lisateabe saamiseks:Ali.ma@wecistanche.com

Palun klõpsake siin 2. osa juurde

3. osa vaatamiseks klõpsake siin

Mälu närvikoodide dešifreerimine une ajal Zhe Chen1" ja Matthew A. Wilson2"

1 Psühhiaatria osakond, neuroteaduste ja füsioloogia osakond, New Yorgi ülikooli meditsiinikool, New York, NY 10016, USA

2 Aju- ja kognitiivteaduste osakond, Picoweri õppimise ja mälu instituut, Massachusettsi tehnoloogiainstituut, Cambridge, MA 02139, USA

Abstraktne

Mälestusedkogemused salvestatakse ajukoores. Uni on hipokampuse tugevdamiseks üliolulinemäluärkveloleku kogemustest neokorteksis. Hipokampuse-neokortikaalsete võrkude närvikoodide esituste mõistmine une ajal paljastaks olulised vooluahela mehhanismidmälukonsolideerimine,ja anda uudseid teadmisimäluja unistused. Kuigi unega seotud ansamblite aktiivsust on uuritud, on une mälu sisu tuvastamine endiselt keeruline. Siin käsitleme uuesti olulisi eksperimentaalseid leide unega seotud kohtamälu(st une neuraalse aktiivsuse mustrid, mis peegeldavad mälu töötlemist) ja vaadake üle arvutuslikud lähenemisviisid unega seotud närvikoodide (SANC) analüüsimiseks. Keskendume kahele unega seotud analüüsiparadigmalemäluja pakkuda välja uus järelevalveta õpperaamistik ("mäluesimene, mis tähendab hiljem") SANC-i erapooletuks hindamiseks.

Märksõnad

unega seotudmälu; mälu konsolideerimine; mälu taasesitus; närvide esitus;populatsiooni dekodeerimine; funktsionaalne pildistamine

Klõpsake mälu parandamiseks Cistanhe varre ja Cistanche toodetele

Mälu-, une- ja närvikoodid

Mälu all mõeldakse organismi võimet teavet kodeerida, salvestada, säilitada ja hankida. Seda võib vaadelda kui püsivat jälge mineviku kogemustest, mis mõjutab praegust või tulevast käitumist. Mälu määratleb unikaalselt eneseidentiteedi tunde ja sisaldab kogu teavet selle kohta, kes, mis, millal ja mille kohta meie elukogemus minevikus ja olevikus, kauges või hiljutises. Ajavahemik, mille jooksul teave mälus on saadaval, varieerub sekunditest (lühiajaline mälu) kuni aastateni (pikaajaline mälu). Pikaajaline mälu jaguneb sageli kahte tüüpi: eksplitsiitne ehk deklaratiivne mälu ("teades, mida") ja kaudne ehk protseduuriline mälu ("teadmine, kuidas"). Deklaratiivne mälu hõlmab ka episoodilist mälu (vt Sõnastik), semantilist mälu (teadmised) ja autobiograafiline mälu.

Episoodiline mälu salvestab üksikasjad konkreetsete sündmuste kohta ruumis ja ajas, millest igaüks on seotud ainulaadse multimodaalse mitmemõõtmelise teabesisuga. Hipokampus mängib ruumilises ja episoodilises mälus keskset rolli [1]. Uni on oluline õppimise ja mälu jaoks [2–6]. Inimene veedab keskmiselt umbes kolmandiku oma elust magades, närilised magavad aga 12–14 tundi ööpäevas. Mälu konsolideerumine toimub une ajal, mille käigus võib lühiajaline mälu muutuda pikaajaliseks mäluks. Unepuudus halvendab mälutestide jõudlust ja mõjutab negatiivselt tähelepanu, õppimist ja paljusid muid kognitiivseid funktsioone [6,7]. Mälu uurimise põhiülesanne on mõista unega seotud närvikoodide (SANC) esitust, mis toetavad mälu töötlemist. Lihtsamalt öeldes, kuidas saab une ajal mäluga olla? Kuna unega seotud mälu mõjutavad ärkveloleku kogemused, siis kuidas me tuvastame ja tõlgendame uneaegseid mäluga seotud närviesitlusi erapooletult?

