Peritoneaalse kahjustusega seotud immuunvastuse uudsed aspektid dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel

Abstraktne:Krooniline neeruhaigus(CKD) esinemissagedus kasvab kogu maailmas, kusjuures amärkimisväärne protsent kroonilise neeruhaigusega patsientidestulatudeslõppstaadiumis neeruhaigus(ESRD) jamis vajavad neeruasendusravi (KRT). Peritoneaaldialüüs(PD) on mugav KRT, mis pakub kasu koduteraapiana. PD patsientidel puutub kõhukelme krooniliselt kokku PD vedelikega, mis sisaldavad glükoosi või muude osmootsete ainete suprafüsioloogilist kontsentratsiooni, mis põhjustab rakuliste ja molekulaarsete kahjustuste, sealhulgas põletiku ja fibroosi, aktiveerimise. Oluline on see, et peritoniidi episoodid suurendavad kõhukelme põletiku seisundit ja kiirendavad kõhukelme vigastust. Siin vaatleme immuunrakkude rolli kõhukelme membraani (PM) kahjustuses korduval kokkupuutel PD vedelikega KRT ajal, samuti bakteriaalsete või viirusnakkuste korral. Samuti arutame KRT-s CKD patsientide praeguste kliiniliste ravimeetodite põletikuvastaseid omadusi ja nende potentsiaalset mõju PM terviklikkuse säilitamisele. Võttes arvesse 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) praegust tähtsust, analüüsime siin ka selle haiguse mõju kroonilise neeruhaigusele ja KRT-le.

Märksõnad:peritoneaaldialüüs; põletik; kõhukelme fibroos;immuunsussüsteem; neerud;COVID-19

KLIKI SIIA, ET HANKIDA NEERUHAIGUSTE VÄLTIMISEKS CISTANCHEE

1. Sissejuhatus

Kroonilisest neeruhaigusest (CKD) saab 2040. aastaks maailmas suuruselt viies surmapõhjus ja enne sajandi lõppu teine ​​surmapõhjus pikema elueaga riikides, nagu ennustasid globaalne haiguskoormus uuring ja Hispaania selts Nefroloogia [1–3].Praegused ravimeetodid ainult aeglustavadKroonilise neeruhaiguse progresseerumisel ja paljudel inimestel on suurenenud risk neeruasendusravi (KRT), kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kõigi surmapõhjuste tekkeks [2,3]. KRT hõlmab peritoneaaldialüüsi (PD), hemodialüüsi või neerusiirdamist. Krooniline neeruhaigus on 2019. aasta surmava koroonaviirushaiguse (COVID-19) kõige levinum riskifaktor [4]. Neerukomplikatsioonid raske ägeda respiratoorse sündroomi (SARS) pandeemia uuringutes osutasid viirusinfektsiooni aktiivsele rollile ägeda neerukahjustusega (AKI) patsientide prognoosi halvenemisel. Märkimisväärne on see, et SARS-i viirusinfektsiooniga AKI patsientide suremus on üle 90% [5].

Praegune PD-ravi on keskendunud lahustunud ainete (toksiinide) eemaldamisele ja vedeliku tasakaalule. Peritoneaaldialüüsivedelike (PDF-ide) korduv infusioon kõhuõõnde mitte ainult ei asenda osaliselt neerufunktsiooni, vaid kutsub esile ka hulga lokaalseid ja süsteemseid soovimatuid toimeid. PD-ravi ajal puutub kõhukelme membraan (PM) pidevalt kokku glükoosi suprafüsioloogilise kontsentratsiooniga. Lisaks arvatakse, et glükoosi lagunemissaaduste (GDP) moodustumine PDF-ide kuumsteriliseerimisel on PDF-ide piiratud biosobivuse võtmetegurid. See krooniline kokkupuude PDF-idega võib PM-is esile kutsuda mitmeid rakulisi ja molekulaarseid reaktsioone, sealhulgas steriilset põletikku, mesoteelirakkude (MC) monokihi kadu, submesoteliaalset fibroosi, vaskulopaatiat ja angiogeneesi [6, 7]. Lisaks võivad PD-ravi ja kateetri hoolduse ajal tekkida kõhukelmeinfektsioonid, peamiselt ägeda bakteriaalse peritoniidi episoodidena [7]. Kõik need sündmused aitavad kaasa morfoloogilisele ja funktsionaalsele PM transformatsioonile ning lõppkokkuvõttes tehnika ebaõnnestumisele, mida sageli esineb pikaajalistel PD patsientidel [8]. Teisest küljest hõlmavad PDF-ide kroonilise kokkupuute süsteemsed mõjud metaboolset, põletikulist ja immuunmoduleerivat koormust. Selle mõju patsiendi tulemustele ei ole aga veel korralikult piiritletud. Oluline on see, et uuemad PDF-id, sealhulgas bioühilduvad glükoosipõhised lahused, ikodekstriin, tauriin ja muud hiljuti välja pakutud lahendused, mis põhinevad alternatiivsetel osmootsetel ainetel (stevia, ksülitool ja L-karnitiin), samuti potentsiaalselt kaitsvate ühendite, näiteks alanüülglutamiini lisamine avaldab PM-le väiksemat kahjulikku mõju [9–13]. Vaatamata PD-ravile on kroonilise neeruhaigusega patsientidel endiselt suur risk halbade tulemuste saamiseks. Eelkõige on kardiovaskulaarsed sündmused ja süsteemse põletiku markerid tugevalt seotud kroonilise neeruhaigusega patsientidega [10, 14]. KRT-d vajavate patsientide eeldatav eluiga on üldiselt madalam kui enamiku tavaliste vähkide, sealhulgas rinna-, kopsu- ja käärsoolevähkide puhul [15].

