Onkolüütiline immunovirusteraapia kõrge kvaliteediga glioomide jaoks: uudne ja arenev ravivõimalus

Glioblastoom on üks raskemini ravitavaid kasvajatüüpe, millel on olemasolevate ravimeetodite (kirurgia, kiiritusravi ja keemiaravi) korral kõrge haigestumus ja suremus. Immunoterapeutilisi aineid nagu onkolüütilised viirused (OV), immuunkontrollpunkti inhibiitorid (ICI), kimäärsed antigeeniretseptorid (CAR) T-rakud ja looduslikud tapjarakud (NK) kasutatakse nüüd laialdaselt eksperimentaalsete ravimeetoditena glioblastoomi ravis.

Glioblastoom on tavaline ajukasvaja, mis sageli põhjustab patsientide elule ebamugavusi, eriti kui see lööb, põhjustades mitmeid neuroloogilisi sümptomeid. Seetõttu peame glioblastoomi ravimisel arvestama erinevate teguritega, millest üks on immuunsus.

Immuunsus viitab keha kaitsemehhanismile, mis suudab vastu seista patoloogiliste tegurite, nagu viirused, bakterid ja kasvajad, sissetungile. Kui organismi immuunsus on nõrk, võib glioblastoomiga patsientidel mõjutada raviefekti ja taastumiskiirust. Seetõttu peame erinevatel viisidel parandama patsientide immuunsust, et nad saaksid haigusest paremini jagu.

Esiteks on immuunsuse parandamiseks väga oluline mõistlik toitumine ja tasakaalustatud toitumine. Patsiendid peaksid valima suurema valgusisaldusega toiduaineid, nagu kala, liha, piimatooted jne, ning sööma rohkem puu- ja juurvilju, et tagada piisav vitamiinide ja mineraalainete omastamine organismis.

Teiseks võib immuunsust tõsta ka piisav puhkus ja korralik füüsiline aktiivsus. Patsiendid saavad füüsilise väsimuse leevendamiseks ja immuunsuse parandamiseks osaleda mõnes kerges treeningus, nagu kõndimine, jooga, Tai Chi jne.

Lõpuks mängib immuunsuse parandamisel olulist rolli ka rõõmus tuju. Patsiendid peaksid püüdma vähendada ärevust ja pingeid, säilitada rõõmsat tuju ja loomulikult lõõgastuda, et vähendada füüsilist stressi ja parandada immuunsust.

Lühidalt öeldes on glioblastoom üldlevinud haigus ja patsiendid peavad oma immuunsust mitmel viisil parandama, et haigusega tõhusamalt võidelda. Peaksime olema positiivsed ning pakkuma patsientidele igakülgset abi ja tuge, et nad saaksid eluvalgust särada. On näha, et peame oma immuunsust parandama. Tistanche võib oluliselt parandada immuunsust, sest liha on rikas mitmesuguste antioksüdantsete ainete poolest, nagu C-vitamiin, karotenoidid jne. Need koostisosad võivad vabu radikaale eemaldada ja oksüdatiivset stressi vähendada, parandades immuunsüsteemi vastupanuvõimet.

Klõpsake cistanche deserticola toidulisand

Onkolüütiline viroteraapia on arenev vähivastase ravi vorm, mis kasutab glioomirakkude sihtimiseks ja hävitamiseks looduslikke aineid. Mitmed onkolüütilised viirused on näidanud võimet nakatada ja lüüsida glioomirakke, kutsudes esile apoptoosi või vallandades kasvajavastase immuunvastuse. Selles miniülevaates käsitleme OV-ravi (OVT) rolli pahaloomulistes glioomides, keskendudes käimasolevatele ja lõpetatud kliinilistele uuringutele ning nendest tulenevatele väljakutsetele ja perspektiividele järgmistes osades.

MÄRKSÕNAD:

Immunoviroteraapia, onkolüütiline viirus, kõrge kvaliteediga, glioomid, kasvajavastane immuunsus.

Sissejuhatus

Glioblastoom (GBM) on kõige levinum täiskasvanute primaarne ajukasvaja, mida iseloomustab agressiivne käitumine, üldlevinud progresseerumine ja surmavad tulemused enamikul patsientidel, hoolimata agressiivsetest ravistrateegiatest, mis hõlmavad kirurgiat, kiiritusravi ja keemiaravi (1).