Nende küsimuste lahendamiseks registreerivad neuroteadlased unesanssides enne ja pärast käitumisseanssi hipokampuse ja neokorteksi neuronite ansamblite aktiivsust. Loomkatsetes saadakse "närvikoodid" multielektroodimassiivide implanteerimisega, et registreerida in vivo rakuvälise neuronite ansambli aktiivsus [8–12]. Inimuuringutes saadakse ajusignaale mitteinvasiivsete EEG- või fMRI-salvestiste abil [13–16]. Käesolevas artiklis käsitleme mõlemas uurimisvaldkonnas olulisi töid, keskendudes rohkem näriliste uuringutele.

Neuronaalrühma tasandil on arvutuslik ülesanne tuvastada mäluga seotud populatsioonikoodide neuraalsed esitused (st närvitegevuse mustrid, mis peegeldavad mälutöötlust) une ajal mitmel olulisel põhjusel väljakutseks. Esiteks, kuigi kohalikud väljapotentsiaalid (LFP-d) näitavad olulisi asju. vooluahelate teavet makroskoopilisel skaalal, puudub neil une mälu sisu paljastamiseks raku eraldusvõime. Teiseks on unega seotud ansamblitegevused hõredad (vähe esinemissagedus) ja ajaliselt killustatud. Kolmandaks järgib närvipopulatsiooni sünkroonsuse ulatus, mõõdetuna kõigi salvestatud neuronite hüppefraktsioonina iga võrgupurske ajal, lognormaalset jaotust: tugevalt sünkroniseeritud sündmused jaotuvad ebaregulaarselt paljude keskmise ja väikese suurusega sündmuste vahele [17]. Lõpuks muudab põhitõe puudumine mäluga seotud närvirepresentatsioonide tõlgendamise ja hindamise keeruliseks. Viimase kahe aastakümne jooksul, kuigi mitmed süstemaatilisi uuringuid on uurinud mälu sisu SLEEPis võrreldes WAKE-ga, jäid paljud mäluga seotud uurimisküsimused raskesti mõistetavaks. Järgmises osas vaatame neile küsimustele vastamiseks läbi mõned eksperimentaalsed ja arvutuslikud strateegiad.

Hipokampuse-neokortikaalsed vooluringid unerežiimis

Une ajal lülitub aju "off-line" olekusse, mis erineb ärkvelolekust nii mikroskoopilisel (spike ajastus) kui ka makroskoopilisel (nt neokortikaalsed EEG võnkumised) tasemel. Une erinevates etappides, nagu aeglase laine uni (SWS) ja kiire silmade liikumise (REM) uni, on aju aktiivsus erinev ja ajukoores on lai valik võnkuvaid aktiivsusi (kast 1) [18]. SWS-i ajal võngub neokorteks teadaolevalt UP ja DOWN olekute vahel [19]. Neokortikaalsete UP seisundite ajal kaasneb püramiidrakkude suurenenud populatsiooni sünkroonsusega hipokampuse-neokortikaalsetes võrkudes hipokampuse terava laine lainetus (SWR-id, kast 1, joonis 1b) [20, 21]. Enamik loomkatseid mälu ja une kohta kasutavad näriliste mudelit. Laialt levinud ruumimälu paradigma on lasta närilistel suletud keskkonnas vabalt toitu otsida. Aktiivse uurimise ajal näitavad paljud hipokampuse püramiidsed neuronid lokaliseeritud ruumilist häälestust või paiknevad vastuvõtlikud väljad (RF-id) [22]. Nimelt vastutavad paljud hipokampuse püramiidsed neuronid ka mitteruumilise järjestuse kodeerimise [23, 24], aga ka nii ruumiliste kui ka mitteruumiliste mälude konjunktiivse kodeerimise eest [25]. Une ajal, välise sensoorse sisendi või näpunäidete puudumisel, lülitub hipokampuse võrk olekusse, mida juhivad peamiselt sisemised arvutused.