Selles ülevaates käsitleme uudseid andmeid immuunrakkude ja põletiku rolli kohta PM-i kahjustuses PD-ravi ajal nii infektsioonide kui ka kroonilise kokkupuute tõttu PDF-idega, samuti potentsiaalseid põletikule suunatud terapeutilisi strateegiaid, sealhulgas mõningaid praeguse kliinilise kliinilise aspekte. ravi kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Lõpuks, arvestades, et krooniline neeruhaigus suurendab COVID{0}} patsientide surmaohtu ja COVID{1}} võib omakorda raskendada neerukahjustusi, analüüsime siin ka COVID-19 mõju KRT-le.

2. Kõhukelme kahjustusega seotud rakulised ja molekulaarsed mehhanismid

Kõhukelme kahjustus sõltub keerulistest interaktsioonidest väliste stiimulite, PM põhiomaduste ja kohaliku kaasasündinud-adaptiivse immuunsüsteemi järgnevate tegevuste vahel [16]. PD patsientidel võib PM korduv kokkupuude PDF-idega esile kutsuda lokaalse põletikulise reaktsiooni, mida vahendab erinevate põletikuliste radade, nagu NLRP3 põletiku ja tuumafaktor-kappa B (NF-κB) rajad, aktiveerimine [17, 18]. Selles steriilses põletikulises vastuses osalevad mitmed rakutüübid, sealhulgas MC-d ise, neutrofiilid, nuumrakud, monotsüüdid/makrofaagid (MØ), T-lümfotsüüdid, dendriitrakud (DC-d) ja residendist fibroblastid [16,19]. Lisaks vahendavad teemaksulaadsed retseptorid (TLR-id) steriilset põletikku, tuvastades raku stressist vabanenud kahjustusega seotud molekulaarmustrid (DAMP-d) [20]. Nakkuslikes tingimustes toimub tsütokiinide ületootmine, mida reguleerib peamiselt kompleksne võrgustik, mis hõlmab erinevaid immuunrakke [21]. PM on samuti potentsiaalselt kokku puutunud mikroorganismide infektsioonidega, kuna see asub soolestiku läheduses, kust patoloogilistes tingimustes võivad mikroorganismid jõuda kõhuõõnde. Veelgi enam, välistegurid võivad kaasa aidata mikroorganismide sisenemisele kõhukelme ruumi, näiteks kateetri positsioneerimise ja hoolduse meditsiinilised toimingud, peritoneaaldialüüsi praktika ja kõhuõõne kirurgia [22]. Operatsioonijärgne peritoniit moodustab kuni 65% intensiivravi osakonna patsientidel täheldatud kõhuinfektsioonidest [23], seega peetakse seda kõige sagedasemaks intraabdominaalse infektsiooni vormiks [24]. PD patsientidel kasutatakse selle ägedate infektsioonide kliinilise tüsistuse erakorralises ravis standardiseeritud protokolle ja selle edukuse määr on kõrge, kuid peritoniiti põdevatel patsientidel on valesti määratletud mehhanismide tõttu suurenenud tehnika ebaõnnestumise ja kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissagedus [14, 24].

2.1. Mikroorganismid, mis on seotud peritoniidi episoodidega PD ajal

Naha grampositiivsed bakterid mängivad suurt rolli peritoniidi episoodide tekitamisel, kusjuures gramnegatiivsetel bakteritel on väike roll, mis arvatavasti pärinevad soolestiku floorast [25]. PM-i viirusnakkusi ei teatata peritoniidi juhtudel standardsete diagnoositestide puudumise tõttu. Sellele vaatamata tekib viirusnakkuse kahtlus, kui peritoniidi mikroobikultuuri tulemus on negatiivne, mis esineb ligikaudu 20% juhtudest [26]. Kirjanduses on kirjeldatud viirusinfektsiooni juhtumeid peritoniidi korral, nagu koksakiviiruse B1 infektsioon, mida iseloomustab monotsütoosi esinemine PD heitvees [27]. Samuti on näidatud, et viiruslik hemorraagilise septitseemia viirus (VHSV) võib nakatada kõhuõõnde, aktiveerides teatud kindla klassi IgM+ B-rakkude laienemist ja diferentseerumist [28]. Samuti on vähem uuritud seennakkustest põhjustatud peritoniiti. Need moodustavad 1–15% kõigist PD-ga seotud peritoniidi episoodidest, mis on PD-ga patsientidele tõsine tüsistus. Enamikku neist episoodidest põhjustavad Candida liigid, nagu Candida albicans [29,30].