Viimastel aastatel on glioblastoomi vastases relvastuses uudsete ravimitena esile kerkinud keerukad, isikupärastatud ja sihipärased immunoterapeutilised lähenemisviisid. Selle põhjuseks on aju kui immuunprivilegeeritud organi kanoonilise eelduse järkjärguline erosioon (2). Laialdaselt kasutatavad immunoteraapia ravimeetodid hõlmavad monoklonaalseid antikehi, kontrollpunkti blokaadi inhibiitoreid, vähivaktsiine, adoptiivset rakuülekannet, dendriitrakkude vaktsiine ja CAR-T rakke. Kuid glioomidel on tavaliselt immunoloogiliselt külmad allkirjad ja piiratud immuunrakud, mis on vajalikud kasvaja immuunrünnakuks (3). Järelikult ei ole esialgsed julgustavad andmed andnud randomiseeritud uuringutes (4) ellujäämise eeliseid ega vähendanud oluliselt esialgset optimismi. Need tagasilöögid soodustavad uuemate immunoterapeutiliste lähenemisviiside väljatöötamist, et saavutada õige tasakaal tõhususe ja toksilisuse vahel. Onkolüütiline viroteraapia (OVT) on üks selline põnev uus lähenemine isikupärastatud glioomiteraapias.

Onkolüütilised viirused

Onkolüütilised viirused on laboris kasvatatud nõrgestatud viirused, millel on võime sihtida ja hävitada kasvajarakke, jäljendades samal ajal looduslikke kasvuprotsesse. Kunstlikult nõrgestatud replikatsioonipädev viirus muudeti teostatavaks, rakendades kaasaegsete strateegiate, sealhulgas molekulaarse, rakulise ja kloonimise tehnoloogia koosmõju, mis võimaldab paremini mõista viiruste geneetilist ülesehitust (5).

Tõhususe ja ohutuse profiilide pideva paranemisega saab viirusi kasutada vähi raviks. Need spetsiaalselt loodud viirused on kavandatud olema mittepatogeensed ja võivad siseneda peremeeskeskkonda retseptorite kaudu ja sihtida spetsiifiliselt vähirakke. Pärast sisestamist aktiveeritakse vähivastased immuunvastused ja kasvaja lüüs (joonis 1). Need viirused võivad saata hoiatussignaale, mis õhutavad organismi immuunsüsteemi kasvajavastaseid reaktsioone käivitama. Immunomodulatsiooni ex vivo olemus koos sobivate neurotropismiga vektorite olemasoluga muudavad glioomid OVT jaoks atraktiivseks võimaluseks. Lisaks on OVT-l täiendavaid eeliseid võrreldes praeguste glioomiteraapiatega, sealhulgas võime otseseks närvirakkude invasiooniks, apoptoosist sõltumatuks rakulüüsiks, aktiveerimiseks ja immuunrakkude värbamiseks ajju. Järgmistes osades käsitletakse lühidalt mitmeid OVT aspekte ning praeguseid ja tulevasi perspektiive sellega seoses.

Onkolüütilised viirused sihipäraseks glioomivastaseks raviks

Praegu kasutatakse glioomivastases ravis replikatsioonivõimelisi viiruseid. Replikatsioonivõimelised viirused avaldavad oma ravitoimet otsese toime kaudu kasvajarakkude lüüsi kaudu või kaudse toime kaudu glioomiga seotud apoptootiliste radade moduleerimise kaudu (6). Veelgi enam, replikatsioonikompetentsed viirused on geneetiliselt muundatud nii, et nad tinglikult paljunevad ja amplifitseeritakse ainult kasvajarakus ilma normaalsete rakkude produktiivse nakatumiseta (joonis 1A). Lisaks on replikatsioonipädevatel OV-del kõrge ülekandetõhusus (7).