Põhiuuringus teatasid Pavlides ja Winson [8] esmalt, et roti hipokampuse koharakkude aktiivsus ärkvelolekus mõjutas järgnevate uneepisoodide süttimisomadusi (nt tulistamiskiirust ja purunemissagedust). Wilson ja McNaughton [9] laiendasid esimese järgu statistilist analüüsi teise järguni ja näitasid, et roti hipokampuse koharakud, mis olid ruumilise navigeerimise ajal koosaktiivsed, näitasid suurenenud kalduvust järgneva une ajal kokku tulistada, samas kui aktiivsed, kuid aktiivsed neuronid. mittekattuvad koha RF-id sellist tõusu ei näidanud. See efekt vähenes järk-järgult iga RUN-järgse uneseansi ajal. Kudrimoti jt. [11] ja Nádasdy jt. [12] uuris edasi une ajal mitme neuroni mustreid (nt kolmikuid) hõlmavaid piikide mustreid. Need uuringud näitasid ajalist seost hipokampuse korduste ja SWR-ide vahel [12], samuti mälujälgede lagunemise aega [11]. Täiendavad uuringud näitasid ka, et näriliste hipokampuse spatiotemporaalsed mustrid SWS-is peegeldasid aktiveerimismustreid või ajalist järjestust, milles neuronid ruumilise navigeerimise ajal tulistasid [10, 12, 26, 27]. Täpsemalt, hipokampuse neuronite alamhulgad käivituvad SWR-ides korrapäraselt ja kiiremini, kas samas või vastupidises järjekorras nagu aktiivses navigatsioonis. Lineaarses rajakeskkonnas võib selliseid populatsioonipurske sündmusi sõltuvalt nende sisust liigitada "edasi" või "tagurpidi" taasesituseks - neid nimetatakse jooksutrajektoori taasaktiveeritud hipokampuse jadadeks (joonis 1c). Sellised hipokampuse kordussündmused on levinud SWS [26], vaikse ärkveloleku [28, 29] ja "kohaliku une" (tuntud ka kui "mikrosleep" - nähtus, mille korral neuronid lähevad ühes ajukoore piirkonnas võrguühenduseta, kuid teised ärkvelolekus veel mitte). unelaadne olek) [30], kuigi funktsionaalsed rollid on igas seisundis kõige tõenäolisemalt erinevad. Kordusprotsessi kaasatus, aktiveerimise sagedus ja aeg, mille jooksul taasesitus toimub, võivad mõjutada järgnevat käitumisülesannete või õpitud oskuste sooritamist. Uuringute seerias [26, 31, 32] on teadlased leidnud, et RUN-i kogemuste järel aktiveerusid hipokampuse rakud SWS- ja REM-une ajal korduvalt ajaliselt täpses järjekorras. Erinevalt SWS-ist ei olnud REM-une vallandamiskiiruse korrelatsioon seotud eelneva tuttava RUN-kogemusega (võimalik, et SWS-i põimimise ajal toimunud jälgede lagunemise tõttu) [11] ja mälu taasesitused toimusid sagedamini kaugjuhtimise, kuid korduvate RUN-i kogemuste korral. 31]. Need leiud viitavad sellele, et RUN-i järgses unes taasaktiveeritud hipokampuse järjestused konsolideerivad kogemuste mälu ja et SWR-iga seotud hipokampuse aktiivsus võib sellele protsessile kaasa aidata.

