2. osa: Astrotsüütide glükogeen ja laktaat: uued ülevaated õppimis- ja mälumehhanismidest

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Palun klõpsake siin 1. osa juurde

3. osa vaatamiseks klõpsake siin

Mälu saamiseks klõpsake Cistanche DHT-l

Glükogenolüüs ja laktaat on olulised erutuse / stressi vahendatud mälu tugevdamisel

Sündmus jääb kauaks hästi meelde, kui see on emotsioonidesse põimitud. Emotsionaalne erutus toob kaasa üksikasjalikumad ja pikaajalisemad mälestused ning stressihormoonid adrenaliin (tuntud ka kui epinefriin) ja kortisool (närilistel kortikosteroon) on piisavad vahendamiseks ja moduleerimiseks.mälukonsolideerimine (McGaugh 2015).

Kuna epinefriin ei läbi vabalt hematoentsefaalbarjääri (BBB), võib see moduleeridamälukonsolideerumine, aktiveerides -adrenergilised retseptorid, mis paiknevad perifeerselt vagaalsetel aferentidel, mis projitseerivad ajutüves üksiku trakti tuuma. Selle piirkonna noradrenergilised projektsioonid mõjutavad neuronaalset aktiivsust teistes ajupiirkondades, sealhulgas amügdalas ja hipokampuses (Miyashita ja Williams 2004; Williams et al. 2000). Kooskõlas sellega on noradrenaliini (NA) taseme tõusu hipokampuses täheldatud invivo rottidel juba 20 minutit pärast perifeerset epinefriini süstimist, saavutades haripunkti üks tund pärast manustamist, ning see toime blokeeritakse täielikult lidokaiini süstimisega epinefriini tuuma. üksildane trakt (Miyashita ja Williams 2004). Oluline on see, et üksildase trakti tuumast tekkivad neuronid projitseerivad locus coeruleus'e, piirkonda, mis vabastab NA stimuleerimisel ja ergutamisel (Gibbs jt 2010; Lopes jt ​​2016; Sara 2009; Sara jt 1994).

Imetajate ajus ja ka kultiveeritud astrotsüütides stimuleerib NA glükogenolüüsi (Magistretti 1988; Quach et al. 1988; Subbarao ja Hertz 1990). NA rakendamine on moduleerimiseks piisavmälukonsolideerumine ajupiirkondades, näiteks mandelkehas ja hipokampuses, esinevate - ja adrenergiliste retseptorite (AR) aktiveerimise kaudu (Roozendaal ja McGaugh 2011). Kuna on teatatud, et AR-blokaatorid, nagu propranolool, segavadmälukonsolideerumine ja tugevdamine nii närilistel kui ka inimestel (Cahill jt 1994; Dornelles jt ​​2007; Przybyslawski jt 1999) ning neid on pakutud ka ärevushäirete, näiteks paanikahäirete ja traumajärgsete häirete võimalike ravimeetoditena. stressihäire (Ravaris et al. 1991; Vaiva jt 2003), pakub erilist huvi NA toime nende retseptorite kaudu.

Roti hipokampuses, mis on vajalik selgesõnaliste/episoodiliste mälestuste konsolideerimiseks, domineerivad 1AR; esinevad ka nii 2AR-id kui 3AR-id, kuigi need jagunevad erinevalt (Milner et al. 2000; Rainbow jt 1984; Summers jt 1995), mis viitab sellele, et kahel retseptoritüübil võib olla erinev roll. Mitmed katsed NA või AR antagonistidega (nt propranolool) näitasid, et AR-id mängivad rolli mälu kodeerimisel, moduleerimisel ja otsimisel inimestel ja närilistel (Cahill et al. 1994; Przybyslawski jt 1999; Summers et al. 1995). ). Uuringud hiirtega, kellel puudusid 1AR-id või keda raviti selektiivsete 1AR-i agonistide või antagonistidega, näitasid selle retseptori alatüübi kriitilist rolli nii sünaptilises plastilisuses kui ka mälus, pöörates erilist tähelepanumäluotsimine (Murchison jt 2004; Ramos jt 2005; Winder jt 1999). Teisest küljest kahjustab 2AR-ide geneetiline deletsioon hiirtelmälumodulatsioon stressi või kortikosterooni poolt ning samuti kahjustab hipokampuse plastilisust, mis on kooskõlas 2AR-i rolliga mandelkehas ja selle moduleeriva toimega hipokampusele ja prefrontaalsele ajukoorele (Roozendaal ja McGaugh 2011; Schutsky jt 2011; Zhou jt 2013).

