1. osa: Arengulise ajukahjustuse neurobioloogia ühendamine: Neuronaalne arboriseerumine düsfunktsiooni regulaatorina ja potentsiaalse terapeutilise sihtmärgina

ali.ma@wecistanche.com

Klõpsake selleksCistancheherba Alzheimeri tõve vastu

Palun klõpsake siin 2. osa juurde

Ane Goikolea-Vives ja Helen B. Stolp *

Võrdlevate biomeditsiiniteaduste osakond, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Kirjavahetus: hstolp@rvc.ac.uk

Abstraktne: Neuroarengu häired võivad tuleneda geneetilise variatsiooni ja peamistele arenguprotsessidele avaldatava keskkonnasurve keerulisest kombinatsioonist. Hoolimata sellest keerulisest etioloogiast ning neurodegeneratiivsete häirete pealkirja all diagnoositud sündroomide ja seisundite sama keerulisest hulgast, on nende seisundite neuropatoloogias paralleele, mis viitavad rakukahjustuse ja düsfunktsiooni mehhanismide kattumisele.Neuronaalnearborisatsioon on dendriidi ja aksoni pikendamise protsess, mis on oluline neuronitevahelise ühenduvuse jaoks, mis on normaalse ajufunktsiooni aluseks. Häiritud arboriseerumisest ja sünapsi moodustumisest teatatakse sageli neurodevelopmentaalsete häirete korral. Siin võtame kokku tõendid häiritud neuronite arboristide kontrollimiseks tsitaadi jaoks: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Arengu ajukahjustuse neurobioloogia ühendamine:NeuronaalneArboriseerimine düsfunktsiooni ja potentsiaalse terapeutilise sihtmärgi reguleerijana. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Akadeemiline toimetaja:

Giuseppe Lazzarino

Saabumine: 02.07.2021

Vastu võetud: 28. juulil 2021

Avaldatud: 30. juulil 2021

Väljaandja märkus: MDPI jääb avaldatud kaartide ja institutsionaalsete seoste suhtes erapooletuks.

Autoriõigus: © 2021 autorite poolt. Litsentsisaaja MDPI, Basel, Šveits. See artikkel on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse tingimuste ja

Creative Commonsi tingimused

Attribution (CC BY) litsents (https://creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

nendes tingimustes, keskendudes peamiselt ajukoorele ja hipokampusele. Lisaks uurime arenguspetsiifilisi mehhanisme, mille abilneuronaalnearboriseerimine on reguleeritud. Lõpuks arutame peamisi reguleerijaidneuronaalnearboriseerimine, mis võib olla seotud neurodevelopmentaalse haigusega ja potentsiaaliga arboriseerumise farmakoloogiliseks muutmiseks ja sünaptiliste ühenduste moodustamiseks, mis võivad tulevikus terapeutilist kasu pakkuda.

Märksõnad: dendriitne arboriseerimine; dendriitne selg; sünapsi moodustumine; närvisüsteemi arengu häired; perinataalne ajukahjustus

1. Sissejuhatus

Dendriitvõlad koos ogaliste neuronite dendriitsete ogadega on olulised nii neuronile vastuvõetava teabe kui ka selle teabe töötlemise ja selle alusel tegutsemise reguleerimisel. Selle tulemusena mõjutavad dendriitide arborisatsiooni muutused või dendriitide ogade moodustumine dramaatiliselt ajufunktsiooni. Seda tõendab suur hulk uuringuid, mis korreleerivad dendriitide ja dendriitide selgroo muutusi neurodegeneratiivsete, neuropsühhiaatriliste ja neurodegeneratiivsete häirete kognitiivsete ja käitumuslike sümptomite tõsidusega.

Dendriidi moodustumine on suhteliselt hiline ja pikaajaline arengusündmus pärast pikaajalist proliferatsiooniperioodi, mis järgib kõigi neuronite üldiselt stereotüüpset mustrit. Seda juhib sisemiste geneetiliselt reguleeritud protsesside kombinatsioon, mis on eriti oluline neuriitide laienemise varajastes faasides, mida seejärel dünaamiliselt mõjutavad paljud välised näpunäited, sealhulgas aktiivsusest sõltuv regulatsioon [1–3]. Võimalike ravimeetodite kindlakstegemiseks, mis parandavad häiritud arboriseerumist ja ühenduvust neurodegeneratiivsete häirete korral, on vaja mõista geneetiliste ja keskkonnasündmuste tagajärgi dendriitide arboriseerumisele, nende häirete ajasõltuvust ja struktuurse või funktsionaalse kompenseerimise võimet. normaalse arengu osana. Kuigi meie arusaamine paljudest nendest valdkondadest on tehtud edusamme, puudub endiselt ülevaade ja teabe integreerimine, mis on vajalik terapeutilise avastamise nõutavate edusammude tegemiseks. Selle edenemise hõlbustamiseks vaatame üle seosed neuroarenguhäirete ja katkenud dendriitide arengu vahel, võttes arvesse häirete võimalikke tagajärgi närvivõrkude toimimisele. Uuritakse neurodevelopmentaalsete häirete dendriitilise ja sünaptilise tiheduse muutuste aluseks olevaid mehhanisme, keskendudes eelkõige nendele mehhanismidele, mis lubavad terapeutilist sekkumist.

