1. osa Hiina taimsete ravimite mõjud ja mehhanismid müokardi isheemia-reperfusioonikahjustuse leevendamisel

Qing Liu, 1, 2 Jiqiang Li, 2 Jing Wang, 2 Jianping Li, 1 Joseph S. Janicki, 1 ja Daping Fan1

1 Lõuna-Carolina ülikooli meditsiinikooli rakubioloogia ja anatoomia osakond, Columbia, SC 29208, USA

2 Guangzhou ülikooli teine ​​kliiniline meditsiinikoolHiina meditsiin, Guangzhou 510405, Hiina

Kirjavahetus tuleks adresseerida Daping Fanile; daping.fan@uscmed.sc.edu Saabunud 24. juulil 2013; Muudetud 26. augustil 2013; Vastu võetud 4. septembril 2013 Akadeemiline toimetaja: John-Rong Sheu

Autoriõigus © 2013 Qing Liu et al. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi omistamislitsentsi alusel, mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjatel, eeldusel, et originaalteosele viidatakse õigesti.

Müokardi isheemia-reperfusiooni (MIR) vigastus on peamine koronaararterite haigusega seotud haigestumuse ja suremuse põhjustaja, mis põhjustab ainuüksi Ameerika Ühendriikides aastas ligikaudu 450{2}} surmajuhtumit.Hiina taimne ravim, eriti kombineeritud taimseid koostisi, on laialdaselt kasutatud traditsioonilisesHiina meditsiinmüokardiinfarkti raviks sadu aastaid. Kuigi tõhusustHiina taimne ravimon hästi dokumenteeritud, jäävad selle aluseks olevad molekulaarsed mehhanismid tabamatuks. Selles ülevaates tõstame esile hiljutised uuringud, mis on keskendunud rakuliste ja molekulaarsete mehhanismide selgitamisele, kasutades eksperimentaalsetes tingimustes ekstraheeritud ühendeid, üksikuid ürte või taimseid preparaate. Need uuringud esindavad hiljutisi jõupingutusi, et ületada lõhe iidse mõistatuse vahelHiina taimne ravimja kaasaegse raku- ja molekulaarbioloogia kontseptsioonid müokardiinfarkti ravis.

Lisateabe saamiseks võtke ühendust:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticolal on palju mõjusid, lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Müokardiinfarkt (MI) ja sellega kaasnev elujõulise müokardi äge kaotus on tööstusriikides peamine surmapõhjus. Isegi kui patsient elab MI ägeda faasi üle, mõjutab järgnev ebasoodne müokardi ümberkujunemine ja südamefunktsiooni kahjustus tõsiselt tema elukvaliteeti ja 5-aastast elulemust. Isheemilise müokardi verevoolu varajane taastamine on levinud ravistrateegia, mille eesmärk on piirata müokardiinfarkti suurust. Reperfusioon võib aga põhjustada täiendavat rakusurma ja paljudel juhtudel paradoksaalselt suurendada infarkti suurust – seda olukorda nimetatakse müokardi isheemia-reperfusiooni (MIR) kahjustuseks. MIR-i iseloomustab tsütokiinide ja kemokiinide kiire kasv ning leukotsüütide sissevool haavatavasse piirkonda, mis piirneb infarktiga. Selle põletikulise reaktsiooni tulemuseks pole mitte ainult kardiomüotsüüdidapoptoosägeda faasi ajal, vaid põhjustab ka ebasoodsat müokardi ümberkujunemist, mis kahjustab veelgi südamefunktsiooni. Seetõttu ei pruugi isheemia-reperfusiooni (I/R) indutseeritud müokardi põletiku piiramine mitte ainult vähendada ägedat suremust, vaid parandada ka pikaajalist ellujäämist ja elukvaliteeti [1]. Hiina taimseid ravimeid, eriti kombineeritud ravimtaimede preparaate, on traditsioonilises hiina meditsiinis MI raviks laialdaselt kasutatud sadu aastaid. Selle ülevaate eesmärk on tuua esile hiljutised uuringud, mis käsitlevad eksperimentaalselt ekstraheeritud ühendite, üksikute ürtide või taimsete koostiste mehaanilist mõju mitmetele teguritele ja radadele, mis teadaolevalt on seotud MIR-i vigastusega.