Üldiselt on AR-de funktsionaalne panusmäluArvatakse, et protsessid tulenevad peamiselt nende mõjust neuronitele ja seetõttu on neid suures osas uuritud neuronite/sünaptiliste mudelite abil (O'Dell et al. 2015). Kuid lisaks neuronite pre- ja postsünaptilistes osades ekspresseerimisele leidub AR-e ka teistes rakutüüpides, eriti astrotsüütides (Catus et al. 2011; Mantyh jt 1995; Shao ja Sutin 1992; Zhu ja Kimelberg 2004). ). Täpsemalt on väidetud, et närvisüsteemi 2AR-id ekspresseeritakse valdavalt glias (Cash et al. 1986; Catus jt 2011; Mantyh jt 1995; Waeber jt 1991), samas kui 1AR-e leidub peamiselt glias. neuronid sünaptilistes ühenduskohtades (Cash et al. 1986; Mantyh jt 1995; Waeber et al. 1991). See soovitus tõstatab küsimuse, milline AR-alatüüp (1AR või 2AR) ja millised AR-i ekspresseerivad rakud vahendavad hipokampuse mälu konsolideerimist.

Lisaks mängivad 2-adrenergilised retseptorid (2AR) olulist rollimälukonsolideerimine linnukoores ja farmakoloogilised katsed, milles kombineeriti AR-de antagoniste või agoniste, viisid Hertzi ja Gibbsi järeldusele, et 2AR-ide poolt stimuleeritud glükogenolüüs on mälu moodustamiseks vajalik (vaadatud Gibbsis 2016).

Hiljutistes uuringutes püüdsime kindlaks teha, kas AR-de panus hipokampuses onmälukonsolideerimine hõlmab glükogenolüüsi ja astrotsüütide metabolismiga seotud mehhanisme. Kasutades meie IA paradigmat noortel täiskasvanud rottidel, leidsime, et propranolooli kahepoolsed süstid dorsaalsesse hipokampusesse kahjustasid oluliselt pikaajalist toimet.mäluja et seda kahjustust ei muudetud pärast meeldetuletusšokki teises kontekstis, mis näitab, et AR-id hipokampuses on vajamälukonsolideerimine. Propranolool nüristas ka plastilisusmehhanismide, näiteks pCREB, pCamKII ja Arc induktsiooni õppimisest põhjustatud induktsiooni. Nii käitumuslikud kui ka molekulaarsed häired päästis L-laktaat, kuid mitte glükoosi võrdne kalorisisaldus. Need tulemused viitasid sellele, et propranolool on suunatud astrotsüütidest pärineva laktaadi (st astrotsüütides glükogenolüüsist saadud laktaadi) tootmisele. Et teha kindlaks, millised 1- ja 2AR võivad olla seotud treeningust sõltuvate käitumuslike ja molekulaarsete muutustega, süstisime enne süsteemselt kas 2AR-selektiivset antagonisti ICI-118,551 või 1AR-selektiivset antagonisti betaksolooli. koolitust ja seejärel viidi läbi hipokampuse mikrodialüüsi katsed. Tulemused näitasid, et nii treeningust sõltuvat laktaadi vabanemist kui ka mälu säilitamist blokeerisid märkimisväärselt 2AR-i antagonistid, kuid mitte 1AR-i antagonistid. Samuti kinnitasid samade antagonistide kahepoolsed süstid dorsaalsesse hipokampusesse, et 2AR-i antagonistid, kuid mitte 1AR-id, kahjustasid mälu säilitamist. Mõju mälu säilitamisele püsis. Need andmed näitasid ühiselt, et 2AR-id, mitte 1AR-id, aitavad hipokampuses kaasa IA-mälu konsolideerimisele ja teevad seda mehhanismide abil, mis kontrollivad laktaaditaseme tõusu hipokampuse rakuvälises ruumis treenimisel. Meie varasemad katsed, mis näitasid, et õppimisest põhjustatud laktaadisisalduse suurenemist blokeerib DAB (Suzuki et al. 2011), jõudsime järeldusele, et treeningu poolt esile kutsutud 2AR-st sõltuv laktaaditaseme tõus tuleneb glükogenolüüsist.