Mälu konsolideerimise keskne hüpotees on see, et hipokampus ja neokorteks interakteeruvad üksteisega neuronaalse aktiivsuse ajalise koordineerimise kaudu aeglaste võnkumiste, SWR-ide ja une spindlite kujul [33–39]. Kuigi mälu taasaktiveerumist une ajal on teatatud peamiselt närilistel, sealhulgas roti primaarses visuaalses ajukoores (V1) [36], barrel cortexis [40], tagumises parietaalkoores [41], mediaalses prefrontaalses ajukoores (mPFC) [42, 43], primaarne motoorne ajukoor (M1) [44,45] ja mediaalne entorhinaalne ajukoor (MEC) [46]; neokortikaalse mälu taasaktiveerimise üldnähtusi teatati ka teistel liikidel, näiteks laululinnul une ajal [47] ja makaagil puhkeajal [48]. Hipokampuse ja neokortikaalsete interaktsioonide oletus une ajal soovitaks loomulikult uurida samaaegselt salvestatud hipokampuse ja neokortikaalsete ansamblite koostoimeid [36, 38, 41, 46]. Iga piirkonna spatiotemporaalsete närvimustrite võrdlemine nii ärkveloleku kui ka une ajal suurendaks meie teadmisi hipokampuse ruumilise kodeerimise kohta ja parandaks meie arusaamist hipokampuse-neokortikaalse mälu töötlemise rollist une ajal. Ühes näriliste hipokampuse visuaalsete ahelate uuringus [36] leidsid teadlased, et mälu taasaktiveerimine V1-s oli ajaliselt kooskõlastatud mälu taasaktiveerimisega hipokampuses SWS-i ajal (joonis 2a, b). Teises uuringus [37] leidsid teadlased, et õppimise ajal neuraalse aktiivsusega seotud kuulmisnähud suurendasid samade närvimustrite taasesitamist, kui une ajal esitati samu kuulmismärke. Kuigi kuulmisstiimulid ei mõjutanud kordussündmuste arvu, kallutasid taasesituse sisu vastavad helid (joonis 2c), mis viitab une ajal selektiivse mälu parandamise mehhanismidele. Teises hiljutises sarnase uuringu aruandes [38] registreerisid teadlased samaaegselt roti kuulmiskoore ja hipokampuse ansambli naelu, esitades samal ajal ülesandega seotud helisid une ajal (joonis 2d) ja leidsid, et kuulmiskoore mustriline aktiveerimine eelnes ja ennustas. hippokampuse aktiivsuse järgnev sisu SWR-ide ajal (joonis 2e), samas kui hipokampuse mustrid SWR-ide ajal ennustasid ka järgnevat kuulmiskoore aktiivsust. Järjekindlalt moonutas helide edastamine une ajal kuulmiskoore aktiivsuse mustreid ja helipõhised kuulmiskoore mustrid ennustasid hilisemat hipokampuse aktiivsust. Paljude neokortikaalsete struktuuride hulgas on MEC oluline neokortikaalne ahel, mis saadab sisendit hipokampusele ja mängib olulist rolli ruumilises navigatsioonis ja mälu töötlemises. Kaks hiljutist näriliste eksperimentaalset leidu on näidanud, et puhkeajal toimus hipokampuse (CA1) koharakkude ja võrerakkude vahel koordineeritud kordus MEC sügavates kihtides (L4/5) [49]; pindmiste MEC-kihtide rakusõlmed mängisid aga trajektoore sõltumatult hipokampuse taasaktiveerimise puhkest või unest, mis viitab sellele, et pindmine MEC võib käivitada oma kordussündmused ning algatada hipokampuse SWR-idest sõltumatud tagasikutsumis- ja konsolideerimisprotsessid, samas kui sügavaid MEC-kihte mõjutab otseselt hipokampus. kordus [46].

Üldiselt näitavad need leiud, et neokorteks suhtleb hipokampusega selle üle, "millal" ja "mida", et une ajal mälu uuesti aktiveerida, ning spetsiifiliste kortikaalsete esinduste aktiveerimine une ajal mõjutab konsolideeritud mälu sisu. Peaaegu kõik teatatud leiud on korrelatsioonipõhised vaatlused. Esimesed otsesed põhjuslikud tõendid hipokampuse ja kortikaalse sideme kohta mälu konsolideerimisel une ajal demonstreeriti füsioloogiliselt ja käitumuslikult [39]. Oluline on see, et leiti, et endogeense koordinatsiooni tugevdamine hipokampuse SWR-ide, kortikaalsete deltalainete ja spindlite vahel ajastatud elektriliste stimulatsioonide abil viis mPFC võrgu ümberkorraldamiseni, millele järgnes suurenenud prefrontaalne ülesannete tundlikkus ja kõrge unejärgne tagasikutsumine [39] .