2. Häiritud neuronaalne arborisatsioon neurodevelopmental häirete korral

Neuronaalnemorfoloogia on peamine määrajaneuronaalneühenduvus ja normaalne ajufunktsioon [4,5]. Dendriitide hargnemismuster, samuti dendriitide ja selgroo tihedus, suurus ja morfoloogia määravad sünaptilise sisendi ülekande, integreerimise ja töötlemise tõhususe [5,6]. Paljudel neurodegeneratiivsetel patoloogiatel on dendriitide ja selgroo kõrvalekalded, mis on kokku võetud joonisel 1 [7–10]. Näiteks teatasid autistidega patsientide surmajärgsed ajuuuringud dendriitide hargnemise keerukuse vähenemisest hipokampuse CA1 ja CA4 piirkondades [11], dendriitide arvu vähenemisest dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores [12] ja lülisamba tiheduse suurenemisest kortikaalses püramiidis. neuronid [13]. Dendriitide kõrvalekalded on selliste sündroomide nagu Downi sündroom, Retti sündroom, fragiilne X sündroom ja fenüülketonuuria põhitunnused; patsientidel vähenes dendriitide arv ja pikkus, samuti ebanormaalne morfoloogia ja dendriitide arv ajukoores (vaadatud artiklis [14]). Selliseid häireid nagu epilepsia ja traumaatilised ajukahjustused (TBI), millega kaasneb eksitotoksilisus, on seostatud ka ebanormaalse dendriitilise selgroo struktuuri ja jaotumisega [15]. Epilepsiahaigete surmajärgsed teated näitasid dendriitide hargnemise keerukuse vähenemist, harude arvu vähenemist, samuti vähenenud lülisamba tihedust ja dendriitide turset III kihi kortikaalsetes püramiidsetes neuronites [16]. Nende patsientide hipokampuses on täheldatud dendriitilisi veenilaiendeid ja dendriitsete selgroogude kadu [17]. Perinataalne hüpoksiline/isheemiline ajukahjustus võib põhjustada pikaajalisi neuroloogilisi defekte või vastsündinu surma (vaadatud artiklis [18]). Loomkatsed on näidanud, et hüpoksilis-isheemilised sündmused põhjustavad dendriitide selgroo kadumist, dendriitiliste veenilaiendite ilmnemist, dendriitide pikkuse vähenemist ja dendriitide hargnemist roti kortikaalsetes püramiidsetes neuronites [19, 20] ning lamba kortikaalsetes ja subkortikaalsetes neuronites [21–24]. .

Joonis 1. Skemaatiline diagramm, mis võtab kokku haigusega seotud muutused dendriitide arborisatsioonis ja selgroo moodustumisel. Neurotüüpne neuron loob keerukaid hargnemisi ning pikki ja arvukalt dendriite. Samuti arendab ta suhteliselt stabiilseid ja küpseid selgroogu. ASD-ga inimestel on sageli vähenenud dendriitide hargnemise keerukus ja suurenenud ebaküpsete / okkaliste selgroog ja suurenenud selgroo tihedus. Habraste X ja Retti sündroomiga patsientide neuronitel on leitud lühemaid ja vähem rikkalikke dendriite ning ebanormaalselt pikki ja õhukesi suurenenud tihedusega selgroogu. Epilepsiahaigetel on täheldatud, et neuronid moodustavad lühemaid ja vähem hargnenud lehtlaid, millel on sageli veenilaiendid ja moonutatud selgroog, samuti on vähenenud selgroo tihedus. Skisofreeniahaigete neuronitel on vähenenud selgroo suurus ja ebanormaalsed selgroo kaelad, väiksemad somad ja vähenenud dendriitide arv. Hüpoksia/isheemia või TBI-ga isikutel tekkisid neuronites vähem ja lühemaid dendriite koos veenilaiendite ja kitsendustega ning vähenenud lülisamba tihedus ja ebanormaalsete selgroolülide olemasolu. AD ja PD-ga patsientide neuronites on täheldatud dendriitide pikkuse ja hargnemise vähenemist, samuti selgroo kadu. AD – Alzheimeri tõbi, ASD – autismispektri häire, PD – Parkinsoni tõbi, TBI – traumaatiline ajukahjustus.