Kasutades ligandi sidumise autoradiograafiat (spetsiifiliste antikehade puudumisel, mida uurisime põhjalikult, kuid ei leidnud), leidsime, et 2AR jaotus hipokampuses kattub suurel määral astrotsüütide markeri gliaalfibrillaarse happelise jaotusega. valk (GFAP), mis on visualiseeritud immunohistokeemia abil, toetades taas ideed, et 2AR-id on rikastatud pigem astrotsüütides kui neuronites (Gao et al. 2016). Kasutades astrotsüütide või neuronite selektiivset adeno-assotsieerunud viirust (AAV) kas modifitseeritud GFAP-i või sünapsiini-spetsiifilise promootori kontrolli all, ekspresseerisime antisenss- või lühikese juuksenõela (shRNA) järjestusi, et oluliselt alandada 2AR-i ekspressiooni kas astrotsüütides või neuronites. Leidsime, et astrotsüütiline, kuid mitte neuronaalne 2AR-i katkestamine viis püsivanimälukatkestus. Selle häire päästis täielikult L-laktaat, andes tõendeid järeldusele, et hipokampuse astrotsüütides ekspresseeritud 2AR-d - laktaadi tootmise kaudu -, kuid mitte 2AR-i ekspresseeritud neuronid, on pikaajalise mälu moodustamise jaoks kriitilised.

Huvitav on märkida, et ka tibude puhul oli 2AR-i varem kirjeldatud kui kriitilist AR-i alatüüpi, mis osaleb glükogenolüüsis, hoolimata asjaolust, et AR-alatüüpide jaotus ei korreleeru tibude ja imetajate ajus (Hutchinson et al. 2007), mis viitab sellele, et Astrotsüütide poolt ekspresseeritud 2AR-idel võib olla glükogenolüüsi reguleerimisel konserveerunud roll. Kooskõlas 2AR-ide üldise rolliga glükogenolüüsis on 2AR-i stimulatsiooniga seotud aeroobse glükolüüsi tagajärjel tekkinud laktaadi tootmine tuvastatud ka lihastes šokiseisundite ajal, mis on seotud verevoolu vähenemise või säilimisega (Levy et al. 2008).

Jääb veel kindlaks teha, kas laktaati toodetakse ainult glükogenolüüsi ja/või ka glükoosi impordist ja siseneb otse glükolüüsi. Sellest hoolimata on meie andmed, mis viitavad hipokampuse 2AR-idele, mitte 1AR-idelemälukonsolideerimine koos tähelepanekuga, et laktaadiga varustamine päästab hipokampuse astrotsüütilise 2AR knockdownist põhjustatud IA mälukahjustuse, kinnitab järeldust, et astrotsüütide poolt toodetud laktaat on peamine vahendajamäluteke erutustingimustes (Suzuki et al. 2011).