Onkolüütilise viiruse silmapaistvad omadused muudavad need glioomivastase immunoteraapia jaoks atraktiivseks kandidaadiks

Onkolüütilistel viirustel (OV-del) on teatud loomupärased omadused, mis muudavad need atraktiivseks võimaluseks de-novo immunoteraapiana GBM-is. Need omadused hõlmavad järgmist:

1. Mittepatogeenne olemus soodsa ohutusprofiiliga geneetilise muundamise vektorina.

2. Laiaulatuslik kasvajarakkude nakkavus.

3. Patsiendi hea tolerantsus koos suure võimega kasvajasiseseks replikatsiooniks.

4. Laialdane rakendatavus mitme kasvajatüübi puhul.

5. Sünergistlik ja kumulatiivne toime tavapäraste ja muude immunoterapeutiliste lähenemisviisidega.

5. Muutmise lihtsus ravi parandamiseks.

6. Kasvaja mikrokeskkonna (TME) soodne modifikatsioon.

7. Mitme kasvajakolde samaaegne sihtimine nii lokaalse kui ka süsteemse ravina.

OV-de süntees ja suurendamine

Looduslikult esinevatel viirustel on ühe- või kaheahelalise geneetilise materjalina DNA või RNA. Positiivsete või negatiivsete sensoorsete ahelatega genoomse materjali suurus on vahemikus 2 kuni 300 kbps. See võimaldab tal hoida või integreerida teiste liikide, näiteks mikroorganismide, inimeste või hiire jne transgeene. Transgeeni suurus varieerub suuresti 100 aluspaarist mitme kiloalusepaarini, et anda täiendavaid ahvatlevaid omadusi, et parandada nende rakendatavust onkoloogia valdkonnas.

Peamiselt on onkolüütilised viirused geneetiliselt muundatud, modifitseeritud ja ümberprogrammeeritud, et parandada kasvajaspetsiifilist tropismi ning suurendada immuunvastusest kõrvalehoidmist ja kasvajavastast efektiivsust, võttes sihtmärgiks nakatunud ja nakatamata kasvajarakud, kahjustamata seejuures normaalset kõrvalseisja rakupopulatsiooni (8). ).

OV-de vähivastane mehhanism

OV vähivastane mehhanism hõlmab nii otsest onkolüüsi kui ka kaudset onkolüüsi (joonised 1B, C). Otsese onkolüüsi teel paljunevad onkolüütilised viirused vähirakkudes selektiivselt ja põhjustavad vähirakkude põletikku ja isegi surma, mis põhjustab vähiga seotud antigeeniga kokkupuute tõttu peremeesorganismi immuunvastuseid (9) (10). Kaudse kasvajavastase mehhanismi võivad esile kutsuda kõrvalseisja mõjud, mis põhjustavad veresoonte hävimist, või immuunmodulatsioon kasvaja sees (joonis 2) (11).

Otsene toime glioomirakkude lüüsi kaudu

Viiruse replikatsiooniks neoplastilistes rakkudes on vaja sobivat keskkonda või eritingimusi. Kui viirused integreeruvad glioomirakku, nälgivad nad kasvajarakku oma kasvu toitaineid, hõivates kasvajarakkude valgutehase. Seejärel hävivad kasvajaraku normaalsed füsioloogilised protsessid. Nakatunud neoplastilisi rakke iseloomustavad düsfunktsionaalsed I tüüpi IFN-i signaaliülekandeelemendid ja proteiinkinaaside R (PKR) madal tase. Nendel asjaoludel replitseerub viirus kasvajarakkudes kõige tõhusamalt. Kasvajarakkude lüüsi käigus vabanevad mitmesugused molekulid, sealhulgas lahustuvad kasvajaantigeenid ja ohuga seotud molekulaarsed tegurid. Need tegurid suurendavad veelgi kasvajaspetsiifilist immuunsust immuunrakkude käivitamise kaudu (12).

