Mediaalse vaheseina optogeneetiline inaktiveerimine kahjustab pikaajalist objekti tuvastamise mälu teket

Abstraktne

Teeta on imetajate aju üks silmapaistvamaid rakuväliseid sünkroonseid võnkumisi. Hippokampalteeta tugineb puutumata mediaalsele vaheseinale (MS) ja seda on järjekindlalt registreeritud mõne õppimise paradigma treeningfaasis, mis viitab sellele, et see võib olla seotud hipokampusest sõltuva pikaajalise mälu töötlemisega.

Mälu töötlemine on inimese aju oluline funktsioon. See hõlmab selliseid protsesse nagu teabe tuvastamine, kodeerimine, salvestamine ja otsimine. See on meie igapäevaelus oluline oskus, mis on tihedalt seotud õppimise, töö, sotsiaalse suhtlemise ja muude aspektidega. Mälu viitab inimese aju võimele säilitada teavet, mis määrab meie võime õppida varasematest kogemustest ja rakendada neid tulevases elus.

Mälu töötlemine on mälu parandamise aluseks. Tõhusate mälutöötlusvõimaluste abil saame teavet paremini kodeerida, salvestada ja hankida, parandades seeläbi mälu. Kui meil on vaja mõnda teavet meelde jätta, peame esmalt teabe esmalt tuvastama ja kodeerima ning seejärel salvestama kodeeritud teabe aju pikaajalise mälupanka. Lõpuks, kui meil on vaja seda teavet kasutada, saame selle hankida otsingu kaudu. Kui need protsessid viiakse läbi tõhusalt, paraneb meie mälu loomulikult.

Mälu töötlemise võimet ei saavutata muidugi üleöö ja seda tuleb aja jooksul kogunenud treeningute abil parandada. Näiteks teabe tuvastamise osas saame pideva treeninguga parandada oma teabetundlikkust, teostada eeltuvastust; teabe kodeerimise ja salvestamise osas saame parandada mäluefekte, kasutades selliseid meetodeid nagu mälupaleed; Info otsimise osas saame korduva harjutamisega parandada otsingu kiirust ja täpsust.

Lühidalt, mälu töötlemine ja mälu on lahutamatud. Treenimise ja pideva kogemuste kogumise kaudu saame parandada oma mälutöötlusvõimet, parandades seeläbi mälu ja muutes oma elu värvikamaks. On näha, et me peame oma mälu parandama. Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Hakkliha tõhusus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas hapetest, polüsahhariididest, flavonoididest jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake käsul Tea lühiajalist mälu, kuidas parandada

Objektituvastusmälu (ORM) võimaldab loomadel tuvastada tuttavaid objekte ning on oluline faktide ja sündmuste meeldejätmiseks. Närilistel nõuab pikaajaline ORM-i moodustumine funktsionaalset hipokampust, kuid MS-i osalemine selles protsessis on endiselt vastuoluline. Leidsime, et täiskasvanud isaste Wistari rottide koolitamine pikaajalises ORM-i indutseerivas õppeülesandes, mis hõlmas kokkupuudet kahe erineva, kuid käitumuslikult samaväärse uudse stiimuliobjektiga, suurendas hipokampteeta võimsust ja et teeta allasurumine optogeneetilise MS inaktiveerimise kaudu põhjustas amneesia.

Oluline on see, et amneesia oli spetsiifiline objektile, mida loomad uurisid, kui MS inaktiveeriti. Kokkuvõttes näitavad meie tulemused, et MS on vajalik pikaajaliseks ORM-i moodustamiseks ja viitavad sellele, et hipokampuse teeta aktiivsus on selle protsessiga põhjuslikult seotud.

Märksõnad:

Teeta rütm, amneesia, hipokampus, aju võnkumised ja pikaajaline mälu.

Põhitekst

Neuraalsed võnked on korduvad rütmilised elektrilise aktiivsuse mustrid, mis tekivad spontaanselt või stiimulitele reageerimata. Teta on aeglane (5–10 Hz) neuralostsillatsioon, mida leidub peamiselt hipokampuses, eriti CA1 piirkonnas, kus see on korrapärasem ja näitab maksimaalset amplituudi [1]. Hippokampalteeta on tundlik mediaalse vaheseina (MS) kahjustuste suhtes [2] ja kuigi tema käitumuslikud korrelatsioonid pole veel täielikult välja selgitatud, näitavad ulatuslikud tõendid, et see toetab õppimist [3–5].

