geel N, Speeckaert R, Mollet I jt. In vivo vitiligo induktsiooni ja ravi mudel: topeltpime randomiseeritud kliiniline uuring. Pigment Cell Melanoma Res. 2012;25:57-65.

16. Nicolaidou E, Antoniou C, Stratigos A, Katsambas AD. Kitsasribaline ultraviolett-B fototeraapia ja 308-nm eksimerlaser vitiligo ravis: ülevaade. J Am Acad Dermatol. 2009;60:470-477.

17. Novak Z, Bonis B, Baltas E jt. Ksenoonkloriidi ultraviolett-B laser on psoriaasi ravis ja T-rakkude apoptoosi esilekutsumisel tõhusam kui kitsariba ultraviolett-B. J Photochem Photobiol B Biol. 2002;67:32-38.

18. Xu P, Su S, Tan C jt. Eclipse herba, Polygoni multiflora radix praeparata ja Rehmanniae radix praeparata vesiekstraktide mõju melanogeneesile ja inimese melanotsüütide migratsioonile. J Etnopharmacol. 2017;195:89-95.

19. Wang T, Zhang X, Xie W. Cistanche deserticola YC Ma, "Kõrbe ženšenn": ülevaade. Am J Chin Med. 2012;40:1123-1141.

20. Guo Y, Cao L, Zhao Q jt. Esialgsed iseloomustused, Cistanche deserticola polüsahhariidi antioksüdant ja hepatoprotektiivne toime. Int J Biol Macromol. 2016;93:678-685.

21. Cai RL, Yang MH, Shi Y jt. Cistanche deserticola fenüületanoidirikka ekstrakti väsimusvastane toime. Phytother Res. 2010;24:313-315.

22. Zhang H, Xiang Z, Duan X jt. Cistanche deserticola ekstrakti oligosahhariidide kasvajavastane ja põletikuvastane toime seljaaju vigastusele. Int J Biol Macromol. 2019;124:360-367.

23. Liu Y, Wang H, Yang M jt. Cistanche deserticola polüsahhariidid kaitsevad PC12 rakke OGD/RP-indutseeritud vigastuste eest. Biomed Pharmacother. 2018;99:671-680.

24. Laul D, Cao Z, Liu Z jt. Cistanche deserticola polüsahhariid nõrgendab osteoklastogeneesi ja luu resorptsiooni, pärssides RANKL-i signaaliülekannet ja reaktiivsete hapnikuliikide tootmist. J Cell Physiol. 2018;233:9674-9684.

25. Fu C, Chen J, Lu J et al. TUG1 alareguleerimine soodustab melanogeneesi ja UVB-indutseeritud melanogeneesi. Exp Dermatol. 2019;28:730-733.

26. Johannessen CM, Johnson LA, Piccioni F, et al. Melanotsüütide liini programm annab resistentsuse MAP kinaasi raja inhibeerimise suhtes. Loodus. 2013;504:138-142.

27. Vachtenheim J, Borovansky J. Pigmendi moodustumise transkriptsioonifüsioloogia melanotsüütides: MITF-i keskne roll. Exp Dermatol. 2010;19:617-627.

28. Yu N, Zhang S, Zuo F jt. Kultiveeritud inimese melanotsüüdid ekspresseerivad funktsionaalseid teemaksutaolisi retseptoreid 2–4, 7 ja 9. J Dermatol Sci. 2009;56:113-120.

29. Ahn JH, Park TJ, Jin SH, Kang HY. Inimese melanotsüüdid ekspresseerivad funktsionaalset Toll-sarnast retseptorit 4. Exp Dermatol. 2008;17:412-417.

30. Reed SG, Carter D, Casper C jt. GLA perekonna adjuvantide tegevuse korrelatsioonid. Semin Immunol. 2018;39:22-29.

31. Guo MZ, Meng M, Feng CC jt. Craterellus cornucopioides'ist saadud uudne polüsahhariid suurendab immunomoduleerivat aktiivsust immunosupressiivsetes hiirte mudelites TLR4-NF-kappaB raja reguleerimise kaudu. Toidu funktsioon. 2019;10(8):4792-4801.

32. Wei W, Xiao HT, Bao WR jt. TLR-4 võib vahendada Astragalus polüsahhariidi RAP-i poolt indutseeritud tsütokiini ekspressiooni RAW264.7 rakkudes. J Etnopharmacol. 2016;179:243-252.