Sarnased järeldused tegid Jensen jt. (2016), kes genereerisid indutseeritavad astrotsüütidespetsiifilised 2AR knock-out hiiri, ristades homosügootseid 2AR flokseeritud hiiri (Adrb2flox) ja hiiri heterosügootse tamoksifeeniga indutseeritava Cre rekombinaasi ekspressiooniga, mida juhib astrotsüütide spetsiifiline L-glutamaadi transporter / L-aspartment. GLAST- CreERT2). Selles uuringus ei leitud mingeid erinevusi füüsilise tervise ega motoorsete funktsioonide osas knock-out hiirte ja kontrollide vahel; Siiski teatas see vanade, kuid mitte noorte täiskasvanud hiirte võimete puudujääkidest veelabürindi ülesandes. Uuringus leiti ka madala glükoosisisaldusega söötmes hoitud vanade hiirte hipokampuse ajulõikude LTP kahjustus. Mõju puudumine noortele hiirtele võib olla tingitud kasutatud ülesande erutuse tasemest ja selle küsimuse lahendamiseks on vaja tulevasi uuringuid.

Kõiki neid leide silmas pidades nõustume Hertzi ja Gibbsiga (Hertz ja Gibbs 2009), kes viitavad sellele, et kogemuse poolt esile kutsutud erutuse tase võib määrata, kas glükogenolüüsi ja/või glükolüüsi värvatakse, et edendada.mälukonsolideerimine. Lisaks teeme ettepaneku, et kui astrotsüütilise 2AR mehhanismi värbavad ainult mälestused erutavatest kogemustest, võib see kujutada endast seda tüüpi mälu selget mehhaanilist allkirja. See viitab sellele, et füsioloogilistes tingimustes toimib glükogeen täiendavate substraatide pakkumisena, kui glükoos ei suuda suurenenud energiavajaduse ajal funktsiooni toetada (Waitt et al. 2017). Jällegi peaksid tulevased katsed püüdma neid olulisi probleeme lahendada.

Nimelt, meenutades glükogenolüüsi inhibiitori DAB (Suzuki et al. 2011) mõju, ei suutnud glükoosi võrdse kalorisisaldusega glükoosi otsene tarnimine hipokampusesse koos 2AR farmakoloogiliste blokaatoritega laktaadi toimet korrata ja ainult kõrgemate glükoosikontsentratsioonide korral ei õnnestunud. amälu2AR-i katkestusest põhjustatud kahjustused ajutiselt päästetud. Kuigi selle tulemuse tõlgendamiseks on vaja täiendavaid katseid, on üks võimalik selgitus see, et aktiivsusest sõltuvad protsessid soodustavad veresuhkru sisenemist astrotsüütidesse, mitte otse neuronitesse. Seejärel metaboliseeritakse glükoos astrotsüütide poolt ja vähemalt osaliselt muudetakse laktaadiks, mis lõpuks transporditakse astrotsüütidest neuronitesse (Magistretti ja Pellerin 1999).

Tõendid näitavad, et ainevahetuse astrotsüütiline reguleerimine mängib rolli paljudes neurodegeneratiivsetes haigustes ja ajuga seotud patoloogiates, sealhulgas Alzheimeri tõves, Huntingtoni tõves, hulgiskleroosis ja amüotroofilises lateraalskleroosis (Maragakis ja Rothstein 2006). Näiteks esineb hulgiskleroosi põdevatel patsientidel glükolüütiliste ensüümide ekspressioon nii aktiivsetes kui ka mitteaktiivsetes kahjustustes ja laktaati tootva ensüümi LDHA kõrgenenud tase astrotsüütides inaktiivsetes kahjustustes (Nijland et al. 2015). Lisaks näitavad Alzheimeri tõvega patsientide ajuproovid nii 2- kui ka 1AR-i tõusu ning 2 antagonisti on andnud hiiremudelites paljutõotavaid potentsiaalseid ravitulemusi (Fu ja Jhamandas 2014; Dong et al. 2012). Astrotsüütide 2AR-ide seotuse täielikuks mõistmiseks neurodegeneratiivsetes haigustes on vaja täiendavaid uuringuid. Soovitame, et metaboolse aktiveerimise katkestamine astrotsüütiliste 2AR-ide kaudu kognitiivseid funktsioone toetavates piirkondades võib kaasa aidata nende haiguste patoloogilistele tunnustele. Seega võib astrotsüütide 2AR mehhanismide sihtimine aidata neid ennetada või parandada

häireid ja/või ennetada nende sadestumist stressist.