Tõepoolest, teeta hõlbustab hipokampusest sõltuva pikaajalise mälu peamist rakumudelit (LTP) [6]. Objektituvastusmälu (ORM) võimaldab loomadel kindlaks teha, kas esemed on tuttavad ja on sündmuste meelespidamiseks ja tegevuste planeerimiseks ülioluline. Närilistel aktiveerib ORM-põhise õppeparadigma treenimine mitmeid plastilisusega seotud signaaliülekandeteid ja indutseerib LTP indorsaalset CA1, mis näitab, et hipokampus on pikaajalise ORM-i moodustumise jaoks hädavajalik [7–9]. Seevastu liikmesriikide osalemine selles protsessis on endiselt vastuoluline. Näiteks ruumi- ja töömälu kahjustavad vaheseinakahjustused ei mõjuta pikaajalist ORM-i [10, 11], kuid MS-i stimulatsioon nõrgendab epilepsiahiirtel täheldatud pikaajalist ORM-i puudujääki, suurendades hipokampuse teeta aktiivsust [12].

Seetõttu asusime analüüsima, kas MS-ga reguleeritud hipokampuse teeta on tõepoolest seotud pikaajalise ORM-i retentsiooniga. Esiteks tegime kindlaks, kas pikaajaline ORM-i moodustumine mõjutab hipokampuse teetat. Selleks implanteerisime täiskasvanud isastele Wistari rottidele (3 kuud vanad, 300–350 g) dorsaalsesse CA1 piirkonda elektroodimassiivid. Õppisime neid kasutama uudset objektituvastuse paradigmat, mis on pikaajaline ORM-i esilekutsuv ülesanne, mis põhineb näriliste loomulikul eelistusel uudsuse suhtes, mis hõlmab kokkupuudet kahe erineva, kuid käitumuslikult samaväärse uudse objektiga A ja Bin tuttaval avatud väljal {{10} }min (joonis 1a) [13]. Areeni kohale kinnitatud digitaalset videokaamerat kasutati loomade asukoha ja käitumise jälgimiseks, salvestamiseks ja analüüsimiseks süsteemitarkvara ObjectScan abil (üksikasju vt lisafailist 1).

Uurimissündmused määratleti kui {{0}}.5-s-pikkused perioodid, mille jooksul loomad nuusutasid ja/või puudutasid ärritusobjekte oma koonu ja/või esikäppadega. Kõiki teisi ajajärke, mille kestvus oli suurem või võrdne 0,5 s, peeti uurimistevahelisteks sündmusteks ja nendest käsitlesime lisaks ainult neid, mille jooksul keskmine liikumiskiirus oli kõigi uurimissündmuste keskmisest liikumiskiirusest väiksem või sellega võrdne. Sündmused kestavad< 0.5 s were excluded from the analysis. Local field potentials (LFP) were recorded continuously during the training session. Signals were amplified, digitized, filtered at cutoff frequencies of 0.3 and 250 Hz, and sampled at 1 kHz. Data from time windows corresponding to exploration and inner exploration events were extracted and analyzed often using built-in or custom-written routines (see Additional file 1 for details). As expected, the exploration time and the number of exploration events during training did not differ between objects A and B (Fig. 1b; t (5)=0.79, P=0.46 for exploration time; t (5)=1.21, P=0.28 for exploration events in paired t-test). 

Uurimistegevust täheldati kogu koolituse ajal (joonis 1b). Teta aktiivsus oli ilmne ka kogu selle seansi jooksul (joonis 1c), kuid teeta võimsus, mis ennustab õppimist [14], oli objekti uurimise ajal eriti kõrge (joonis 1d, e). ). Tõepoolest, võimsusspektri analüüs näitas, et tavõimsus objektide uurimise perioodide ajal oli 36 ± 7% suurem kui uurimisperioodidevahelisel ajal (joonis 1f, g; F (2, 10)=15,55; P{{12} }.0009. Obj A vs IE, P=0.002, ObjB vs IE, P=0.001 Bonferroni mitmekordses võrdlustestis pärast RM ühesuunalist ANOVA-t).