Kaudne tegevus: OV-de vahendatud peremeesorganismi immuunvastuste moduleerimine

Onkolüütilised viirused võivad muuta immunoloogiliselt vaiksed või külmad kasvajad kuumadeks kasvajateks, suurendades seega ravistrateegiate tundlikkust (13). Seda on võimalik saavutada onkolüütilise viiruse lüütilise tsükli funktsionaalse aktiveerimisega, mis hõlmab ekstratsellulaarse maatriksi lagunemist, kasvaja mikrokeskkonna häirimist ja kasvajaga seotud antigeenide (TAA) vabanemist, millele järgneb kaasasündinud immuun- ja adaptiivsete võimete aktiveerimine. immuunvastused (joonis 2). Patogeeniga seotud molekulaarmustri andurite ja teemaksutaoliste retseptorite aktiveerimine kutsub esmase vastusena esile kaasasündinud immuunrakud, sealhulgas looduslikud tapjarakud (NK-rakud), granulotsüüdid, neutrofiilid ja antigeeni esitlevad rakud (APC). Adaptiivset immuunsüsteemi käivitavad ka TAA-dega praimitud dendriitrakud. Lisaks soodustab T-rakkude infiltratsiooni kasvajasse ka kasvajaspetsiifiliste antigeenide vabanemine (14, 15). OV-de indutseeritud nekroos võib samuti põhjustada kahjustusega seotud molekulaarsete mustrite (DAMP) vabanemist, mis stimuleerivad dendriitrakke ja omandatud immuunvastuseid (16).

Onkolüütilised viirused manipuleerivad immunosupressiivse tuumori mikrokeskkonnaga, põhjustavad kasvajarakkude hävimist, aitavad kaasa kasvajaga seotud antigeeni esitlemisele dendriitrakkudele ning efektor-T-rakkude kaubitsemisele ja ellujäämisele kasvaja asukohas, käivitades seeläbi de-novo kasvajavastase vastuse. T-rakud ja stimuleerivad uuesti kaasasündinud ja adaptiivset immuunsüsteemi (17). OV kasutab immuunsüsteemi pärssiva keskkonna hävitamiseks erinevaid strateegiaid, relvastades immuunmoduleerivate geenidega, sealhulgas geenidega, mis kodeerivad immuunkontrollpunktide inhibiitoreid, kasvaja antigeene ja kimäärsete antigeeniretseptorite T-rakkude sihtmärke, et veelgi parandada üldist immuunvastust, eriti immunoloogiliselt. külmad" kasvajad. OV-sid saab konstrueerida ekspresseerima moduleerivaid molekule, mis on suunatud kasvaja mikrokeskkonna struktuurile, et hävitada kasvajarakud ja kahjustada tuumori kasvu.

Suurendamine transgeeni ekspressiooniga

1. Immunomoduleerivate transgeenide nagu IL-2 ekspressioon suurendab kasvajavastast efektiivsust ja ellujäämist (18). Lisaks omab IL-12 ka vähivastast toimet ja inhibeerib kasvaja angiogeneesi. Onkolüütilisi viiruseid kodeerivad tsütokiinid on loodud nende kohalikuks tootmiseks, kuid need viirust ekspresseerivad tsütokiinid ei ole monoteraapiana tõhusad. Lisaks on hiiremudelites hiire IL-12 (G47D-mIL12) ekspresseeriva OHSV G47D topeltkombinatsioon koos immuunkontrollpunktide antikehadega (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), näitas hiirtel ellujäämise eeliseid. G47D-mIL12 anti-CTLA-4 ja anti-PD-1 kolmikkombinatsioon ravis aga enamiku hiirtest kahes glioomimudelis. Seetõttu on kasvajavastase efektiivsuse parandamiseks vaja kombinatoorset lähenemist, kasutades tsütokiine kodeerivaid OV-sid ja immunoteraapiat, sealhulgas immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoreid (19–21).

2. Tsütolüütiliste ja immunomoduleerivate transgeenide IL-15 ekspressioon viiakse läbi kasvajarakkude lüüsi vahendamiseks, vähendades veelgi kasvaja suurust ning kutsudes esile kaasasündinud ja adaptiivseid efektorimmuunvastuseid (22).

3. Immuunstimulantide ekspressioon OX40 ja granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleerivat faktorit (GM-CSF) kasutatakse immuunvastuse tugevdamiseks kasvaja vastu (23–25).