3. Neuronite arboriseerumine ja sünapsi moodustumine osana ajukoore ahela moodustumisest

Inimeste varaseimad kortikaalsed ahelad moodustuvad prelaadis 5. rasedusnädalal [25–28]. Prelaadis olevad neuronid loovad primitiivseid ja ajutisi sünaptilisi ühendusi külgnevate rakkudega, mis toimivad ajutiste sihtmärkidena, kuni migreeruvad neuronid saabuvad, et moodustada stabiilsemad ühendused. Need preplaadi neuronid on ka esimesed neuronid, mis projekteerivad ajukoorest väljapoole. Ajukoore kihtide arenedes loovad neuronid lähi- ja pikamaaühendusi, et luua kohalikke ja globaalselt omavahel seotud närvivõrke. Rändele ja diferentseerumisele järgnevad arenguprotsessid põhjustavad esialgu liigsetneuronaalnearboriseerimine ja sünaptiline ühenduvus. Need nõuavad viimistlemist, esmalt spontaanse aktiivsuse ja hiljem väliste stiimulite sõltuva tegevuse kaudu, et moodustada ja luua küpsed närviahelad [29]. Spontaanneneuronaalneaktiivsus on vajalik ühenduvuse esialgseks arenguks ja see jõuab talamokortikaalse raja kaudu ajukooresse isegi enne, kui kortikaalsete neuronite radiaalne migratsioon on lõppenud [30]. Sünnieelsete kasside visuaalses süsteemis läbi viidud seemneuuringud näitasid, et aktsioonipotentsiaalide spontaanse vallandumise blokeerimine enne silmade avamist kahjustas võrkkesta ganglionrakkude [31] ja talamokortikaalse raja neuronite normaalset hargnemist, mis viis silma domineerimise ebanormaalse moodustumiseni. veerud esmases visuaalses ajukoores [32]. Arenevas hiire somatosensoorses ajukoores põhjustab talamusest lähtuva spontaanse aktiivsuse puudumine enne mis tahes sensoorsete stiimulite vastuvõtmist ajukoore ülierutatavaid ahelaid ja funktsionaalsete sammasstruktuuride ebanormaalset arengut [33].

Kui aju küpseb ja hakkab sensoorset sisendit vastu võtma, muutub sünapside arv, tüüp ja tugevus sõltuvaltneuronaalnetegevust. See neuronaalne aktiivsus mitte ainult ei võimalda unikaalse teabe lisamist neuronaalsetesse mustritesse, vaid soodustab ka vooluringi täiustamist ja on oluline küpsete vooluringide väljatöötamisel. Pärast sündi on dendriitne morfogenees eriti vastuvõtlik aktiivsusest sõltuvatele sisenditele ja on ülioluline kindlaks tehaneuronaalnedendriitne struktuur ja loodavate ühenduste tüüp [34]. Lisaks võivad dendriitide oksad vigastuse või haiguse põhjustatud kahjustuste korral ümber kujundada. Võimalust ümber kujundada ja muutustega kohaneda nimetatakse plastilisuseks ning on näidatud, et see esineb kogu täiskasvanuea jooksul [35, 36].

Esimese 18 elukuu jooksul suureneb dendriitide morfogeneesi ja sünaptogeneesi kiirus ning arenguprotsessid, nagu kogemusest sõltuv sünapsi ümberkujundamine ja pügamine, lähenevad kriitilisele perioodile, mil vale ajastuse ja kiiruse tõttu võivad tekkida mitmed neuroarengud. häired [26,37,38]. Dendriitilist ja sünaptilist pügamist juhib neuronite, mikrogliia ja astrotsüütide koosmõju [39]. Kärpimine toimub kahes faasis: vahetult pärast sündi – varases lapsepõlves –, et tagada sensoorsete ahelate õige moodustumine; ning üleminekul lapsepõlvest, noorukieast ja täiskasvanueast kõrgemate kognitiivsete funktsioonide, sealhulgas eneseregulatsiooniga seotud ahelate ümberkujundamisele [39, 40]. Ebanormaalne pügamine põhjustab ebanormaalset dendriitide arboriseerumist ja sünaptilist funktsiooni.

