2. osa Cistanche Tubulosa ekstrakti antidepressantidega sarnane toime kroonilisele ettearvamatule stressile rottidel soolestiku mikrobiota homöostaasi taastamise kaudu
Mar 04, 2022
Lisateabe saamiseks võtke ühendust:Joanna.jia@wecistanche.com
ARUTELU
CTE depressioonivastase toime ja selle kliiniliste eeliste tuvastamine
Cistancheon antioksüdant ja omabneuroprotektiivnemõjusid
Selles uuringus hinnati CTE antidepressantset toimet CUS-rottidel, kinnitati in vivo mudelite (nt FST, SPT, OFT ja NSFT) efektiivsust ning antidepressiivset toimet.C. tubulosaCUS-rottidel, mida kasutatakse sageli neerupuudulikkuse, impotentsuse ja emaste viljatuse raviks TCM-is. Praegu on kõige sagedamini välja kirjutatud antidepressandid serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitor (SNRI) venlafaksiin, millele järgneb selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Siiski on näidatud, et neil antidepressantidel on tõsised kõrvaltoimed, sealhulgas südametoksilisus, vererõhk, seksuaalfunktsiooni häired ja unehäired (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Kõigist antidepressantide klassidest on SSRI ja SNRI korrelatsioonis seksuaalse düsfunktsiooni kõrgeima esinemissagedusega (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton jt, 2014). Erilist tähelepanu väärib üldine seksuaalse düsfunktsiooni esinemissagedus, mis on 59,1 protsenti (604/1022), kui võtta arvesse kõiki antidepressante tervikuna; ja ligikaudu 40 protsendil patsientidest on madal tolerantsus seksuaalse düsfunktsiooni suhtes, mistõttu on ravimi järgimine tõsiselt mõjutatud (Clayton, 2001). Arvestades praeguse depressiooniravi puudusi,CistanchesHerbal on suur potentsiaal kliiniliseks kasutamiseks mitte ainult oma tugeva antidepressandi sarnase toime tõttu, vaid ka seetõttuCistanchesHerbat on traditsiooniliselt kasutatud impotentsuse raviks, mis peaks kõrvaldama vähemalt ühe mure, mis on seotud teiste antidepressantide kõige levinumate kõrvalmõjudega (Fu et al., 2017). Lisaks ei näita Cistanches Herba rottidel toksilisuse märke ega raviga seotud muutusi, mis paneb meid uskuma, et sellel on vähem kahjulikke kõrvalmõjusid ja see on terapeutilisel kasutamisel väga ohutu (Gao et al., 2016).
CTE moduleerib neurotransmittereid ja neurotrofiine
Selle uuringu tulemused näitavad, et CTE manustamine võib märkimisväärselt tõsta CUS-indutseeritud hipokampuse 5-HT taset ja BDNF ekspressiooni koos 5-HT tasemega käärsooles. See võib hästi selgitada CTE antidepressantide toimet. Rohkem kui 90 protsenti kehas olevast 5-HT-st sünteesivad spetsiaalsed soolestiku endokriinsed rakud, mida nimetatakse enterokromafiinirakkudeks (Gershon ja Tack, 2007; Yano et al., 2015). Varasemad uuringud näitasid, et spoore moodustavad bakterid hiire ja inimese mikrobiootas soodustasid 5-HT biosünteesi käärsoole enterokromafiinirakkudest, mis varustavad 5-HT-ga limaskesta, valendikku ja ringlevaid vereliistakuid majutamiseks 5- HT regulatsioon (Yano et al., 2015). Seega oleks ülioluline selgitada seos muutunud soolestiku mikrobiota struktuuri ja 5-HT kontsentratsiooni vahel käärsooles pärast CTE suukaudset manustamist, mis heidab valgust CTE antidepressantide sarnase toime farmakoloogilisele toimemehhanismile. Kuigi CTE manustamine põhjustas olulisi soolestiku mikrobiota muutusi ja 5-HT koguse suurenemist käärsooles, ei leitud Pearsoni korrelatsioonikoefitsientide põhjal korrelatsiooni muutunud soolestiku mikrobiota ja käärsoole muutunud 5-HT taseme vahel. Seetõttu jääb ebaselgeks, kas soolestiku mikrobiota homöostaas viis pärast CUS-rottidele CTE manustamist 5-HT biosünteesini käärsooles. Meie käimasolev katse mikrobiota siirdamiseks mikroobivabadel hiirtel on selle edasiseks uurimiseks.
