Paraoksonaasi roll inimese neurodegeneratiivsetes haigustes, 3. osa

PON-geenide klaster on väga polümorfne, kuna see võib esineda suure varieeruvuse ja erineva sagedusega nii rahvuste kui ka erinevate haiguste puhul. Q192R polümorfism oli AD ja VD vahel eristav tegur; rühmadevahelises genotüübilises jaotuses ei olnud aga erinevusi [199].

PON geeniklastri seos mäluga on olnud teadusuuringute keskmes. Uuringud näitavad, et PON geeniklastri ja mälu vahel on lahutamatu seos. PON geeniklaster on sarnaste biokeemiliste funktsioonidega geenide rühm, mis võib mõjutada inimkeha füsioloogilisi ja biokeemilisi protsesse, sealhulgas ainevahetust, antioksüdante, immuunsust ja neuroprotektsiooni.

Hiljutine uuring näitas, et üks PON geeniklastri liige, geen PON1, on tihedalt seotud mäluga. See uuring tõestab, et PON1 geenimutatsioonidest põhjustatud PON1 valgu defektid vähendavad oluliselt aju hapnikukasutust, põhjustades seeläbi kognitiivse funktsiooni langust. Teised uuringud on samuti leidnud, et PON2 geen on seotud aju kognitiivsete võimete ja intelligentsuse tasemega.

Nende uuringute tulemused annavad meile sügavama arusaama, et me ei peaks keskenduma ainult oma keha tervisele, vaid ka aju tervisele. Terve PON-geeniklastri funktsiooni säilitamine on üks olulisi tegureid meie keha ja aju tervise säilitamisel. Säilitades tervislikke eluviise, nagu korralikult toitudes, regulaarselt treenides, piisavalt magades ja vähendades stressi, saame aidata oma PON-i geeniklastril säilitada normaalset funktsiooni, parandades seeläbi mälu ja kognitiivseid funktsioone. Lisaks saame treenida oma aju ning parandada mälu ja kognitiivseid võimeid selliste tegevuste kaudu nagu kognitiivne treening, uute oskuste õppimine ja lugemine.

Kokkuvõttes näitab seos PON geeniklastri ja mälu vahel tihedat seost keha ja aju tervise vahel. Säilitades tervislikku eluviisi ja aktiivselt treenides oma aju, saame parandada oma mälu ja kognitiivseid võimeid, mis viib tervislikuma ja täisväärtuslikuma eluni. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Teisest küljest on seos Q192R, Alzheimeri tõve ja koronaararterite haiguse (CAD) vahel vastuoluline. Scacchi et al. [200] on täheldanud R-alleeli madalat esinemissagedust AD-ga indiviididel; Apo-Eε4 vanuse, soo ja polümorfismi kohandamine tõi esile, et genotüüp PON1 RR oli AD kaitsefaktor, samas kui noortel CAD-ga inimestel oli see genotüüp seotud riskifaktoriga [200].

Sarnaseid tulemusi R-alleeli kohta on teatatud ka Hiina elanikkonnast. R-alleeli olemasolu viitas kaitsefaktorile AD arengu vastu [201]. Kuid vanematel Singapuri Hiina patsientidel seostati R-alleeli halvema funktsionaalse seisundi, neuropsühhiaatriliste sümptomite esinemise ja raske kaugelearenenud dementsusega segadementsusega patsientidel [202].

Vastuoluline on see, et Prantsuse populatsioonis näis R-alleel koos T-alleeliga (C-107T) Apo-Eε4 alleelist [203] sõltumata fordementsuse riskist. Siiski on PON1 SNP Q192R. geeni ei ole seostatud AD riskiga Itaalia ja Poola populatsioonides [204,205].PON1 on eksogeenne atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor (ChEI) [206].