Kuidas kasutatakse laktaati õppimise ja mälu edendamiseks?

Astrotsüütidest pärineva laktaadi kaasamine pikas perspektiivismälukujunemine nihutab vaate valdkonna sees eurotsentrilisest õppimise mudelist jamäluselliseks, milles mitme raku tüüpi koostöö mängib võtmerolli. Oluline küsimus, mida tuleb lahendada, on järgmine: mida teeb laktaat?

Laktaati, nagu leidub ka teistes süsteemides (st lihastes) (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016), saab kasutada energiasubstraadina. Põhineb tõenditel MCT2 kriitilise rolli kohta pikaajalises perspektiivismälumoodustumise (Newman et al. 2011; Suzuki jt 2011), meie ja mitmete teiste ülalmainitud laborite uuringud viitasid sellele, et laktaadi peamine roll võib olla metaboolne, toetades õppimisest põhjustatud energiamahukaid protsesse. MCT2-d on sünapside poolest rikastatud, nagu näitavad sünaptoneurosomaalsed (Suzuki et al. 2011) ja elektronmikroskoopilised uuringud, mis näitasid nende lokaliseerumist nii aksonites kui ka selgroos (Bergersen et al. 2001; Bergersen jt 2005). Idee, et aktiveeritud sünapsidesse sisenev laktaat mängib metaboolset rolli, oleks kooskõlas pikaajalise sünaptilise plastilisuse ja mälu jaoks oluliste membraanide ja rakuprotsesside suure energiavajadusega, mis hõlmab – kui mainida vaid mõnda – tsütoskeleti ümberkujunemist, retseptoritega kaubitsemist, sünapsi vabanemine ja lokaalne mRNA translatsioon (Basu jt 2007; Fukazawa jt 2003; Harris jt 2012; Lamprecht ja LeDoux 2004; Malinow ja Malenka 2002; Santini jt 2014; Shi jt 1999; Sudhof; Xu jt 2012).

Lisaks oma rollile metaboliidi ja energiasubstraadina on näidatud, et laktaat annab signaali muutuste kaudu NADH/NAD pluss suhtes ja seega redoksregulatsioonis (Brooks 2009), mis on mehhanism, mis on osutunud oluliseks pikaajalise plastilisuse jamälu(Knapp ja Klann 2002; Massaad ja Klann 2011). Tegelikult teatasid Yang jt (2014) kultiveeritud kortikaalseid neuroneid kasutades, et L-laktaadi kasutamine suurendab rakusisest NADH taset, soodustab plastilisusega seotud geeniekspressiooni ja võimendab NMDA retseptori signaaliülekannet. Need autorid leidsid ka, et kuigi NADH kasutamine võttis kokku L-laktaadi poolt indutseeritud mõjud NMDA aktiveerimisele, ei olnud püruvaadi kasutamine nende muutuste esilekutsumiseks piisav, mistõttu nad jõudsid järeldusele, et laktaat on midagi enamat kui lihtsalt energiasubstraat.

Mitmed uuringud on keskendunud teist tüüpi laktaadi signaalimehhanismidele. Näiteks laktaat annab signaali ka prostaglandiini toime kaudu ja aitab kaasa vasomotoorsele regulatsioonile (Gordon et al. 2008). Lisaks näidati hiljuti, et laktaat annab signaali spetsiifilise G-valguga seotud retseptori GPR81/HCAR1 kaudu, mis jaotub neuronites (rikastatud sünaptilistes osades), astrotsüütides ja veresoonkonna rakkudes, mis võib olla seotud neurotransmissiooni, neurovaskulaarse sidestamise ja ajuga. energia metabolism (Lauritzen jt 2014; Morland jt 2015). Nagu on kirjeldatud ja arutatud Linda Hildegard Bergerseni suurepärases ülevaates (Bergersen 2015), on HCAR1 koondunud enamasti neuronitesse, sünaptilisele membraanile ja intravesikulaarsetele organellidele. See jaotus pani Bergerseni välja intrigeeriva hüpoteesi, et vesikulaarne laktaat võib aidata kaasa laktaadi signaaliülekandele. Lisaks indutseeris laktaadi manustamine C2C12 müotoru lihasrakkudes laktaadi ekspressiooni