Kaudne tegevus: kasvaja veresoonkonna sihtimine glioblastoomides

OV-d võivad hävitada ka kasvaja veresooni, vähendades või isegi häirides kasvaja verevarustust, põhjustades kasvaja hüpoksiat ja toitainete puudust (26, 27). OV otsene interaktsioon kasvaja veresoontega, peamiselt neovaskulatuuriga, põhjustab massilise rakusurma. Sellest tulenevat surmamist kasvaja sees iseloomustab kasvaja veresoonte parandamatu kahjustus, mis on põhjustatud fibriini akumuleerumisest ja neutrofiilide poolt käivitatud mikrotrombidest veresoontes. Trombide moodustumisest põhjustatud ulatuslik rakusurm piirdub kasvajakihtidega. Uuring näitas intravaskulaarse trombi moodustumise rolli tugeva kasvajavastase efektiivsuse esilekutsumisel kasvajarakkude apoptoosi ja rakkude proliferatsioonikiiruse vähenemise kaudu (28).

OV-d õhutavad kemokiine, mida indutseerib interferoon, mis omakorda aktiveerivad endoteelirakke ja võimaldavad immuunrakkudel siseneda hematoentsefaalbarjääri (29). Mitme kasvajavastase raja sünergism viitab sellele, et OV-d võivad tõhusalt osaleda glioomivastases tegevuses ja moodustada intensiivse kombinatoorse glioomivastase strateegia komponendi.

Onkolüütilised viirused vahendasid kliinilisi uuringuid kõrgekvaliteediliste glioomide raviks

Tahkete kasvajate, peamiselt glioblastoomi raviks on kasutatud onkolüütilisi viirusi, mille tulemused on olnud julgustavad. GBM-i raviks kasutatavate peamiste viiruste klasside hulka kuuluvad adenoviirus, herpes simplex viirus (HSV) ja polioviirus. Mainitakse arvukalt lõpetatud ja käimasolevaid onkolüütilise viirusravi uuringuid adenoviiruse, HSV ja polioviiruse kohta (tabel 1). OV-d rakendatakse nii monoteraapiana kui ka kombineeritud lähenemisviisina teiste ravimeetoditega, et veelgi suurendada efektiivsust ja kasvajavastast toimet. Siin käsitleme lühidalt mõningaid huvitavaid omadusi, kliinilist seisundit ja mõnede glioblastoomide OV-de tulemusi (tabel 2).

Onkolüütilise viroteraapia esialgsed julgustavad tulemused

DNX-2401

USA Toidu- ja Ravimiamet on kiirendanud adenoviiruse nimetusega DNX-2401 (D-24-RGD või tasadenoturev) väljatöötamist pahaloomulise glioomiga patsientidele, kuna relapsi või progresseeruva ravi korral on vähe elujõulisi ravivõimalusi. haigus. Viirusel on olulises geenis E1A 24 aluspaari deletsioon ja Arg-Gly-Asp (RGD) motiiv viiruse kapsiidivalku, suurendades seeläbi kasvajarakkude sihtimise spetsiifilisust ja parandades afiinsust aV integriini suhtes. DNX-2401 näitas viiruse poolt vahendatud kasvajarakkude nekroosi mehhanismi (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >Kasvaja suuruse vähenemine 95 protsenti pikaajalise elulemusega pärast ravi DNX2401-ga (49). Julgustavaid varaseid tulemusi on saadud ka koos ICI-dega (50). Julgustavaid tulemusi on saadud ka laste difuusse sisemise pontiini glioomi (DIPG) kombinatsioonis kiiritusraviga, mille keskmine elulemus on 17,8 kuud, ehkki märkimisväärse toksilisusega, mis vajab leevendamist.

Kõige sagedasemad kõrvalnähud olid neuroloogiline halvenemine, peavalu ja oksendamine 9 patsiendil, väsimus 8 patsiendil ja palavik 6 patsiendil. Enamik täheldatud juhtudest olid -1. raskusastmega (14/19 juhtu), 4/19 juhtudest olid-2. raskusastmega, samas kui -3. astme kõrvalnähtusid täheldati ainult ühel patsiendil . Uuringus ei täheldatud ühtegi astme{11}} ja 5 kõrvaltoimet (51). Mitmed käimasolevad kliinilised uuringud uurivad selle tõhusust kombineeritud ravis ja teadlased jagavad selles osas palju optimismi.