Huvitaval kombel näib, et dendriidi küpsemine ja mõnede neurodegeneratiivsete häirete käitumuslike sümptomite avaldumine on ajaliselt korrelatsioonis [41]. Näiteks autismispektri häire (ASD) algus langeb kokku dendriitide kasvu ja arboriseerumisega, mis esineb varases lapsepõlves [42], ning tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire (ADHD) sümptomite avaldumisega lapsepõlve keskpaigas ja hilises staadiumis ning skisofreeniaga hilises noorukieas. dendriitne ja sünaptiline pügamine [40,41]. ASD patoloogiat on seostatud häiritud ergastava/inhibeeriva tasakaalu ja kõrgema järgu assotsiatsioonipiirkondade ebanormaalse ühenduvusega [43]. Kuna ASD-ga kaasneb sageli suurenenud aju suurus esimese 3 eluaasta jooksul, on oletatud, et see võib olla tingitud dendriitide ülekasvust või puudulikkusest kärpimisel ja normaalse rakkude arvu säilitamisel [42]. ADHD ja Tourette'i sündroom ilmnevad lapsepõlves ja neid iseloomustab puudulik ühenduvus närviahelates, mis on seotud eneseregulatsiooni ja inhibeerimisvõimega. Samuti on näidatud, et ADHD-ga patsiendid saavutavad kortikaalse paksuse tipu hiljem kui nende neurotüüpsed kolleegid [44]. Skisofreenia tüüpiline algus tekib noorukieas või noores täiskasvanueas. Skisofreeniahaigetel toimub puberteedieas ajukoore hõrenemine kiiremini ja ulatub naaberpiirkondadesse võrreldes vanusega sobivate kontrollidega [45]. Arvatakse, et ülemäärase hõrenemise põhjuseks on vähenenud dendriitide hargnemine ja vähenenud rakkude arv või sagedamini liigne sünaptiline pügamine või ebaregulaarne sünaptiline ümberkujundamine [46, 47]. Selle teabe põhjal võime järeldada, et õige dendriitide küpsemise säilitamata jätmine põhjustab ebanormaalsetneuronaalnefunktsiooni ja ahela loomine, mille tulemuseks on närvisüsteemi arenguhäiretega seotud ebatüüpiliste käitumissümptomite teke. Selles kontekstis on oluline kaaluda dendriitide küpsemise sündmuste spetsiifilist ajastust ja nende aluseks olevaid signaalimehhanisme.

4. Neuronaalse arborisatsiooni ja sünapsi moodustumise arengu ajakava ja regulatsioon

Küpsete neuronite morfoloogiat iseloomustavad paljud väga hargnenud protsessid, mis ulatuvad raku kehast välja. Need neuriidid ulatuvad algselt sarnaselt enne spetsialiseerumist aksoniteks ja dendriitideks, kusjuures selgroo moodustumine on osa hilisest dendriitide spetsialiseerumisest spiny neuronites [2,3,8]. Dendriitide arboriseerumise faasid võib kokku võtta järgmiselt: (i) kasv (mida iseloomustab esialgne aeglane faas ja sellele järgnev kiire pikenemine), millele järgneb (ii) dünaamiline pikendamine ja tagasitõmbumine, mis viib (iii) dendriidi stabiliseerumise viimase perioodini (joonis 2). ) [2]. Lisaks nendeleneuronaalne-sõltuvatest protsessidest, on pikem pügamisperiood, mis sõltub eriti keskkonnanäitajatest (vaadatud punktis [1]). Seetõttu on dendriitide arboriseerimisel stereotüüpne element, kuigi sündmuste ajastus on üksikute rakutüüpide, ajupiirkondade ja liikide vahel erinev.

Joonis 2. Skemaatiline diagramm, mis võtab kokku võrdleva ajavahemiku, mille jooksul toimuvad dendriitide arborisatsiooni peamised sündmused. Dendriitne hargnemine algab esmase haru moodustumisega, mis järgneb koheneuronaalneränne oma lõplikule positsioonile. Seejärel toimuvad hargnemisprotsessid sekundaarsete ja tertsiaarsete harude moodustamiseks, samuti haru pikenemiseks. Sel perioodil moodustuvad esialgne dendriitide ogad ja seejärel sünapsid. Dendriitsete harude, okste ja sünapside ümberkorraldamine ja stabiliseerumine toimub arenguprotsessides suhteliselt hilja. Nende sündmuste võrdlev ajavahemik on näidatud hiire, lamba, primaadi ja inimese aju kohta. E - embrüonaalne päev, GW - rasedusnädal, P - sünnijärgne päev.