Teta peak frequency did not differ between exploration and inter-exploration events (Fig. 1f; F (2, 10)=3.29; P=0.079 in RM one-way ANOVA). Neither the power nor the peak frequency of theta differed between object A and object B exploration epochs (Fig.  1f; Obj A vs Obj B, P>0.99 thetapower; Obj A vs Obj B, P=0.13 tippsageduse jaoks Bonferroni mitme võrdluse testis pärast RM ühesuunalist ANOVA-d). Üks päev pärast koolitust hinnati pikaajalist ORM-i retentsiooni, viies loomad uuesti kokku tuttava objektiga A ja uue objektiga C. Ootuspäraselt uurisid loomad katse ajal eelistatavalt uudset objekti (TT; joonis 1h; t (5){ {9}},95, P=0,0009 ühes proovis t-testis teoreetilise keskmisega=50).

Normaalne MS toimimine on hipokampuse teeta aktiivsuse jaoks hädavajalik [2]. MS inaktiveerimist on varem kasutatud vahendina hipokampuse teeta kaotamiseks õppimise ajal [15]. Varem näitasime, et kollast valgust tundvat optilist närvisummutit arherodopsiin T (ArchT; tehniliste üksikasjade kohta vt lisafail 1) [16] ekspresseerivate rottide MS-i kollase valguse (565 nm) stimuleerimine tühistab kiiresti ja pöörduvalt teeta dorsaalses CA1-s [17]. . Seetõttu, et analüüsida MS-i osalust pikaajalises ORM-i moodustumisel ja hinnata veelgi, kas hipokampuse teeta on tõepoolest selle protsessiga seotud, koolitati MS-s ArchT-d ekspresseerivaid rotte uudse objektituvastusparadigma järgi, kasutades A- ja B-stiimuliobjekte ning kollaseid. valgus edastati MSjustile objekti A uurimise ajal (joonis 1i).

See protseduur ei mõjutanud lokomotoorset aktiivsust (joonis 1j, k; t (39)=1.29, P=0.20 LigthOFF vs LightON A puhul paaritu t-testis), objekti uurimise aeg (joonis fig. . 1l; t (39)=1.33, P=0.18 LigthOFF vs LightON A jaoks sidumata t-testis) või uurimissündmuste arv (joonis 1l; t (39){ {16}}.93, P=0.06 LigthOFF vs LightON A jaoks sidumata t-testis). Pikaajalist ORM-i hinnati retentsioonitesti käigus tuttava objekti A või tuttava objekti B juuresolekul koos uudse objektiga C, mis viidi läbi 24-h pärast koolitust. Leidsime, et stimuleerimata ArchT-d ekspresseerivad loomad eristasid objekte A ja B uudsest objektist C (joonis 1m, n; t (10)=5.96, P<0.0001 for test AC, t (10)=7.48, P<0.0001 for test BC in one sample t-test with theoretical mean=50); however, rats that had been delivered yellow light on the MS during object A exploration at training discriminated object B but not object A from novel object C at test (Fig. 1m, n; t (9)=1.38, P=0.19 for test AC, t (8)=7.30, P<0.0001 for test BC in one sample t-test with theoretical mean=50).

Hipokampuse teeta amplituud sõltub liikumiskiirusest [18], kuid on ebatõenäoline, et selle muutuja muutused võiksid põhjustada teeta võimsuse suurenemist, mida me treeningu ajal täheldasime, sest me võrdlesime ainult uurimissündmusi sarnaste kiiruste jaoks sobitatud uurimistevaheliste sündmustega. Samuti on ebatõenäoline, et MS inaktiveerimisest põhjustatud amneesia oli tingitud halvenenud meeldetuletusest, madalamast treeningsooritusest, optogeneetilise konstruktsiooni üleekspressioonist või valgusstimulatsiooni kahjulikust mõjust iseenesest, kuna see oli spetsiifiline objektile, mida loomad optogeneetilise supressiooni rakendamisel ja valguse edastamisel uurisid. ei mõjutanud objektide uurimist. MS ei projitseeri mitte ainult hipokampusesse, vaid ka eesmisse singulaatkooresse (ACC) [19]. Seetõttu võib MS-i inaktiveerimisest põhjustatud amneesia olla potentsiaalselt põhjustatud selle interaktsiooni kahjustusest.