Lisaks uuesti aktiveeritud mälumustrites osalevate spetsiifiliste ansamblite arvestamisele võib mälumustrite ajaline struktuur aju oleku järgi ka erineda [25]. SWR-ide ajal taasaktiveeritud mustrid sarnanesid väga palju kodeeritud mälu tihendatud struktuuriga, mida täheldati hipokampuse ärkveloleku ajal teeta-rütmi üksikutes tsüklites [12, 50]. SWS-i ajal toimus hipokampuse-neokortikaalse mälu taasaktiveerumine kiiremas ajaskaalas, teatatud aja kokkusurumistegur oli 9–10 näriliste hipokampuses [26] ja tihendustegur 6–7 näriliste mPFC [42] puhul, kuigi oli ka ebajärjekindel aruanne aja kokkusurumise või laienemise puudumise kohta teistes näriliste ajupiirkondades [40]. REM-unerežiimis on hipokampuse taasesituse kiirus lähedane tegelikule jooksukiirusele või sellest veidi kiirem [31]. Eelkõige kahjustas ruumimälu SWR-ide selektiivne mahasurumine või katkestamine elektriliste või optogeneetiliste stimulatsioonidega [51–53], mis viitab SWR-ide põhjuslikule rollile hipokampuse kordustes võrguühenduseta olekus.

Erinevalt loomuuringutest (peaaegu eranditult närilistel) on inimuuringud võimaldanud neuronite ansambli tasandil unega seotud mälu sisule piiratumat juurdepääsu. Sellegipoolest pakub inimeste mäluuuring, näiteks HM [54], ainulaadset ja väärtuslikku vaatenurka, mis on palju kaugemale näriliste uuringutest. Tervete või haigete inimeste puhul on uneuuringutes laialdaselt kasutatud poolinvasiivset EKoG- või mitteinvasiivset EEG/MEG-salvestust ja fMRI-kuvamist [13–16]. Ükski neist ei mõõda aga otseselt ühe neuroni aktiivsust, mistõttu on une mälu sisu uurimisel suuri väljakutseid. Kui üksikud ühikud on saadaval, on erinevatel ajukoore piirkondadel erinevad, kuid lokaliseeritud spatiotemporaalsed piigid ja LFP mustrid [55]. Märkimisväärses uuringus kasutasid teadlased fMRI-d ja masinõppe tööriistu, et dekodeerida (või täpsemalt "klassifitseerida") visuaalseid kujutisi ajumustrite kohta visuaalses ajukoores (V1, V2 ja V3 piirkonnad) REM-une ajal võrreldes ruumilise ajuga. fMRI pildistamise mustrid ärkveloleku ajal [56]. See andis esimese vihje inimese unenägude sisu kohta (joonis 3). Epilepsiahaigetega läbiviidud uneuuringus teatati, et ühe ühiku aktiivsust MTL-is moduleeriti REM-i algusega, mis oli sarnane REM-une, ärkveloleku ja kontrollitud visuaalsete stimulatsioonide puhul, mis viitab sellele, et uneaegne REM korraldas ümber diskreetsed visuaalsed perioodid. -sarnane töötlemine nagu ärkvelnägemise ajal [57].

Vaatamata kiirele edenemisele eksperimentaalsetes uuringutes ja kasvavatele teadmistele hipokampuse-neokortikaalse ahela mehhanismide kohta, jäävad vastused paljudele uurimisküsimustele täielikult või osaliselt teadmata. Kuna enamik "sisu" küsimusi on ajendatud SANC statistilistest analüüsidest, on unega seotud mälu esituse uurimiseks hädavajalik välja töötada arvutuslikud paradigmad.

Arvutus- ja statistilised meetodid: tugevused ja piirangud

Kuidas me WAKE-is tõlgendame närvikoodide esitust ("tähendust")? Selle määrab ametlikult närvikodeerimise probleem. Arvestades närvireaktsioonidega seotud mõõdetud sensoorset sisendit või motoorset käitumist, saame järelevalve all tuvastada neuraalsete teravuste mustrite tähenduse. SLEEP-i puhul on oluline arvutuslik küsimus: mille ja kui palju teavet võib uneaegsetest mäluga seotud närvirepresentatsioonidest saada? Kuna kogemuse esitus on hõre, on vastus sellele küsimusele mittetriviaalne. Praeguseks on hipokampuse-neokortikaalsetest ahelatest tuletatud SANC analüüsimiseks välja töötatud mitu arvutusmeetodit (kast 2). Kuid enamik meetoditest ei suuda tuvastada mälu "tähendust" (sisu) muul viisil, kui lihtsalt tuvastada WAKE ja SLEEP vahelisi teravate tegevuste olulist "sarnasust" (korrelatsiooni või sobitamise teel). Teisisõnu võivad need paljastada mälu taasesituse olemasolu, kuid mitte tingimata taasesituse sisu. Unega seotud mälusisu dešifreerimise üldpõhimõttena on ülioluline selliste statistiliste meetodite väljatöötamine, mis võimaldavad mälu uurida, ilma et oleks vaja eelnevalt kindlaks teha, kuidas ajutegevus kodeerib käitumismuutujaid, nagu ruumilised asukohad või liikumise kinemaatika. Une ajal on aju tavaliselt välisest sensoorsest maailmast lahti ühendatud, kuigi sensoorne stimulatsioon võib esile kutsuda füsioloogilisi muutusi unega seotud mälus [37,38,70]. Unemälu sisul puudub käitumisnäit; seetõttu eelistatakse kasutada arvutusmeetodeid, mis ei nõua käitumuslikke mõõtmisi apriori.