On teatatud, et vesiekstraktC. tubulosaavaldas hiiremudelis antidepressiivset toimet, monoamiini süsteemi ja HPA telje moduleerimine aitavad mõlemad kaasa antidepressandi toimele.C. tubulosa(Wang D. et al., 2017). Meie praeguses uuringus parandas CTE märkimisväärselt CUS-i all olevate rottide depressioonitaolist käitumist, reguleerides neurotransmittereid ja neurotrofiine hipokampuses. See täpselt määratletud ekstrakt, mis koosneb 48,6 protsendist PhG-dest, 6,9 protsendist iridoidglükosiididest ja 20,0 protsendist sahhariididest, viitab sellele, et see segu võib avaldada antidepressantset toimet mitmel viisil. Näiteks võivad PhG-d suurendada DA taset juttkehas (Tian ja Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoidid võivad taastada HPA telje häireid ja ülesreguleerida BDNF ekspressiooni (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015). ). Kuid CTE antidepressandi toime täpne sihtmärk molekulaarsel tasemel ja ekstrakti peamiste koostisosade panus jääb teadmata, CTE tervikliku antidepressandi mehhanismi selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.
Cistanchesuudab vastu pannaapoptoos
CTE taastab soolestiku mikrobiota koostise ja SCFA-de tootmise
Selles uuringus taastas CTE CUS mudelis soolestiku mikrobiota koostise homöostaasi. Pärast CTE manustamist suurenes Bacteroides'i, rangete anaeroobide arvukus, millel on soolestikus suur tähtsus varasest east alates (Arboleya et al., 2015). Varasemad uuringud näitavad, et Bacteroides fragilis võib hiirtel autismilaadset käitumist muuta (Hsiao et al., 2013). Meie tulemused näitavad, et Bacteroides oli positiivselt seotud 5-HT-ga hipokampuses ja negatiivselt SCFA-dega, mis on korrelatsioonis CTE täheldatud antidepressiivse toimega. Veelgi enam, muutused mikroobide koostises on hiljuti seotud peremeesorganismi immuunsusega (Round ja Mazmanian, 2009). Näiteks erinevad Bacteroides spp. võib laiendada Treg-rakkude populatsiooni, kallutada TH1/TH2 fenotüüpi või pärssida peremeesorganismi põletikulisi reaktsioone SCFA-de poolt (Samuelson et al., 2015). Immuunsüsteem pakub täiendavat seost soolestiku mikrobiota ja depressiooni vahel (Miller et al., 2009). Seega tuleb tulevikus uurida, kas CTE mõjutab Bacteroides'i populatsiooni, reguleerib veelgi immuunsüsteemi ja avaldab seejärel peremeesorganismile antidepressiivset toimet. Eelmine publikatsioon näitas, et prebiootikumide manustamine suurendas oluliselt Bacteroides'i ja Parabacteroides'i arvukust ning vähendas Ruminococcus'e arvukust (Burokas et al., 2017). CTE manustamine tõi kaasa ka Bacteroides ja Parabacteroides sarnase suurenemise, samuti Ruminococcus'e vähenemise. Selle põhjuseks on tõenäoliselt see, et CTE-s olevad oligosahhariidid ja polüsahhariidid on potentsiaalsed prebiootikumide allikad. Deinococcus'e madal arvukus tuvastati ainult CUS-i indutseeritud mudelirühmas, kuid seda ei tuvastatud kontroll- ja CTE manustamisrühmas. See viitab sellele, et nende mittedomineerivate bakterite rolli depressioonis ei tohiks ignoreerida.
Deinococcus avastati esmakordselt 1956. aastal ja see on tuntud oma märkimisväärse vastupidavuse poolest kahjustustele, mida põhjustavad mitmed tegurid: ioniseeriv kiirgus, kuivatus, UV-kiirgus ja oksüdeerivad ained (Gerber et al., 2015). Lisaks on Deinococcusel võime suhkruid lagundada ja metaboliseerida suhkrut metaboliseerivaid ensüüme kodeerivate geenide olemasolu tõttu (Gerber et al., 2015). Selles uuringus täheldati CUS-i indutseeritud rühmas Deinococcus'e suhtelise arvukuse dramaatilist suurenemist ja pärast CTE manustamist langes Deinococcus'e tase märkimisväärselt kontrollrühma tasemele. See tähendab, et CUS võib põhjustada soolestiku mikrobiotas suhkru metabolismi häireid ja Deinococcus'e suurenemine võib olla tingitud stressireaktsioonist CUS-rottidel. Pärast CTE pikaajalist ravi võib CUS-rottide suhkru metabolismi tase muutuda normaalseks ja Deinococcus'e ebanormaalne kasv kaob. Selle põhjal võivad mittedominantsed bakterid, nagu perekond Deinococcus, olla depressiooni alguse diagnostiline marker ja näidata soolestiku mikrobiota reguleerimise otstarbekuse uurimist terapeutilise sihtmärgina.
Paljud Weissella perekonna liigid on eraldatud ja kasutatud probiootiliste piimhappebakteritena (LAB) nende kasuliku põletikuvastase, immunomoduleeriva ja antioksüdatsioonivastase toime tõttu (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. al., 2017). Seni pole väljaannet, mis keskenduks perekonna Weissella seostele depressiooniga. Meie tulemused näitavad, et 28-päevane stressiprotseduur põhjustas Weissella suhtelise arvukuse olulise vähenemise CUS-i mudelrühmas võrreldes stressita kontrollrottidega ja CTE igapäevane suukaudne manustamine põhjustas Weissella suhtelise arvukuse olulise suurenemise võrreldes rottidega. CUS-rotid. Huvitav on see, et W. beninensis andis liigi tasemel järjekindlaid tulemusi nagu Weissella perekonna tasandil. See kinnitab olulist seost Weissella ja CTE kasutamise vahel depressiooni raviks. Seega oleks Weissella probiootikumide ja CTE kombineeritud kasutamine depressioonihaigetele veelgi kasulikum.