SNP Q192R mõju vastuseks ravile ChEI-dega on hinnatud väikeses AD-ga patsientide rühmas [207]. AD ja R-alleeliga indiviididel oli parem ravivastus võrreldes homosügootsete QQ isikutega [207]. Autorid märkisid, et alleel oli seotud ensüümi suurema hüdrolüüsivõimega; sel põhjusel võib ravimite, nagu donepesiil, galantamiin ja rivastigmiin, metabolismis esineda sünergism, mis võib parandada nende efektiivsust [207].

Teisest küljest ei näidanud teine ​​​​uuring kolme PON1 SNP-ga (Q192R, L55M ja A-162G) AD-ga patsientide vastuses atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoritega ravile muutusi [208]. Ravivastust atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoritele võivad muuta mitmed tegurid. Siiski puuduvad PON1 ensümaatilise aktiivsuse ja polümorfismide seosuuringud keskkonnaga kokkupuute, toitumisharjumuste, AD-le vastuvõtlikkuse geneetiliste tegurite ja ravimite metabolismiga seotud polümorfismiga [209–211].

Alzheimeri tõvega patsientidel seostati homosügootset TT genotüüpi (PON1 C-107T) lipoproteiinide kolesterooli jaotumise muutusega koos väiksema ja tihedama LDL-i suurema levimusega [212]. Seda on seostatud ka plasma oksüdeeritud LDL taseme tõusuga [212]. Alzheimeri tõve oksüdatiivne stress soodustab lipoproteiinide oksüdatsiooni, suurenenud närvipõletikku, neuronite kadu ja endoteeli kahjustusi [213, 214].

Need on aga mitmefaktorilised mehhanismid, mida ei saa seostada ühe polümorfismi olemasoluga. Lisaks ei täheldatud Itaalia juhtumikontrolli uuringus seost T-alleeli (C-107T) ja AD arengu vahel. Tõepoolest, Apo-Eε4 genotüübi seost ei leitud [215]. Teine polümorfismi inpromootorpiirkonna geen PON-1, SNP C-108T, on seostatud AD arenguga.

T-alleel esines sagedamini AD-ga patsientidel ja homosügootne genotüüp (TT) oli seotud PON1 madala arüülesteraasi aktiivsusega [216, 217]. Kuid AD ja SNP PON1 C-107T ja C-108 T vaheline seos vajab veel selgitamist. Erlich et al. [58] genotüpiseeris 29 SNP-d PON geenipiirkonnas suures kohordis, mis koosnes AD-ga afro-järglastest ja kaukaaslastest.

Täheldati, et AD arengu positiivsete assotsiatsioonide asukoht leiti mõlema rahvuse PON geeni erinevates piirkondades. Liugakna haplotüübi analüüsid näitasid, et SNP C-161T oli seotud AD-ga; kuid SNP C-161T ei olnud Prantsuse AD-populatsioonis AD-ga seotud [218].

Lisaks lõid autorid assotsiatsioonimustri, milles T-alleeli olemasolu avaldas iseseisvalt või koos teiste genotüüpidega kahjulikku mõju [58]. Veelgi enam, selles uuringus näidati, et need SNP-d, A-107G,Q192R, L55M PON1-s ja C311S PON2-s, ei pruugi olla varem seotud AD riskiga, vaid ei pruugi toimida iseseisvalt, vaid pigem olla tasakaalust väljas teiste seotud polümorfismidega. AD patofüsioloogiaga.

Need tulemused võivad osaliselt seletada vastuolusid Alzheimeri tõve tekkega seotud PON1 Q192R ja L55M polümorfisme uurivates uuringutes. AD patsientide ajukoes täheldati homosügootse genotüübi MM PON1 L55M suurt sagedust [219]. Lisaks suurenes homosügootse MM-iga patsientidel A 42/A 40 osakaal otsmikukoores a2.{7}} korda võrreldes LL genotüüpi kandvate kontroll- ja AD-ga isikutega [219]. Lisaks oli R-alleeliga (Q192R) AD patsientidel oluliselt madalam A 42 / A 40 suhe võrreldes Q192Q homosügootsete AD patsientidega [219].