Siin tahaksime arutada SANC analüüsi kahte kvantitatiivset lähenemisviisi. Esimese lähenemisviisi korral ei määratle põhikomponentide analüüsi (PCA) meetod [43,58] (kast 2, joonis la) neuronaalset RF-i selgelt. Selle asemel arvutab see välja rakukoostude korrelatsioonimaatriksi TEMPLATE epohhis ja võrdleb seda seejärel teise ajaruumilise populatsiooni tipumaatriksiga MATCH-i ajastust – populatsiooni tipuvektori ajas liigutamine võimaldaks meil hinnata ajas muutuvat taasaktiveerimise tugevust. Põhiline statistiline eeldus on, et konkreetse käitumise spatiotemporaalseid mustreid saab hästi iseloomustada ansambli spiking-korrelatsioonimaatriksiga. Põhimõtteliselt on mallide TEMPLATE ja MATCH valik meelevaldne ja seda analüüsi saab rakendada mõlemas suunas (WAKE➔SLEEP või SLEEP➔WAKE). Lineaarsete alamruumimeetodite, sealhulgas nii PCA kui ka sõltumatute komponentide analüüsi (ICA) [59,53] piirang seisneb aga selles, et nad eeldavad statsionaarset korrelatsioonistatistikat kogu TEMPLATE või MATCH perioodi jooksul, mis ei vasta tõele, kui esinevad erinevad või sõltumatud komponendid. keeruline käitumine, mis juhib olekust sõltuvaid neuronaalseid reaktsioone. Lisaks ei tuvasta nendest meetoditest tuletatud taasaktiveerimise tugevus mälu "tähendust"; selle asemel on see positiivselt korrelatsioonis ajalise tulistamiskiiruse ruutvõimsusega neuronaalses ansamblis.

Teine lähenemisviis on populatsiooni dekodeerimise meetod. Erinevalt traditsioonilistest järelevalvega või RF-põhistest dekodeerimismeetoditest [64, 65] on hipokampuse ruumilise mälu taastamiseks välja töötatud järelevalveta populatsiooni dekodeerimise meetod [66–69], eeldades, et RF-id on paigas (kast 2, joonis Ib). See saavutatakse, seostades ajalis-ruumilised mustrid ainulaadsete varjatud olekutega, ilma nende olekute tähendusi apriori määratlemata. Selline lähenemine on kontseptuaalselt atraktiivne, kuna see ei nõua selgesõnaliste käitumismeetmete eeldamist. Näriliste navigeerimise näite puhul võivad varjatud olekud esindada looma ruumilisi asukohti. Statistiliselt eeldatakse, et varjatud olekud järgivad Markovi või pool-Markovi üleminekudünaamikat. Ruumiliste asukohtade ("olekute") trajektoorid on seotud järjepidevate hipokampuse ansamblite naastrite mustritega. Muude mitteruumiliste ülesannete puhul võivad varjatud seisundid hõlmata ka kogemuste mitteruumilisi tunnuseid või erinevaid käitumismustreid, mida ei saa otseselt mõõta. Seos latentsete olekute ja ruumilise aja järsu suurenemise mustrite vahel saab kindlaks teha statistiliste järelduste, hüpoteeside testimise ja Monte Carlo segatud statistika põhjal [66–68]. Lisaks saab statistilisse mudelisse lisada täiendavaid funktsioone (nagu sünkroonsuse suurendamine või LFP funktsioonid võimsuse või hetkefaasi osas), et eraldada täiendavaid varjatud olekuid. Kuna see mudelipõhine lähenemine põhineb generatiivsel mudelil, sõltub mudeli sobitamine tugevalt tõenäosusjaotusest, mis kirjeldab andmete genereerimise protsessi. Mudeli mittevastavuse korral võib see lähenemisviis anda halva jõudluse.