4.1. Dendriidi arengu edenemine ja ajastus

Paljude liikide kohta kogutud andmed näitavad dendriitide laienemise üldist mustrit esimestel eluaastatel, kus dendriitide okste pikenemine ja harude keerukuse suurenemine on korrelatsioonis sünaptilise moodustumisega. See protsess stabiliseerub enne ümberkorraldamise ja sünaptilise pügamise perioodi varases noorukieas, kui täiskasvanutel kujunevad välja arboriseerumise ja sünaptilise ühenduvuse mustrid (vt joonis2). Tüüpilised varajase hargnemise mustrid, mis on visualiseeritud Golgi värvimisega, näitavad ühte apikaalset primaarset dendriiti koos 3–9 basaaldendriidiga [48]. Need laienevad pärast rände lõppemist, kusjuures arvatakse, et migratsiooni juhtiv serv läheb sel hetkel üle primaarsest apikaalsest neuriidist. Üleminekut migratsioonilt dendriitsele ekstensioonile näib vähemalt hiire puhul hõlbustavat Sox11 inhibeerimise eemaldamine varases postnataalses ajukoores.49]. Akson on üldiselt spetsialiseerunud basaalneuriidile, ülejäänud aga moodustavad dendriitpuu. Inimese ajus on teatatud esimesest dendriitide hargnemisest 16.–26. rasedusnädalal, mis suureneb kuni 36. nädalani.50,51] ja väljakujunenud, kuigi algeline, dendriitne struktuur on hetkel olemas, ajukoore neuronid moodustavad 30–55 protsenti nende maksimaalsest pikkusest.52]. Sarnaselt väljakujunenud arboriseerimist on kirjeldatud ka ahviliste puhul [53]. Kortikaalsetes neuronites tunduvad basaaldendriidid oma keerukuse tekkivat varem kui apikaalsed dendriidid, kusjuures pärast perioodi ei tuvastata basaaldendriitides uusi harujärjestusi.52]. Hiire ajus toimuvad need etapid suures osas esimesel postnataalsel nädalal, hargnemine on laias laastus samaväärne inimese terminiga, umbes sünnijärgse päeva (P) 7-10 paiku (vt võrdlusandmeid [49,54–56] näidetena). Lammastel, mis on veel üks levinud loom arengulise ajukahjustuse modelleerimiseks, algab ajukoores dendriitide moodustumine umbes {{0}},7–0,85 tiinuse ajal (vt andmeid [21,23,24]).

Inimese prefrontaalse ajukoore V kihi neuronite analüüs viitab sellele, et seal on kiire dendriitide laienemise ja hargnemise faas, mis kestab kuni 5-aastaseks saamiseni.57]. Seejärel järgneb pikk dendriitharude lokaalne dünaamiline ümberkorraldamine. Enamik andmeid selle dünaamilise ümberkorraldamise perioodi kohta pärineb näriliste või rakukultuuri uuringutest, milles uuritakse molekulaarseid mehhanisme, mis reguleerivad neid dendriitide arboriseerimise etappe (seda käsitletakse allpool). Sebrakala valdkonnas on samuti palju tööd, kasutades geneetiliselt täiustatud aeglustatud pildistamise võimet, et eemaldada konkreetsed arengusündmused. Kuigi käesolev ülevaade keskendub peamiselt imetajate aju leidudele, on sebrakala andmed selle valdkonna oluliseks täienduseks ja neid vaadatakse üle [.58]. Hiire aju andmed näitavad selgelt primaarsete harude moodustumist P10 poolt koos sekundaarsete ja tertsiaarsete harude jätkuva väljatöötamisega kuni ligikaudu P40-ni [50]. Dendriitide arborisatsiooni varieerumine kortikaalsete piirkondade vahel on tuvastatav vastsündinu inimese ajus, kusjuures esmalt näib arenevat esmane motoorne ajukoor (pikemate dendriitide ja suurema arvu dendriitide ogade tuvastamise põhjal).59]. Sünaptiline tihedus nägemis- ja kuulmispiirkondades näib arenevat suhteliselt varakult [60]. Mõlema mõõtmise korral näib prefrontaalne ajukoor oma küpsemises mahajäämust, dendriitsete harudega on vähem keerulisi.52] ja sünapsi arvu vähenemine varases eas [60]. Šimpansi aju andmed näitavad sarnast küpsemismustrit: prefrontaalses ajukoores olevad neuronid on kuni noorukite pügamiseni vähem välja töötatud, kuigi nende hargnemismuster on lõpuks keerukam kui teistes kortikaalsetes piirkondades asuvate neuronite puhul.53].