Lisaks näitasid M-alleeliga (L55M PON1) isikud nikotiiniretseptori ja koliinatsetüültransferaasi (CHAT) aktiivsuse vähenemist ajakoores [219]. Suur hulk kliinilisi juhtumeid kinnitas seda uuringut AD lahkamisega (n=1.066) [220]. L55M SNP M-alleeli seostati ADini meeste tekke riskiga. MM-QQ genotüübiga meestel ja naistel on suurem elulemus (umbes 2,5 aastat) ja hilisem haiguse alguse vanus (umbes 1,5 aastat).

Lisaks vähenesid Rallele'iga AD indiviididel nii A 42 tase kui ka A 42/A 40 suhe. Hipokampuses ja eesmises ajukoores ilmnes MM genotüübiga patsientide A 40 kontsentratsiooni langus ja A 42/A 40 suhte suurenemine nii LM kui ka LL genotüübiga võrreldes. MM genotüübiga meestel on fusiform gyrus ja otsmikukoores täheldatud rohkem neuriitilisi seniilseid naastu kui LL genotüübiga meestel [220].

Teisest küljest ei olnud teemaanalüüsis PON1 polümorfismidega Q192R ja L55M isikud AD suhtes vastuvõtlikud [221]. PON1 aktiivsus on dementsuse erinevates vormides madal [40 199 222–226]. PON1 aktiivsuse vähenemist seostati AD-ga patsientidel aterosklerootilise protsessi suurenemisega [227]. Paraoksonaasi aktiivsuse vähenemist AD-ga patsientidel seostati Apo-Eε4 isovormide ja nii üldkolesterooli kui ka kõrgenenud LDL-kolesterooli tasemega [228].

Tõepoolest, PON1 ja trombotsüüte aktiveeriva faktori atsetüülhüdrolaasi (PAF-AH) aktiivsuse suhe oli korrelatsioonis oksüdeeritud LDL-i suurenemisega [229]. Veelgi enam, 8-hüdroksü-2'-desoksüguanosiin (8-OHdG), desoksüguanosiinist saadud oksüdeeritud produkt, mis tekkis pärast oksüdatsiooniprotsessi DNA-s, on olnud negatiivses korrelatsioonis PON1 aktiivsusega AD-patsientidel [230 ].

Arüülesteraasi PON1 aktiivsuse ja ApoAI vaheline suhe näitas aga pöördvõrdelist seost nii üld- kui ka fosforüülitud valkude kontsentratsiooniga AD-ga patsientidel tserebrospinaalvedelikus [231].

3.4. Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõve (PD) tunnuseks on dopamiinergiliste neuronite degeneratsiooni tõttu dopamiini tootmise tugev vähenemine mustaines. See protsess on aeglane;esialgu esineb motoorsete süsteemide kahjustus ja arenenumatel juhtudel täheldatakse mittemotoorseid sümptomeid. Praegu areneb PD umbes 1% üle 60-aastastest inimestest maailmas.

Kliiniliselt ilmnevad patsientidel motoorses süsteemis muutused, nagu bradükineesia, puhketreemor ja jäikus, mida nimetatakse parkinsonismiks [232]. Kriitiliselt haigetel patsientidel on aga mittemotoorsed muutused, sealhulgas anosmia, kõhukinnisus, valu, ärevus, depressioon ja psühhoos. Esialgu on kognitiivsed häired kerged, arenevad mõõdukaks ja arenevad seejärel dementsuseks [233].

PD patofüsioloogilised omadused hõlmavad dopamiinergiliste neuronite aeglast ja progresseeruvat degeneratsiooni, striataalse dopamiini ammendumist, neuromelaniini kadumist ja rakusiseste Lewy kehade ilmumist, mis tulenevad sünukleiini valgu valest voltimisest [234, 235]. PD progresseerumise ajal suureneb lipiidide (hüdro) peroksüdatsioon ja muutunud mitokondriaalne funktsioon, mis on tingitud elektronide lekkest ning sellest tulenevalt hüdroksüülradikaali ja vesinikperoksiidi moodustumisest, mis on seotud redokssüsteemi ammendumisega.