Mälu standardparadigma on kõigepealt välja selgitada, kuidas aju ärkveloleku ajal teavet kodeerib, ja seejärel teha kindlaks, kas need kodeeritud mustrid ilmuvad hiljem, kas SLEEP või sellele järgneva käitumismälu testimise ajal – seega "tähendab kõigepealt, mälu hiljem". Seevastu uus raamistik võimaldab meil paradigmat nihutada ja vaadata esmalt mälu (dekodeerides närvikoodide sisemise struktuuri) ja seejärel määrata hiljem tähenduse (st kuidas see struktuur võib korreleeruda järgneva käitumisega), seega "kõigepealt mälu , mis tähendab hiljem"[69]. Peamised erinevused nende kahe paradigma vahel on nende eeldused ja analüüsi järjekord (sõltumata kronoloogilisest järjestusest). Järelevalveta lähenemine on erapooletu, kuna see väldib konkreetse ülesande või käitumisega seotud närvitegevuse mustrite eelmääratlemist WAKE-s ning võimaldab meil otsida struktuure, mis pole selgelt määratletud või lihtsalt määratlematud. Seetõttu võib see erapooletu lähenemine anda meile võimaluse avastada ajutegevuses peidetud struktuure, mis võivad esindada täpselt määratletud WAKE kogemusi või kajastada mõnda määratlemata protsessi (nt loomingulisi mõtteid ja kujutlusvõimet). Veelgi olulisem on see, et see lähenemisviis võib pakkuda eksperimentaalsete uuringute jaoks lahendamata uurimisküsimusi. Näiteks kuidas eristada uneajal mälu, mis on seotud varasemate navigeerimiskogemustega kahes või enamas erinevas ruumikeskkonnas? Kuidas saame unes dešifreerida mitteruumilist hipokampuse episoodilist mälu [23,71–74]?

Andmeanalüüsi seisukohast tasub kaaluda mitmeid tehnilisi väljakutseid. Esiteks on uneepisoodidel lühikesed perioodid, hõre ja juhuslik tulistamine (väiksem vallandumissagedus võrreldes ärkamisega) ja tihendatud ajaskaala. Nende probleemidega tegelemine hõlmab andmete analüüsis sageli põhjendamatuid eeldusi (nt ajaline sõltumatus, homogeensus). Teiseks on meie empiirilised uuringud, milles kasutati sünteetilisi uneandmeid [69], näidanud, et aktiivsete hipokampuse püramiidrakkude arv on kriitilise tähtsusega nii ruumi usaldusväärseks kujutamiseks kui ka SWS-is spatiotemporaalsete taasaktiveeritud mustrite tuvastamiseks. Kuna ainult väike osa (~ 10–15 protsenti) hipokampuse neuronitest, mis on WAKE-i ajal aktiivsed, aktiveeritakse igal ajahetkel SWS-i ajal uuesti, eeldaks unega seotud populatsioonikoodide usaldusväärne uurimine WAKE-i sadade neuronite samaaegset salvestamist. Kolmandaks on hipokampuse püramiidsete neuronite seas suur mitmekesisus nende panuse osas järjestuse taasesimisse [75]. Veelgi enam, väikesel protsendil hipokampuse püramiidsetest neuronitest puudub oluline ruumiline häälestus, kuid need võivad une ajal siiski süttida. On ebaselge, kas nende tulistamistegevused esindavad muid mitteruumilisi episoodilisi mälukomponente mäluruumis ja kuidas saame tuvastada nende statistilist olulisust. Sarnased väljakutsed kehtiksid ka neokorteksi kohta [76, 77].