PVSRIPO

Duke'i ülikooli teadlased uurisid PVSRIPO, elusa nõrgestatud 1. tüüpi polioviiruse (Sabin) vaktsiini, terapeutilist väärtust. PVSRIPO-t manustati 61-le korduva supratentoriaalse IV astme pahaloomulise glioomiga patsiendile ja ohutu annus 50 x 107 TCID50 määrati II faasi uuringu põhjal. Annust piirava kõrvaltoimena on täheldatud -4 astme intrakraniaalset hemorraagiat annuse tasemel (1010 TCID50). Optimaalse annuse saavutamiseks II faasis vähendati annust, et vähendada kasvaja lokaalset piirkondlikku põletikku. 3. või kõrgema astme PVSRIPO-ga seotud kõrvaltoimet koges annuse suurendamise perioodil 19 protsenti patsientidest. 24-kuulise jälgimise järel saavutasid PVSRIPO-d saanud patsientide üldine elulemus (OS) 21% (95% CI-11-33), mis püsis kuni 36 kuud. Kui PVSRIPO infundeeriti kasvajasiseselt, ei olnud teateid viiruse leviku või neuropatogeensete muutuste kohta (52).

G207

G207, 1. tüüpi geneetiliselt muundatud herpes simplex viirus (HSV) kombinatsioonis väikeste doosidega RT-ga, näitas korduva või progresseeruva pediaatrilise kõrge astme glioomi (PHGG) korral julgustavaid reaktsioone, suurenenud immuunrakkude infiltratsiooni ja soodsat toksilisust. G207 I faasi uuringus võeti tööle kaksteist patsienti laste ja noorukite vanuserühmas (7–18-aastased), kellel oli biopsiaga tõestatud korduv ja progresseeruv supratentoriaalne ajukasvaja. Selles I faasi uuringus oli neli annuste kohordi. G207 (107 või 108 naastu moodustavat ühikut) manustati intrakraniaalselt kontrollitud infusiooni teel 6 tunni jooksul. 24 tunni jooksul pärast G207 manustamist said 3. ja 4. kohordid kiiritusravi (5 Gy) kasvaja kogumahuni. Uuringu tulemused näitasid, et G207-ga seotud annust piirav toksilisus või olulised kõrvaltoimed puuduvad. Dokumenteeriti kakskümmend G207-le omistatud ebasoodsa hinde{20}} juhtumit. Viiruse leviku märke ei täheldatud. Üheteistkümnel patsiendil ilmnesid radiograafilised, neuropatoloogilised ja kliinilised vastused. Keskmine OS oli 12,2 kuud (95% CI-8-16,4 kuud) ja 4 patsienti 11-st elasid kauem kui 18 kuud pärast G207-ravi (53).

DELYTAKTI

DELYTACT (G47D; teserpaturev), kolmikmutant ja kolmanda põlvkonna onkolüütiline viirus, millel on a47 geeni deletsioonid ja kattuvad US11 promootorid vanemlikust G207-st, teise põlvkonna onkolüütilisest HSV-st-1, mille mõlemas koopias on deletsioonid. g34.5 geen ja ICP6 geeni inaktiveerimine (54). Sellest sai esimene onkolüütiline viirus maailmas, mis kiideti heaks residuaalse või korduva glioblastoomiga patsientidele. Prekliinilised tõendid näitasid, et G47D on efektiivne kahe erineva mehhanismi kaudu: otsene onkolüütiline mõju, viiruse paljunemisest põhjustatud vahetu toime ja kasvajavastast immuunsust näitav viivitatud toime. Julgustavad prekliinilised tulemused ajendasid uurijaid korduva glioblastoomi diagnoosiga patsientidel läbi viima G47D mitme intratumoraalse infusiooni (kaks korda kahe nädala jooksul) esmakordse inimese uuringu. Ohutusprofiili analüüsiti ja G47D OV loeti ohutuks. Seejärel manustati seda onkolüütilist HSV-d eraldi faasis{16}} 19 täiskasvanud patsiendile, kellel oli residuaalne või korduv supratentoriaalne glioblastoom. Delytakti manustati intratumoraalselt kuni kuue tsükli jooksul pärast kiiritamist ja temosolomiidravi. Faasi-2 uuringu tulemused näitasid suurepärast ravivastust: 1-aasta üldine elulemus 84 protsendil patsientidest ja keskmine elulemus 20,2 kuud pärast OVT alustamist (16,8–23,6) (55). Ravi seostati ka soodsa ohutusprofiiliga (56).