retseptor HCAR1 ja laktaadi transportijad (MCT1/4), mis võib-olla viitab positiivsele tagasisidesüsteemile, samas kui püruvaat seda efekti ei kordanud (Sun et al. 2016). Kokkuvõttes võib öelda, et meie arusaam sellest, kuidas laktaat pakub pikaajalist kriitilist tugemäluteke on alles lapsekingades ja me ei saa välistada võimalust, et laktaadil on selles protsessis mitu vajalikku rolli (Steinman et al. 2016).

Astrotsüütide-neuronite metaboolse sidumise roll mälu kujunemisel arengu ajal

Areneva aju metaboolsed nõudmised on väga suured. Inimese aju glükoosivajadus saavutab haripunkti lapsepõlves (umbes 5-aastaselt), kui aju kasutatav glükoos moodustab ligikaudu 60 protsenti kogu keha energiast, võrreldes ligikaudu 20 protsendiga täiskasvanueas (Kuzawa et al. 2014). See märkimisväärne erinevus täiskasvanu ja areneva aju energiavajaduses võib kajastuda astrotsüütide ja neuronite metabolismi erinevates rollides.mälukujunemine arengu ajal versus täiskasvanueas.

Astrotsüüdid on aju arengu jaoks kriitilised. Tänu nende aktiivsele osalemisele mitmetes arenguprotsessides, sealhulgas neurogenees, angiogenees, aksonite väljakasv, sünaptogenees ning sünaptiline küpsemine ja pügamine, võivad astrotsüütide düsfunktsioonid kaasa aidata närvisüsteemi arenguhäirete tekkele, mis võivad põhjustada õppimist jamälupuuetega täiskasvanueas (Clarke ja Barres 2013). Kuigi täiskasvanutel on teatatud mõningast astrogeneesist (Zhao et al. 2007), tekib enamik astrotsüüte näriliste ajus postnataalselt esimese 3 elunädala jooksul, samaaegselt esialgse neurogeense laine lõppemisega (Bandeira et al. 2009; Molofsky ja Deneen 2015; Reemst jt 2016). Astrotsüüdid on jaotunud kõigis kesknärvisüsteemi piirkondades ja tõenäoliselt rändavad oma lõppsihtkohta varsti pärast sündi, mis toob kaasa sarnase jaotumise vastsündinu ja täiskasvanu aju vahel (Taft 2005; Tsai et al. 2012).

Seetõttu, arvestades ulatuslikku gliogeneesi, mis muudab oluliselt postnataalse aju rakulist koostist (Nedergaard et al. 2003), võivad astrotsüüdid varajases arengujärgus kas erinevalt mõjutada.mäluprotsessidesse või jäävad nende funktsionaalse ebaküpsuse tõttu kaasatuks. Oleks huvitav kindlaks teha, kas astrotsüütide-neuroni laktaadi metaboolne sidumine on vajalikmälukujunemine varases arengujärgus, nagu see on täiskasvanueas.