33. Chen H, Yang D, Han F jt. Bakteriaalne T6SS efektor EvpP hoiab ära NLRP3 põletikulise aktivatsiooni, pärssides Ca(2 pluss)-sõltuvat MAPK-Jnk rada. Peremeesraku mikroob. 2017;21:47-58.

34. Levy M, Shapiro H, Thaiss CA, Elinav E. NLRP6: mitmetahuline kaasasündinud immuunsensor. Trends Immunol. 2017;38:248-260.

35. Chen YS, Chen QZ, Wang ZJ, Hua C. Ganoderma lucidum polüsahhariidide põletikuvastane ja hepatoprotektiivne toime süsiniktetrakloriidist põhjustatud maksakahjustuse vastu Kunmingi hiirtel. Farmakoloogia. 2019;103:143-150.

36. Tian Z, Liu Y, Yang B jt. Astragaluse polüsahhariid nõrgendab hiire koliiti NLRP3 põletiku inhibeerimise kaudu. Planta Med. 2017;83:70-77.

37. Jiang L, Huang J, Lu J jt. Ganoderma lucidum polüsahhariid vähendab melanogeneesi, pärssides keratinotsüütide ja fibroblastide parakriinset toimet IL-6/STAT3/FGF2 raja kaudu. J Cell Physiol. 2019;234:22799-22808.

38. Cai ZN, Li W, Mehmood S jt. Morchella esculenta polüsahhariidi FMP-1 mõju melanogeneesile B16F10 rakkudes ja sebrakalades. Toidu funktsioon. 2018;9:5007-5015.

39. Zhang C, Li Z, Zhang CY jt. Lutserni (Medicago sativa L.) polüsahhariidide molekulaarsed omadused ja bioaktiivsus. Toitained. 2019;11:1181.

40. Coconi Linares N, Di Falco M, Benoit-Gelber I jt. Mikrokomponentide olemasolu laiendab oluliselt Aspergillus nigeri molekulaarset vastust guarkummile. Uus biotehnoloogia. 2019;51:57-66.

41. Ma H, Zhang K, Jiang Q jt. Dendrobium officinale taimsete polüsahhariidide iseloomustamine mitme kromatograafilise ja massispektromeetrilise tehnikaga. J Chromatogr A. 2018;1547:29-36.

42. Dong Q, Yao J, Fang JN, Ding K. Cistanche deserticola YC Ma kahe külma veega ekstraheeritava polüsahhariidi struktuurne iseloomustus ja immunoloogiline aktiivsus. Carbohydr Res. 2007;342:1343-1349.

43. Slominski AT, Zmijewski MA, Plonka PM, et al. Kuidas UV-kiirgus naha kaudu aju ja endokriinsüsteemi puudutab ja miks. Endokrinoloogia. 2018;159:1992-2007.

44. Schalke S. Uued andmed hüperpigmentatsioonihäirete kohta. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31 (lisa 5):18-21.

45. Klaasimees SJ. Vitiligo, reaktiivsed hapnikuliigid ja T-rakud. Clin Sci. 2011;120:99-120.

46. ​​Ristow M. Tõe lahti harutamine antioksüdantide kohta: mitohormees selgitab ROS-i poolt põhjustatud kasu tervisele. Nat Med. 2014;20:709-711.

47. Balogun E, Hoque M, Gong P jt. Kurkumiin aktiveerib heemoksügenaasi-1 geeni, reguleerides Nrf2 ja antioksüdantidele reageerivat elementi. Biochem J. 2003;371:887-895.

48. Paine A, Eiz-Vesper B, Blasczyk R, Immenschuh S. Signaling to heme oxygenase-1 ja selle põletikuvastane terapeutiline potentsiaal. Biochem Pharmacol. 2010;80:1895-1903.

49. Slominski A, Paus R, Schadendorf D. Melanotsüüdid kui "sensoorsed" ja reguleerivad rakud epidermises. J Theor Biol. 1993;164:103-120.

50. Slominski RM, Zmijewski MA, Slominski AT. Melaniini pigmendi roll melanoomi korral. Exp Dermatol. 2015;24:258-259.

51. Slominski A, Kim TK, Brozyna AA jt. Melanogeneesi roll melanoomi käitumise reguleerimisel: melanogenees põhjustab HIF-1alfa ekspressiooni ja HIF-sõltuvate kaasnevate radade stimuleerimist. Arch Biochem Biophys. 2014;563:79-93.