Need tegurid koos aitavad kaasa dopamiini oksüdatsiooni suurenemisele sünaptilises lõhes ja neuronite surm põhjustab dementsuse väljakujunemist [236–238]. Parkinsoni tõve ja PON1 ensüümi vaheline seos tuleneb sellest, et toksilised metaboliidid, nagu dopamiinergiline neurotoksiin, 1-metüül, -4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiini (MPTP) on seostatud PD tekkega.

MPTP akeemiline struktuur sarnaneb mõne orgaanilise fosfaadiga [239,240]. Peale selle aktiveeruvad orgaanilised fosfaadid koliinesteraasi inhibiitorites pärast metaboliseerimist tsütokroomP 450 süsteemide poolt ja oksoni (toksiline) vorm hüdrolüüsib PON1. Lisaks on SNP Q192R PON1 ballelle seostatud PD arenguga Jaapani elanikkonnas [241].

Seost SNP Q192R vahel ei seostatud aga PD tekkega teistes populatsioonides, nagu kaukaasia ja hiina populatsioonid [242–244]. SNP L55M peeti sõltumatuks riskiteguriks PD ükskõiksete populatsioonide arengus. M-alleeli esinemissagedus oli Parkinsoni tõvega patsientidel kõrgem ja hinnanguline suhteline risk oli ligikaudu kaks korda suurem kui L-alleeli homosügootsete isikutega [245 246].

Lisaks on keskkonna kokkupuudet diasinooni, kloorpürifossi ja paratiooniga homosügootse genotüübiga QQ ja MM (vastavalt SNP-d Q192 ja L55M) indiviididel seostatud Parkinsoni tõve arenguga kuni kolm korda [247].

Tõepoolest, fosfaatorgaaniliste kemikaalide sagedane kasutamine oli seotud PD-ga kuni 71% tõenäosusega. Mõlema homosügootse genotüübiga MM ja QQ isikutel oli ligikaudu kuuekordne tõenäosus haigestuda PD [248]. Nende polümorfismide olemasolu iseloomustab orgaaniliste fosfaatide "aeglast metaboliseerumist". Kuid teistes uuringutes ei ole PON1 ja PDpolümorfismi vahelist seost täheldatud [205, 249–251].

Polümorfism PON1 G-832A promootori piirkonnas oli seotud PD-ga. Aalleel oli kontrollrühmas sagedamini kui PD patsientidel ja sellel võib olla kaitseefekt [252]. Lisaks oli SNP G-832A tasakaalustamatus PON1 C-909G polümorfismiga. [252]. PON1-produtseerivas piirkonnas C-909G esinev polümorfism on seostatud PON1 geeni suurenenud ekspressiooniga [253].

Pestitsiididega kokkupuutunud maapiirkonnas elavatel PD-ga patsientidel vähenes atsetüülkoliinesteraasi (AChE) ja PON1 aktiivsus seerumis. PON1 ja AChE lookuse vahel täheldati sidemete tasakaalustamatust. PON1 C108T promootori piirkonna polümorfism ja AChE deletsioon (∆AChwasere on seotud Parkinsoni tõve arenguga ligikaudu kaks korda [254]. Autorid väitsid, et pärilik interaktsioon AChE ja PON1 lookuses võib suurendada insektitsiidide [par25-4] insektitsiidide esinemist Üldkolesterooli, LDL, PON1 ja uraadisisalduse vähenemine seerumis oli seotud PD progresseerumisega.