Astrotsüütide ja neuronite metaboolsed interaktsioonid erinevad vastsündinu ja täiskasvanu aju vahel mitmel viisil (Brekke et al. 2015). Näiteks täiskasvanu ajus normaalsetes tingimustes on glükoos peamine energiasubstraat. Seevastu esimese kolme sünnitusjärgse nädala jooksul iseloomustab vastsündinute roti aju vähenenud glükoosi kasutamine, mis langeb kokku glükoosi transporterite (GLUT) madalama ekspressiooniga (Vannucci 1994; Vannucci et al. 1994; Vannucci ja Simpson 2003) ja kasutamisega. teiste substraatide, nagu ketoonkehade, kui energiaallikate kasutamine (Hawkins et al. 1971; McKenna 2012). Tõepoolest, kõrge rasvasisaldusega piima tarbimise ajal annavad ketokehad olulise osa vastsündinu ajule vajalikust energiast (Dombrowski et al. 1989; Nehlig 2004). Need toitained liiguvad üle BBB monokarboksülaattransporterite (MCT) kaudu (Newman ja Verdin 2014), mille ekspressioon väheneb kiiresti pärast võõrutamist, samas kui glükoosi transporterite ekspressioon suureneb (Vannucci ja Simpson 2003).

Isegi kui vastsündinu aju toetub alternatiivsetele energiaallikatele, on glükoos normaalseks arenguks asendamatu. Morken ja kolleegid (2014) uurisid 13C-märgistatud glükoosi ja 13C-märgistatud atsetaadi abil glükolüüsi, pentoosfosfaadi rada (PPP), püruvaadi karboksüülimist ning metaboolseid interaktsioone astrotsüütide ja neuronite vahel 7-päevase roti ajus. ja võrreldi neid parameetreid täiskasvanud rottide omadega. Ebaküpses ajus täheldasid nad väiksemat glutamaadi ülekannet neuronitest astrotsüütidesse, mis on seotud glutamiini suurema ülekandega astrotsüütidest neuronitesse, mis näitab, et ajus toimib varase arengu ajal palju vähem glutamaadi-glutamiini tsüklit. Seda glutamiini sünteesiks saadaoleva glutamaadi taseme langust kompenseerib osaliselt püruvaadi karboksüülimise suurenemine täiskasvanu ajus. Veelgi enam, vastsündinute ajus metaboliseerub PPP ja püruvaadi karboksüülimise kaudu suhteliselt suurem osa glükoosist kui glükolüüsiraja kaudu, mis on vähem aktiivne kui täiskasvanu ajus (Brekke jt 2015; Morken jt 2014).

Glükoos, mida eelistatavalt töötleb PPP, mängib olulist rolli kiire kasvu ajal, mis toimub esimestel postnataalsetel nädalatel (Bandeira et al. 2009), pakkudes substraate, mis on vajalikud nukleotiidide ja lipiidide sünteesiks, müeliniseerumiseks ja NADPH tootmiseks. oluline kofaktor, mis osaleb raku kaitses oksüdatiivse stressi vastu (Yager ja Ashwal 2009). Seega võib kõrge PPP-glükolüüsi suhe selgitada vastsündinu aju võimet end tõhusamalt oksüdatiivse stressi eest kaitsta.

Miks on varases arengus madalam glükolüüsi kiirus? Veelgi enam, kas glükolüüs mängib mingit rollimälukujunemine selles varases eas? Väga vähesed uuringud on kirjeldanud, kas ja kuidas glükoosi metabolism ja astrotsüütide-neuronite metaboolsed koostoimed aitavad kaasa pikaajalisemäluja kognitiivsetele funktsioonidele üldisemalt arengu ajal. Esimesed kirjeldused sellise panuse kohta mälu kujunemisse arengu ajal olid ülalkirjeldatud Gibbsi ja Hertzi kirjeldused, kes kasutasid oma uuringutes vastsündinute tibusid ja leidsid, et nad vajavad astrotsüütides glutamaadi sünteesiks glükogeeni lagundamist.mälumehhanismid (Gibbs et al. 2007). Veelgi enam, need autorid teatasid glükogeenist pärineva L-laktaadi (ja/või püruvaadi) transpordimehhanismidest astrotsüütide ja neuronite vahel ühepäevastel tibudel: tegelikult kas D-laktaadi süstimine või MCT farmakoloogiline inhibeerimine -tsüano{6-ga. }}hüdroksütsinnamaat (4-CIN) pärsib nende mälu. Veelgi enam, glükogeeni lagunemist ja taassünteesi õppimise ja mälu ajal selles varases arengueas reguleerivad noradrenaliin, serotoniin ja ATP (Gibbs 2016). Täpsemalt näidati, et 2-adrenergiliste, serotoniinergiliste (5-HT2B) ja purinergiliste P2Y1 retseptorite pärssimine, mis kõik stimuleerivad glükogenolüüsi, või 2-adrenergiliste retseptorite pärssimine, mis soodustavad glükogeeni süntees, põhjustab vastsündinud tibude mäluhäireid (Gibbs 2016).