Teised paljulubavad agendid

ParvOryx

ParvOryx võib kasvajas levida, ületades hematoentsefaalbarjääri. Lisaks aktiveerib see antikehade moodustumist annusest sõltuval viisil, mille tulemuseks on T-raku vastused. Onkolüütilist H-1 parvoviirust (ParvOryx) uuriti 18 korduva GBM-iga patsiendil annuse suurendamise I/IIa faasi uuringus. Harus 1, sealhulgas rühmad 1 ja 3, süstiti ParvOryxi kasvajasiseselt esimese raviannusena. 2. rühmas 2 manustati patsientidele viis intravenoosset viiruse annust 1 kuni 5 päeva jooksul. Kõigi rühmade patsientidele tehti 10. päeval kasvaja resektsioon, millele järgnes viiruse infusioon resektsiooniõõnde ümber. Farmakokineetika analüüs näitas viiruse genoomide (Vg) ja nakkuslike osakeste olemasolu veres mõõdetavates kontsentratsioonides. Iga intravenoosse infusiooni ajal täheldati vere Vg taseme pidevat tõusu. Pärast 22 tundi pärast infusiooni vähenes Vg tase kahe suurusjärgu võrra. ParvOryxi transkriptid tuvastati eemaldatud kasvajates neljal kuuest veenisiseselt ParvOryxi saanud patsiendist, mis viitab viiruse võimele läbida hematoentsefaal-/kasvajabarjääri. Keskmine OS oli 15,5 kuud, olenemata tarneteest. Lisaks infiltreerusid CD8 pluss ja CD4 pluss T-rakud edukalt kasvajatesse, nagu uuriti 6 patsiendi biopsiaproovides (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, hiire leukeemiaviirus, ekspresseerib pärmi geeni, mis kodeerib tsütosiindeaminaasi, muutes seenevastase ravimi 5-fluorotsütosiini (5-FC) 5-fluorouratsiiliks, antimetaboliitravimiks. HGG-ga patsientidel, kes taastusid pärast standardravi saamist, tehti selles suureneva annusega I faasi uuringus Toca 511 (NCT01470794) kirurgiline resektsioon. Toca 511 süstiti resektsiooniõõnde seina ja seejärel võeti Toca FC tsüklid suu kaudu. Püsivat ravivastust täheldati 21 protsendil patsientidest ja püsivalt reageerinud patsientide elulemus oli pärast Toca 511 infusiooni 33,9–52,2 kuud (58). Multitsentrilistes II/III faasi uuringutes, mis viidi läbi 58 keskuses, kaasati efektiivsuse uurimiseks 403 patsienti ja ohutusuuringutesse 400 patsienti. Toca 511 süstiti patsientidele intraoperatiivselt resektsiooniõõnde seina, millele järgnes Toca FC suukaudne annus kuus nädalat pärast operatsiooni. Uuringu esmast tulemusnäitajat, milleks on täiustatud operatsioonisüsteem, ei õnnestunud saavutada. OS oli 11,1 kuud. Ohutusuuringud näitasid siiski selle ohutusprofiili. See ei andnud tavapärase hoolduse või raviga võrreldes täiendavat ellujäämishüvitist (59).

Leetrite viiruse inimese kartsinoembrüonaalne antigeen

Leetrite Edmonstoni tüvi on konstrueeritud ekspresseerima reporter-transgeeni, mis kodeerib inimese kartsinoembrüonaalset antigeeni. Esimeses faasis, milles osales 23 patsienti, oli MV CEA, mida manustati kasvajasiseselt a priori enne blokeeritud kasvaja resektsiooni või resektsiooniõõnes, keskmine OS vastavalt 11,4 ja 11,8 kuud (60).