Lisaks oli seerumi ferritiini kontsentratsioon pöördvõrdelises korrelatsioonis PON1 aktiivsusega [255]. Seos ferritiini ja PON1 vahel võib olla seos põletiku ja ensümaatilise antioksüdantide süsteemi vahel [43]. Seerumi paraoksonaasi aktiivsuse vähenemist PD patsientidel on seostatud suurenenud oksüdatiivse stressi, lipiidide peroksüdatsiooni ja raua metabolismi markerite muutustega [256–258].

4. Järeldused

PON1 aktiivsust ja polümorfisme on seostatud neurodegeneratiivsete haigustega. Arvestades aga, et PON1-l võib olla plasmaaktiivsus, mis ei peegelda ensüümi aktiivsust kesknärvisüsteemis, on PON-ide tegelikust rollist kesknärvisüsteemis või nende toimemehhanismis seni suhteliselt vähe teada.

Andmed on näidanud, et Q192R ja L55M introonsed polümorfismid on neurodegeneratiivsete haiguste arengu riskitegurid. Kuid mitmed teised uuringud kirjeldavad vastuolulisi tulemusi. Kuigi PON-ide rolli kirjeldatakse hüdrolaasi ensüümidena mitmes haiguses, puuduvad põhjalikud uuringud, mis selgitaksid seost PON-ide geeniklastri, sealhulgas PON2 ja PON3 polümorfismide ja ensümaatiliste aktiivsuste vahel neurodegeneratsiooniprotsessis. .

Uuringud rakutasandil on vajalikud PON-ide füsioloogiliste funktsioonide mõistmiseks makro- ja mikrogliia rakkudes ja neuronites. Erinevused PON-ide jaotuses ja spetsiifilisuses inimkehas näitavad, et iga ensüümi jaoks võib olla spetsiifiline koeaktiivsus.

Sellegipoolest, võttes kõiki uuringuid kokku, näib paraoksonaasil olevat roll redokssüsteemi tasakaalustamatusega seotud neurodegeneratsiooniprotsesside vähendamisel ja/või ennetamisel. Edasised uuringud selles suunas võivad anda piisavalt teavet, mis viiks uute kliinilis-farmakoloogiliste sekkumisteni.

Autori kaastööd: kirjutamine-originaalse mustandi ettevalmistamine, COR, DL ja SPB; kirjutamine-ülevaatus ja toimetamine, COR, DL ja SPB; rahastamise omandamine, SPB Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda tööd toetasid Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq) toetused; Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), kõik Brasiiliast.

Tänuavaldused: selles väljaandes olevad arvud loodi saidil BioRender.com

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Maailma Terviseorganisatsioon. Kognitiivse allakäigu ja dementsuse riski vähendamine: WHO juhised; WHO: Genf, Šveits, 2019; ISBN 9789241550543.

2. KES. Rahvatervise dementsusele reageerimise ülemaailmne tegevuskava 2017–2025; WHO: Genf, Šveits, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Beyond agregation: Patoloogilised faasisiirded neurodegeneratiivses haiguses. Teadus2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydlowski, SP Ferroptoosi mehhanismid, mis on seotud neurodegeneratiivsete haigustega. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Oksüdatiivne stress: neurodegeneratiivsete haiguste võtmemodulaator. Molekulid 2019, 24, 1583.

6. Lin, MT; Beal, MF Mitokondriaalne düsfunktsioon ja oksüdatiivne stress neurodegeneratiivsetes haigustes. Nature 2006, 443, 787–795.[PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Oksüdatiivne stress, vananemine ja haigused. Clin. Interv. Vananemine 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Paraoksonaaside tegevused ja polümorfismid eakate ja vanade haiguste korral: ülevaade.Antioksüdandid 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Väljast sisse, seest välja: 7-ketokolesterooli vahendatud endoteeli stressi proteoomiline analüüs. Chem. Phys. Lipiidid 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketokolesterool ületab kroonilise müeloidse leukeemia rakuliinide ravimiresistentsuse väljaspool MDR1 mehhanismi. J. Proteomics 2017,151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com