In vivo ja in vitro uuringute segust on hakanud kasvama tõendid sooliste erinevuste kohta dendriitide arboriseerimisel. Need uuringud näitavad, et isastel hiirtel P28 juures on hipokampuse neuronite dendriitvõllide keerukus võrreldes nende emaste kolleegidega selgelt suurenenud.61]. Seda tulemust korrati esmasesneuronaalne-gliaalneP0 hipokampuse koest pärit kultuurid samast hiiretüvest ja tundusid olevat vähemalt osaliselt östrogeenist sõltuvad [61]. Need erinevused meeste ja naiste dendriitsete lehtlate moodustumisel võivad aidata selgitada hästi äratuntavaid soolisi erinevusi neuroarenguhäirete esitlemisel ja diagnoosimisel. Kuigi Keil et al. (2017) seostab neid soolisi erinevusi östrogeeniretseptori aktiveerimisega [61], Beyeri ja Karolczahi (2000) uuring hiire primaarse keskaju dopamiinergilise toime kohta.neuronaalnekultuurid viitavad sellele, et östrogeen võib stimuleerida ka neuronite kasvu sõltumata sellest

östrogeeni retseptor, selle asemel, et olla sõltuv CREB cAMP- ja PKA-st pärinevast fosforüülimisest [62]. Lisaks on hiirte uuringutest saadud tõendeid, mis viitavad sellele, et soolised erinevused mikrogliia arengus (kaasasündinud ja järgnev põletik) võivad kaasa aidata täheldatud erinevusteleneuronaalnearborisatsiooni ja sünapsi arv [63].

4.2. Dendriitide ogad ja sünaptiline areng

Dendriitsed on mikroskoopilised membraani väljaulatuvad osad, mis sisaldavad sünapside vastuvõtlikku postsünaptilist sektsiooni ajus.15]. Seljad sisaldavad neurotransmittereid, neuropeptiide, retseptoreid, signaalmolekule, ioonkanaleid ja muid sünaptilises ülekandes osalevaid valke. Äsja moodustunud dendriitidel puuduvad sünapsid ja ogad. Spinogeneesi käigus kerkivad dendriitvõlast välja õhukesed sõrmetaolised dünaamilised eendid, mida nimetatakse filopodiaks. Need filopoodiad võivad aksonitega kokkupuutel moodustada ebaküpseid sünapse; sünapsid võivad tekkida kogu filopoodiumi pikkuses ja selle aluses ning võivad vastu võtta mitu sünapsi [64]. Spinogeneesi edenedes filopoodiate pikkus ja sagedus vähenevad ning dendriidid hakkavad tootma õhukesi, jässakaid ja küpseid seenekujulisi ogasid tagasitõmbunud filopoodiatest.65].

Dendriitide lülisamba moodustumine ogalistel neuronitel järgneb dendriitide hargnemisele pärast loomulikku viivitust, kusjuures inimese hipokampuse neuronitel on ebaküpsed lülisambad tuvastatavad 36. rasedusnädalal, mil esineb mitu dendriitide haru.50]. Lülisamba moodustumine toimub ajukoores tõenäoliselt isegi varem, kuna sünapse saab tuvastada juba 27 nädala jooksul pärast rasestumist, sõltuvalt ajukoore piirkonnast vahemikus 3–10 sünapsi/100 um.60]. Sünaptiline tihedus tõuseb haripunktini (~ 60 sünapsi/100 um) umbes 4-aastaselt ja langeb seejärel noorukieas täiskasvanueas ligikaudu 35 sünapsi/100 um.60]. Hiire ajukoores esinevad ogad selgelt ebaküpses olekus enne P10 ja nähtavalt küpsed P20 võrra [54]. Sünapsid on tuvastatavad P5-st, suurenedes kiiresti suure stabiilse arvuni vahemikus P10–17 [66]. Sünapsi moodustumise mustrid varieeruvad kogu ajus, alustades varem sisemistest kortikaalsetest kihtidest (V, VI) võrreldes välistega (II, III), pärast ajukoore seest-välja arengut.60].