Lühiahelalised rasvhapped on võtmemolekulid, mis moduleerivad mikrogliia küpsemist ja funktsioneerimist, aga ka depressiooni (Erny et al., 2015; Dinan ja Cryan, 2017). Selles uuringus leiti, et CTE võib muuta atsetaadi ja heksaanhappe ebakorrapärase kontsentratsiooni mõistlikule tasemele. Varasemad uuringud näitasid, et atsetaat interakteerub otseselt aju hüpotalamuse mehhanismidega (Frost et al., 2014), mis tähendab, et CTE võib reguleerida depressioonivastase atsetaati ja HPA telge. Siiski ei ole avaldatud uuringut, mis keskenduks heksaanhappe ja depressiooni arengu vahelisele seosele, mida me tulevikus täiendavalt uurime.
Cistanche deserticolal on palju mõjusid
KOKKUVÕTE
Kokkuvõtteks võib öelda, et CTE avaldas tugevat antidepressantset toimet, taastades 5-HT, BDNF ja SCFA-de taseme ning moduleerides soolestiku mikrobiota suhtelist arvukust perekonna tasemel CUS-rottidel. Korrelatsioonianalüüs näitas, et muutunud soolestiku mikrobiota perekonnad olid samuti oluliselt muutunud neurotransmitterite, neurotrofiinide ja SCFA-de tasemetega. Seetõttu tuvastati CTE potentsiaalse depressiooni raviainena, mis on suunatud mikrobiota-soolestiku-aju teljele.
Arhiiv registreerimisnumbri SRP128788 all. Autorid kinnitavad, et kõik muud selle uuringu tulemusi toetavad andmed on artiklis ja selle täiendavas materjalis saadaval või on saadaval vastavalt autorilt nõudmisel ilma piiranguteta.
AUTORI KAASALAD
YL, YP, PT ja XL kavandasid katsed. YL, PM, HY ja HX viisid katsed läbi. YL, YP, MW, CP ja LX analüüsisid andmeid. YL, YP ja XL kirjutasid käsikirja.
RAHASTAMINE
Seda tööd toetasid Hiina riikliku võtmeuuringute ja arendusprogrammi (SQ2017YFC170458) ja Shanghai psühhootiliste häirete võtmelabori (16-K02) toetused.
LISAMATERJAL
Selle artikli lisamaterjali leiate Internetist aadressil: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/täis#lisamaterjal
Cistancheon antioksüdant ja omabneuroprotektiivnemõjusid
VIITED
Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N. jt. (2015). Soole mikrobiota areng enneaegsetel vastsündinutel ja perinataalsete antibiootikumide mõju. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041
Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J. ja Forsythe, P. (2017). Suukaudne ravi Lactobacillus rhamnosusega vähendab kroonilise sotsiaalse stressi korral käitumishäireid ja immuunsüsteemi muutusi. BMC Med. 15:7. doi: 10,1186/s12916-016-0771-7
Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG jt. (2011). Lactobacillus tüve allaneelamine reguleerib emotsionaalset käitumist ja tsentraalset GABA retseptori ekspressiooni hiirel vagusnärvi kaudu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108
Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G. jt. (2017). Mikrobioota-soolestiku-aju telje sihtimine: prebiootikumidel on anksiolüütiline ja antidepressandilaadne toime ning need pööravad ümber kroonilise stressi mõju hiirtel. Biol. Psühhiaatria 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031
Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY ja Wu, TN (2015). Geniposiidi antidepressandilaadne toime kroonilistele ettearvamatule kergest stressist põhjustatud depressiivsetele rottidele, reguleerides hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telge. Eur. Neuropsühhofarmakol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009
Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM jt. (2017). Ganoderma lucidum vähendab hiirte rasvumist, moduleerides soolestiku mikrobiota koostist. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130
Chow, PS ja Landhausser, SM (2004). Meetod üldsuhkru ja tärklise sisalduse rutiinseks mõõtmiseks puittaimede kudedes. Tree Physiol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129
Clayton, AH (2001). Depressiooniga seotud seksuaalse düsfunktsiooni äratundmine ja hindamine. J. Clin. Psühhiaatria 62, 10-21.
Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC ja Schuck, AE (2014). Suure depressiivse häirega seotud seksuaalne düsfunktsioon ja arhiiv registreerimisnumbri SRP128788 all. Autorid kinnitavad, et kõik muud selle uuringu tulemusi toetavad andmed on artiklis ja selle täiendavas materjalis saadaval või on saadaval vastavalt autorilt nõudmisel ilma piiranguteta.