2. Müokardi isheemia-reperfusioonikahjustus

2.1. Oksüdatiivne stress.

Reaktiivsetel hapnikuliikidel (ROS) on nii füsioloogiline kui ka patoloogiline roll rakkude ja kudede kohanemisel keskkonnateguritega. Tavaliselt on rakkudes madal hapnikuradikaalide ja oksüdeerijate sisaldus ning need on olulised raku homöostaasi, mitoosi, diferentseerumise ja signaaliülekande säilitamisel [2]. Kuid MIR-i ajal suureneb ROS-i moodustumine märkimisväärselt ja tekivad rakukahjustused (joonis 1). Kuigi imetajate rakud ekspresseerivad endogeenseid vabu radikaale püüdvaid ensüüme, nagu superoksiiddismutaas (SOD), katalaas (CAT) ja glutatioonperoksüdaas (GPx), on need antioksüdatiivsed kaitsemehhanismid MIR-i ajal ebapiisavad [3, 4]. Oksüdatiivne stress MIR-i vigastuse ajal aitab kaasa nõiaringile, kuna see soodustab mitokondriaalset düsfunktsiooni, eksitotoksilisust, lipiidide peroksüdatsiooni ja põletikku [5–7].

2.2. Steriilne põletik.

Isheemia ja reperfusioon põhjustavad steriilset põletikku. Sellegipoolest on MIR-i tagajärgedel palju fenotüüpseid paralleele peremeesorganismi immuunvastuse aktiveerimisega, mis on suunatud sissetungivate mikroorganismide vastu [8]. Selle steriilse põletiku vallandavad peamiselt interaktsioonid teemaksulaadsete retseptorite (TLR) ja nende endogeensete ligandide vahel, mis tekivad isheemilises ja reperfuseeritud müokardis, nagu apoptootiline rakujääk, fibrinogeen, suure liikuvusega rühmakarp (HMGB) 1 ja kuumašoki valgud ( HSP-d) [9]. Immuunrakkude ja kardiomüotsüütide TLR ja teiste signaaliradade aktiveerimine põhjustab põletikulise reaktsiooni nõiaringi I/R piirkonnas ja põhjustab märkimisväärseid kardiomüotsüüteapoptoos(Joonis 1). Pärast ägedat I/R perioodi kahjustab südamefunktsiooni veelgi ebasoodne müokardi ümberkujundamine [10]. Põletiku ulatus ägedas faasis määrab südamefunktsiooni kahjustamise ulatuse järgmises müokardi remodelleerumisfaasis. MIR-i steriilse põletikufaasi ajal mängivad TLR-id kahjulikku rolli, nagu näitavad ulatuslikud eksperimentaalsed tõendid [11]. Praeguseks on imetajatel tuvastatud 11 TLR-i (TLR1 – TLR11). Tuleb märkida, et MIR-i ajal suureneb TLR4 ekspressioon märkimisväärselt nii ebaõnnestunud müokardis kui ka infiltreerunud makrofaagides ning seega arvatakse, et TLR4 on põletiku ja südamekahjustuse keskne vahendaja. TLR4 on tuvastatud põletiku ja elundikahjustuse vahendajana mitmetes steriilsete koekahjustuste mudelites, sealhulgas MIR, ning TLR4 lahustuv inhibiitor suutis metsiktüüpi rakkudes ära hoida kontraktiilset düsfunktsiooni [12]. Kasutades ajutist vasaku eesmise laskuva (LAD) arteri oklusioonimudelit, Oyama et al. esmakordselt täheldati müokardiinfarkti suuruse vähenemist kahel erineval hiiretüvel, kellel puudus funktsionaalne TLR4 signaaliülekanne, millega kaasnes vähenenud neutrofiilide infiltratsioon mõjutatud müokardis [13]. TLR2, mida ekspresseeritakse kardiomüotsüütides ja paljudes teistes rakutüüpides, aitab kaasa ka südame düsfunktsiooni patogeneesile MIR-i ajal [14, 15]. TLR2, TLR4 ja TLR5 aktiveerimine suurendab põletikuliste tsütokiinide, kemokiinide ja rakupinna adhesioonimolekulide taset müokardis [16]. Arvestades TLR4 ja TLR2 teadaolevat rolli MIR-is, on TLR4 ja TLR2 signaaliülekande pärssimine paljutõotav lähenemisviis MI-ga patsientide haigestumuse ja suremuse vähendamiseks. MIR-i käigus genereeritakse mitmesuguseid TLR ligande. Näiteks kuumašokivalgud (HSP) on molekulaarsete chaperoonide klass, mis soodustavad rakusisest valkude voltimist. Need võivad vabaneda rakuvälisesse ruumi pärast rakutraumat ja suhelda külgnevate rakkude või kaugemate rakkudega vereringe kaudu [17]. Indutseeritud rakuväline HSP60apoptoosTLR-ide aktiveerimise kaudu [18]. Teine näide on HMGB1, mis on vigastatud rakkude poolt sekreteeritud kahjustusega seotud molekulaarmustri (DAMP) valk [19]. See mängib olulist rolli varases MIR-is, seondudes TLR-ide ja arenenud glükatsiooni lõpptoodete (RAGE) retseptoriga, mille tulemuseks on põletikueelsete radade aktiveerimine ja müokardi kahjustuse suurenemine [20]. Tegelikult on neutrofiilide poolt vahendatud koekahjustuse eeltingimuseks MIR-i ajal kahjustatud vananenud koe poolt tekitatud erinevate põletikueelsete stiimulite, nagu HSP60 ja HMGB1, "priming" toime [21]. TLR-aktiveeritud rakkude poolt vabastatud tsütokiinid, nagu kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-) ja IL-1, võivad esile kutsuda neutrofiilide polarisatsiooni ja rakupinna glükoproteiinide (nt makrofaagide adhesioonimolekuli-1 (Mac{{) ülesreguleerimise. 17}}) [22]; Mac- 1 ülesreguleerimine perifeersetes neutrofiilides on MIR-i väga varane sündmus [23].