Tulevikujuhised

Närvipopulatsiooni registreerimine

Hiljutised edusammud närvisalvestuste vallas on oluliselt laiendanud meie võimet uurida neuronipopulatsiooni koode [78–80]. Vastavalt uusimale tehnoloogiale multielektroodides

salvestus (isiklik suhtlus, Caltechi professor M. Roukes), ennustatakse, et poolt

TrendsNeurosci. Autori käsikiri; saadaval PMC-s 2018, 01. mai.

In the year 2020 neuroscientists would be able to simultaneously record 10,000–100,000 hippocampal neurons from rats (based on new development of stacked nanoprobes [81]). As a result, the statistical power of SANC analysis would increase significantly by ~100 fold. In addition, calcium imaging is another emerging technique for measuring the large-scale activity of neuronal populations, which has been successfully used for chronic recordings from the rodent hippocampus [82–85] and cortex [86]. Since calcium signals are merely indirect measurements of neuronal spiking, the precise relationship between calcium signals and spiking is not fully identifiable and is also susceptible to biophysical variations. Therefore, improving the temporal resolution (>500 Hz) ja fluorestsentspiltide valgustundlikkus võimaldaks meil potentsiaalselt uurida suuremahulisi populatsioonikoode kiiremini. Elektrofüsioloogia ja rakutüübispetsiifiliste pildistamismeetodite kombineerimine oleks nende üksteist täiendavate tugevuste tõttu oluline tulevikusuund. Inimeste/ahviliste uuringutes on uus tööriist, mis ühendab elektrofüsioloogilisi ja fMRI (tuntud kui närvisündmuste käivitatud fMRI) salvestusi [87], osutunud väärtuslikuks apriori määratletud kohalike ajumustrite ruumilise kaardistamise uurimiseks. Traadita mitmeelektroodilise salvestustehnika [88] väljatöötamine on ülioluline ka ahviliste kroonilise närvisalvestuse jaoks naturalistlikus unekeskkonnas.

REM uni

Kuigi NREM-uni on tugevalt seotud mälujälgede taasaktiveerimise ja konsolideerimisega, on REM-une täpne funktsioon endiselt raskesti mõistetav [89, 90]. Erinevalt NREM-unest ei ole REM-une puhul hipokampuse SWR-idega seotud UP-olekut ega populatsiooni sünkroonsust, mille tulemuseks on neuronite põlemise vähenemine ja sünkroonsuse suurenemine, mis mõlemad on korrelatsioonis teeta-võnkumiste võimsusega [91]. See tähendab, et ansamblite tegevus on veelgi hõredam ja struktureerimata. Lisaks on mõned eksperimentaalsed tõendid selle kohta, et REM-une ajal ilmnevad roti hipokampuse neuronitel järkjärguline faasinihe uudsest (teeta tipust) tuttavale (teeta madalam) süttimisfaasi muster [92]. Selline kogemusest sõltuv faaside ümberpööramine viitab sellele, et hipokampuse ahelaid saab REM-une ajal selektiivselt ümber struktureerida, tugevdades selektiivselt hiljuti omandatud mälestusi ja nõrgestades kaugeid mälestusi – see idee on kooskõlas algse Crick-Mitchisoni hüpoteesiga REM-une ümberpööramise õppimisest [93]. Eksperimentaalselt on REM-une kogukestus palju lühem kui näriliste ja täiskasvanute NREM-une kestus. Enamik loomkatseid on suunatud peamiselt ärkveloleku käitumisele, piirates sellega une salvestusperioodi. Une pikkuse või NREM-unest REM-i ülemineku tõenäosuse suurendamiseks on närilistel kaalutud spetsiifiliste närviahelate optogeneetilisi manipuleerimisi [94–96]. Teise võimalusena võib uurida näriliste imikuid või muid spetsiifilisi isikuid, kellel on pikemad REM-une episoodid. Hiljutised ühe ühiku salvestused inimese MTL-is viitasid sellele, et silmade liigutused REM-une ajal võivad peegeldada unenägude visuaalse kujundi muutumist [57]. Pidevalt kogunevate "SUURTE närviandmetega" on lõppeesmärk dešifreerida looma unenäod REM-une ajal WAKE-kogemuste kohta – see on nõudlik ülesanne, mis nõuab endiselt ulatuslikke eksperimentaalseid ja arvutuslikke uuringuid.