Kuid ACC ei osale pikaajalises ORM-i moodustamises [20] ja MS-ACC projektsioonide pärssimine ei mõjuta seda deklaratiivset tüüpi mälu [21]. Seetõttu on ebausutav, et ACC funktsiooni häired võivad olla tingitud meie tulemustest, mis on tõenäoliselt tingitud hipokampuse teeta inhibeerimisest. Arusaam, et ORM-i töötlemiseks on vajalik hipokampus, on saanud laialdase eksperimentaalse toetuse, kuid seda ei aktsepteerita üksmeelselt [22]. Näiteks mõjutab treeningeelne hipokampuse lihase manustamine ORM-i ainult siis, kui treeningintervall on pikem kui 10 minutit [23], mis viitab sellele, et hipokampus ei ole lühiajalise ORM-i tagasikutsumise jaoks vajalik, kuna teised ajupiirkonnad võtavad hipokampuse rolli lühiajalises treeningus üle. tähtajaline ORM-i töötlemine, kui see on pikka aega keelatud, või lühi- ja pikaajaline ORM-i töötlemine hõlmab sõltumatuid mehhanisme, nagu on kirjeldatud teiste mälutüüpide puhul [24].

Sellega seoses näitavad meie andmed, et hipokampus on pikaajalise ORM-i moodustamise võtmeks ja kinnitavad veelgi ideed, et uudse objektituvastusülesande koolituse käigus omandatud kaks pikaajalist objektimälu on sõltumatud [13]. Veelgi enam, asjaolu, et loomad olid amneesitud ainult objekti suhtes, mida nad uurisid, kui MS inaktiveeriti, viitab tugevalt sellele, et teeta ei ole lihtsalt õppimisest põhjustatud närviplastilisuse kõrvalsaadus, vaid see on funktsionaalselt seotud arvutustega, mis toimuvad hipokampuses pikaajalise ORM-i moodustumise ajal.

Viited

1. Buzsáki G. Teeta võnkumised hipokampuses. Neuron.2002;33(3):325–40.https://doi.org/10.1016/s0896-6273(02)00586-x.

2. Yoder RM, Pang KC. GABAergiliste ja kolinergiliste mediaalsete vaheseina neuronite kaasamine hipokampuse teetarütmi. Hippocampus.2005;15(3):381–92.https://doi.org/10.1002/hipo.20062.

3. Seager MA, Johnson LD, Chabot ES, Asaka Y, Berry SD. Võnkuvad ajuseisundid ja õppimine: Hippokampuse teeta-kontingendi koolituse mõju. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(3):1616–20. https://doi.org/10.1073/pnas.032662099 (Epub 2002, 29. jaanuar).

4. Düzel E, Penny WD, Burgess N. Ajuvõnkumised ja mälu. Curr OpinNeurobiol. 2010;20(2):143–9. https://doi.org/10.1016/j.conb.2010.01.004 (Epub 2010, 22. veebruar).

5. Berry SD, Seager MA. Hippokampuse teeta võnkumised ja klassikaline konditsioneerimine. Neurobiol Learn Mem. 2001;76(3):298–313.https://doi.org/10.1006/nlme.2001.4025.

6. Huerta PT, Lisman JE. Sünaptiline plastilisus kolinergilise teeta sageduse võnkumise ajal in vitro. Hipokampus. 1996;6(1):58–61.https://doi.org/10.1002/(SICI)10981063(1996)6:1%3c58:AID-HIPO10%3e3.0.CO;2-J.

7. Ill-Raga G, Köhler C, Radiske A, Lima RH, Rosen MD, Muñoz FJ, CammarotaM. Objekti tuvastamise mälu konsolideerimiseks on vaja eIF2 HRI kinaasist sõltuvat fosforüülimist hipokampuses. Hippocampus. 2013;23(6):431–6. https://doi.org/10.1002/hipo.22113 (Epub 2013, 18. märts).

8. Myskiw JC, Rossato JI, Bevilaqua LR, Medina JH, Izquierdo I, CammarotaM. mTOR-i osalemisest äratundmismälus. NeurobiolLearn Mem. 2008;89(3):338–51. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2007.10.002 (Epub 2007, 26. november).

9. Clarke JR, Cammarota M, Gruart A, Izquierdo I, Delgado-García JM. Objektituvastusmälu töötlemisest põhjustatud plastilised modifikatsioonid. ProcNatl Acad Sci USA. 2010;107(6):2652–7. https://doi.org/10.1073/pnas.0915059107 (Epub 2010, 25. jaanuar).

10. Kornecook TJ, Kippin TE, Pinel JP. Esiaju põhikahjustus ja objektide äratundmine rottidel. Behav Brain Res. 1999;98(1):67–76.

For more information:1950477648nn@gmail.com