Onkolüütilise viirusravi kliinilise rakendamise takistused kõrgekvaliteediliste glioomide korral

Glioomide onkolüütiline viirusravi areneb, nii prekliinilised kui ka II faasi kliinilised uuringud näitavad märkimisväärset efektiivsust ja soodsaid ohutusprofiile. Hoolimata mitmetest kliinilistest uuringutest, milles uuritakse OV-de kasutamist glioomides, on varajastes kliinilistes uuringutes paljulubavate tulemuste ülekandmisel endiselt spetsiifilised põhiprobleemid. Need väljakutsed hõlmavad järgmist:

1. Moduleeriv OV-de vahendatud peremeesorganismi immuunvastus ja pikaajaline kasvajavastane reaktsioon.

2. Radiograafilise vastuse eritunnuste puudumine OV-ravi poolt põhjustatud pseudoprogressioonile haiguse tegelikust progresseerumisest.

3. Terapeutilise efektiivsuse sobivate markerite leidmine.

4. Olemasolevate takistuste ületamine OV-de tarnimisel minimaalselt invasiivse manustamisega.

5. Kasvaja mikrokeskkonnas ja selle ümbruses olevad füüsilised barjäärid takistavad viiruse ebaefektiivset replikatsiooni kasvajas, mille tulemuseks on ebaefektiivne kasvajarakkude tapmine. transpordivalgud ja immunostimuleerivad tegurid võivad tekitada immuunvastuseid (69).

Hästi kavandatud kliinilised uuringud, sealhulgas OVT ja immunoteraapia sünergiline kombinatsioon, sillutavad teed tõhusatele ja spetsiifilistele OV-glioomi ravidele.

Järeldus

Viirused on ilmnenud, et omandavad mitmetahulised kasvaja tapmise mehhanismid. Nüüd on need kujunemas paljutõotavateks aineteks, mis moduleerivad immuunvastust kasvaja sees, rakendades strateegiaid viiruste kasutamiseks, mis suudavad ületada hematoentsefaalbarjääri ja/või otse kasvaja süstimise teel, et suurendada ohutust, kasvajaspetsiifilist replikatsiooni ja tugevdada immuunsüsteemi, kasutades erinevaid geenide redigeerimise strateegiaid. Muudatused on vajalikud mitte ainult kahjulike mõjude ja raviga seotud toksilisuse vähendamiseks, vaid ka glioomipatsientide remissioonimäärade parandamiseks.

On kavandatud mitmesugused prekliinilised ja kliinilised uuringud, kasutades onkolüütilist viirusteraapiat monoteraapiana või kombineeritud lähenemisviisina, sealhulgas immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoreid või adoptiivset rakuteraapiat või tsütokiine. Neid kombinatoorseid strateegiaid uuritakse erinevates kliinilistes uuringutes, et parandada kõrgekvaliteediliste glioomide ellujäämise tulemusi. OV-de võimalikku kasutamist kas monoteraapia või kombinatoorse ravina tuleks kliinilistes uuringutes põhjalikult uurida nende kliinilise efektiivsuse ja ohutusprofiili osas kõrgekvaliteediliste glioomide korral, et muuta see uudne raviplatvorm rutiinseks kliiniliseks praktikaks.

Autorite kaastööd

SA ja AC – kontseptsioonid, kirjutasid artikli ja vaatasid artikli läbi. JG – andis olulise panuse artikli kontseptsiooni kujundamisse, kirjutamisse ja toimetas. SY ja GC panid tabelitesse ja joonistesse. RP juhendas, kujundas ja redigeeris artiklit. Kõik autorid panustasid artiklisse ja kiitsid esitatud versiooni heaks.

Huvide konflikt

Autorid kinnitavad, et uuring viidi läbi ilma igasuguste äriliste või finantssuhete puudumisel, mida võiks tõlgendada potentsiaalse huvide konfliktina.

Väljaandja märkus

Kõik selles artiklis väljendatud väited on ainult autorite väited ja ei pruugi esindada nende sidusorganisatsioonide või väljaandja, toimetajate ja arvustajate väiteid. Väljaandja ei garanteeri ega kinnita ühtegi toodet, mida selles artiklis võidakse hinnata, või väiteid, mille võib esitada selle tootja.

For more information:1950477648nn@gmail.com