Anti-apoptoosmõjuCistanchedeserticolaväljavõte

2.3. Apoptoos ja mitokondriaalne funktsioon.

MIR viib rakusurma programmide aktiveerimiseni, sealhulgasapoptoos, autofagiaga seotud rakusurm ja nekroos [24].Apoptooshõlmab orkestreeritud kaspaasi signaaliülekande kaskaadi, sealhulgas kaspaas-3 ja kaspaas-9, mis kutsub esile iseseisva rakusurma programmi, mida iseloomustab raku ja selle tuuma kokkutõmbumine, kusjuures plasmamembraani terviklikkus püsib kuni protsessi hilises etapis [25]. On leitud, et isheemia ajal on kardiomüotsüütides muutunud tasakaal apoptootiliste tegurite Bcl-2 ja Bax vahel [26]. Autofaagiat stimuleerib toitainete nälg ja kasvufaktori puudumine, kui rakud ei suuda väliseid toitaineid omastada. Autofaagiat aktiveerib ka ATP vähenemine, et rakk säilitaks energia homöostaasi ja ellujäämise. Autofagia võib peamiselt aidata säilitada energiatootmist ägeda isheemia ajal, kuid lülituda kahjustatud organellide puhastamisele kroonilise reperfusiooniisheemia ajal [27]. On näidatud, et MIR-indutseeritud kardiomüotsüütides osalevad mitmed raku signaaliülekanderajad, nagu AMPK, JNK ja NF-𝜅B rajadapoptoos(Joonis 1). AMPK korraldab energiat tootvate ja energiat tarbivate radade reguleerimist; On näidatud, et selle aktiveerimine kaitseb südant isheemilise kahjustuse eest [28, 29]. Aktiveeritud JNK signaaliülekanne, eriti mitokondrites, on seotud oksüdatiivse stressi, mitokondriaalse düsfunktsiooni ja rakusurmaga [30]; see on võtmetähtsusega modulatsioonisündmus rakusurmas, mida vahendavad reaktiivsed hapniku- ja lämmastikuliigid [31]. JNK on vajalik ka TNF-𝛼-stimuleeritud ROS-i tootmiseks ja tsütokroom c-vahendatud rakusurma jaoks; Bcl-2 pereliikmed on selle mitokondriaalse apoptootilise mehhanismi olulised komponendid. Uuringud on näidanud, et JNK mitokondriaalse translokatsiooni või JNK inhibeerimise blokeerimine takistab ROS-i tootmist ja mitokondriaalset düsfunktsiooni ning võib olla tõhus ravi I/R-indutseeritud kardiomüotsüütide surma korral [32–35]. Tuumafaktor kappa B (NF-B) moduleerib ka apoptoosi isheemia ja reperfusiooni ajal [36]. TLR signaalirada viib NF-𝜅B translokatsioonini tuuma ja seega põletikueelsete tsütokiinide ekspressiooni ülesreguleerimiseni. Siiski on võimalus, et TLR/NF-B ja PI3K/Akt signaaliradade vaheline läbirääkimine ja läbirääkimise moduleerimine võivad kaitsta müokardi I/R vigastuse eest [37]. Mitokondritest sõltuvas sisemises apoptoosi rajas, millel on oluline funktsioon südamerakkude vigastuste korral mitmesugustes patoloogilistes tingimustes [38], on mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupooride (MPTP) avamisel keskne roll [39]. MPTP avanemist mõjutavad mitmed tegurid, sealhulgas rakusisene Ca2 pluss, oksüdatiivsed radikaalid, ATP tase ja Bcl{25}} perekonna valkude tase [40]