Imetajate mudelsüsteemide (st näriliste) ja inimeste puhul on enamik uuringuid keskendunud glükoosi mõjulemälu. Viimase 20 aasta oluline järeldus on, et vahetult enne või pärast õppimist või enne mälu taastamist manustatud glükoos parandabmäluesitus (Messier 2004). Sarnast efekti on täheldatud 17- ja 18-päevastel rottidel, vanus, mis vastab infantiilse amneesia perioodile (Flint ja Riccio 1999; Flint ja Riccio 1997). Infantiilne amneesia viitab täiskasvanute võimetusele varaseid mälestusi meeles pidada. Infantiilse amneesia ajastul tekkinud mälestused ununevad nii inimestel kui ka loomadel väga kiiresti (Li et al. 2014; Madsen ja Kim 2016).

Hiljuti näitasime, et imikutel rottidel saadud IA kogemused, kuigi need on ilmselt unustatud, säilitatakse tegelikult pikaajaliselt varjatud kujul, kuna neid mälestusi saab hiljem elus taastada, kui meeldetuletusi kogetakse (Travaglia et al. 2016a). Vastupidiselt sellele, mida varem soovitati, leidsime, et imikute hipokampus (17. sünnijärgsel päeval, PN17) on väga tundlik ja õppimisega seotud ning annab molekulaarsete mehhanismide värbamise kaudu vajaliku panuse varjatud, kauakestvate mälestuste kujunemisse. kriitilistele perioodidele tüüpiline (Travaglia et al 2016a ja b). Seetõttu tegime ettepaneku, et nagu ka teistes ajufunktsioonides ja süsteemides, läbib episoodiline õppimissüsteem kriitilise perioodi, mille jooksul hipokampuse süsteem omandab kogemuse kaudu funktsionaalse pädevuse (Alberini ja Travaglia 2017).

Kaks uuringut on näidanud, et infantiilset amneesiat rottidel võib nõrgendada glükoosi manustamine ravi ajal.mäluretentsioonitestid (Flint ja Riccio 1997) või õppimise aeg (Flint ja Riccio 1999). Esimeses uuringus allutati 17-päevastele rottidele IA konditsioneerimine; 24 tundi hiljem süstiti loomadele vahetult enne testimist süsteemselt kas soolalahust või glükoosi. Soolalahust süstitud rotid olid nõrgadmälujõudlus, mis viitab kiirele unustamisele, samas kui see mälukaotus oli glükoosisüstiga rottidel oluliselt nõrgenenud (Flint ja Riccio, 1997). Järgmises uuringus andsid samad autorid 18-päevastele rottidele vahetult pärast treeningut subkutaanset glükoosisüsti; need rotid saavutasid 24 tundi pärast treeningut tehtud retentsioonitestis oluliselt paremaid tulemusi kui soolalahusega süstitud kontrollloomad (Flint ja Riccio, 1999). Mehhanismid, mille abil glükoos nõrgendab infantiilset amneesiat, on teadmata ning glükoosi metabolismi ja astrotsüütide-neuronite metaboolse sidestuse funktsionaalsest mõjust on parem arusaamine.mälukujunemine arenduse ajal võib anda olulisi teadmisi mälusüsteemi arengust, samuti soovitada võimalikke kliinilisi rakendusi õpiraskuste jaoks.