Ehhinakosiid sissecistanchehoogustadaimmuunnesüsteem

2.4. Luuüdi tüvirakkude migratsioon.

Luuüdi mesenhümaalsed tüvirakud (BMSC) on multipotentsed rakud, mis sekreteerivad angiogeenseid tegureid. Vigastatud koed ekspresseerivad spetsiifilisi retseptoreid, nagu CXCR4, ja/või nende ligande, sealhulgas stroomarakkudest tuletatud faktorit -1 (SDF-1), et hõlbustada BMSC-de kaubitsemist, adhesiooni ja infiltratsiooni. MIR-i ajal tõmbavad BMSC-d eelistatavalt isheemilisele koele ja jäävad selles [41, 42]. Hüpoksilise mikrokeskkonna tulemusena toodavad need BMSC-d vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) kõrget taset, mis põhjustab veresoonte tiheduse suurenemist ja hõlbustab müokardi regeneratsiooni ja ümberkujunemist [43, 44] (joonis 1). 2.5. Angiogenees. Angiogenees viitab kapillaaride võrsumisele, sildumisele, intussusseptsioonile ja/või kapillaaride suurenemisele. MI paranemise hilises staadiumis võib isheemilise müokardi verevoolu paranemine tuleneda kas tõelisest angiogeneesist või olemasolevate koronaarsete tagatiste värbamisest [45]. VEGF on endoteelirakkudespetsiifiline angiogeenne faktor ja ka angiogeneesi kriitiline regulaator, mis stimuleerib endoteelirakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja proteolüütilist aktiivsust [46]. Isheemia või koronaararteri oklusioon indutseerib müokardi VEGF ekspressiooni, mis viib angiogeneesi poolt indutseeritud kudede verevoolu taastumiseni ja edasise koekahjustuse ärahoidmiseni (joonis 1). Lisaks on VEGF tugev ellujäämisfaktor füsioloogilise ja kasvaja angiogeneesi ajal ning on näidatud, et see indutseerib apoptootiliste valkude ekspressiooni endoteelirakkudes [47, 48].

2.5. Muud tegurid.

MIR-iga on seotud ka ATP-tundlike kaaliumi (KATP) kanali subühikute ja ATPaasi ning kaltsiumi (Ca2 pluss )4 tõenditel põhineva komplementaarse ja alternatiivse meditsiini ülekoormus (joonis 1). Isheemia-reperfusioon võib aktiveerida mõned ioonkanalid, mis normaalsetes füsioloogilistes tingimustes ei avane. Üks selline kanal on KATP kanal, mille aktiveerimine hõlbustab kaaliumioonide väljavoolu, hüperpolarisatsiooni ja aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooni. Sellest tulenev toimepotentsiaali kestuse lühenemine vähendab kogu naatriumi ja kaltsiumi sissevoolu, mis leevendab rakusisese kaltsiumi (Ca2 pluss) ülekoormust, mis omakorda nõrgendab müokardi kontraktsioonijõudu ja vähendab müokardi hapnikutarbimist. Seetõttu mängib KATP-kanalite avamine aktiivset rolli südame kaitsmisel MIR-kahjustuse eest.

Kroonilise neeruhaiguse ja vähi ennetamiseks kooscistanche