2.2. Kõhukelme infektsiooniga seotud retseptorid ja ligandid

Kaasasündinud mustrituvastuse retseptorid (PRR-id) on andurid, mis on seotud nakkuslike ja endogeensete põhjuste põhjustatud PM kahjustustega. Nende hulka kuuluvad TLR-id, retinoehappega indutseeritavad geeni I (RIG-I) sarnased retseptorid, NOD-laadsed retseptorid ja C-tüüpi lektiini retseptorid. PRR-ide poolt aktiveeritud rakusisene signaaliülekandekaskaad määrab põletikuliste vahendajate ekspressiooni, mis toimivad patogeenide ja nakatunud rakkude elimineerimisel [31]. PRR-id on võimelised ära tundma mikroobiliikide hulgas konserveerunud molekule, mida nimetatakse patogeeniga seotud molekulaarseteks mustriteks (PAMP) ja DAMP-deks [20, 32]. PRR-ide hulgas mängivad TLR-id kaasasündinud immuunvastuses kriitilist rolli, tuvastades spetsiifiliselt paljude mikroorganismide, sealhulgas bakterite, seente ja viiruste molekulaarmustrid. TLR-id vastutavad sissetungivate patogeenide tuvastamise eest väljaspool rakku ning intratsellulaarsetes endosoomides ja lüsosoomides [31]. Seni on tuvastatud kümme erinevat TLR-i inimestel ja kaksteist hiirtel. Igaüks neist tunneb ära mikroorganismide ja isekomponentide erinevad molekulaarmustrid. TLR2 ja TLR5 tunnevad ära grampositiivsed bakterid [33], mõlemad rohkem ainuisikuliselt kui ristkõned, et paremini võidelda bakteriaalsete infektsioonidega [34]. TLR2 suudab ära tunda suure hulga mikroobide molekule osaliselt heterodimeriseerumise teel teiste TLR-idega, nagu TLR1 ja TLR6, või mitteseotud retseptoritega, nagu dektiin-1, CD36 ja CD14. TLR5 tunneb ära flagelliini, mis on paljudes liikuvates bakterites lipukomponent [35]. TLR4 tuvastati algselt lipopolüsahhariidi (LPS) detektorina, mis kutsus esile vastuse gramnegatiivsete bakterite vastu. TLR-ide komplekt, mis sisaldab TLR3, TLR7, TLR8 ja TLR9, toimib rakusiseses ruumis, et tuvastada viirustest ja bakteritest pärinevad nukleiinhapped, aga ka endogeensed nukleiinhapped patogeenses kontekstis [31]. TLR3 vahendab viiruslike stiimulite äratundmist ja seda ekspresseeritakse funktsionaalselt peritoneaalsetes MC-des [36]. Näidati, et TLR3 mõjutab fibroosi algust, eriti maatriksit remodelleerivaid valke, kuna see on korrelatsioonis maatriksi metalloproteinaasi (MMP) 9 ja metalloproteinaasi inhibiitori 1 (TIMP1) ajast ja annusest sõltuva ülesreguleerimisega [37]. Mitmed uuringud on näidanud TLR-ide aktiivset rolli peritoneaalse fibroosi moduleerimisel, keskendudes eelkõige TLR2-le, mis on ülioluline S. epidermidisest pärineva rakuvaba supernatandi äratundmisel, mida on laialdaselt kasutatud ägeda kõhukelme põletiku modelleerimiseks [38,39]. . S. epidermidis'e nakkuse eksperimentaalses in vivo mudelis on näidatud, et ravi lahustuva Toll-sarnase retseptoriga 2, TLR2 inhibiitoriga, vähendab oluliselt põletikku [20].

2.3. Polümorfonukleaatsete neutrofiilide roll ägedas infektsioonis ja varajases kaasasündinud reaktsioonis

Patogeeniga seotud infektsioon kõhukelmes soodustab esmalt polümorfsete fononukleaarsete neutrofiilide lainet, mis on värvatud bakteriaalse päritoluga kemoatraktantide või kemokiinide, näiteks CXC poolt.motiiv kemokiini ligand(CXCL) 1 ja CXCL8, mida toodavad peamiselt MC-d ja omentaalsed fibroblastid. Neutrofiilid võivad CXCL1 [40] juhtimisel kõhuõõnde sisenemiseks kasutada anatoomilistes struktuurides esinevaid kõrgeid endoteeli veenuleid, mida nimetatakse piimjasteks laikudeks või rasvaga seotud lümfoidkobarateks (FALC). Neutrofiilide sissevool kõhuõõnde põhjustab esialgse põletikulise vastuse, mida juhivad neutrofiilide sekreteeritud proteaasid jareaktiivsed hapniku liigid(ROS). Teiseks läbivad kõhukelmesse sisenenud neutrofiilid NEToosi, mis seisneb nekrootilise raku DNA vabanemises, moodustades agregeeritud neutrofiilide võrgu, mis suudab mikroorganisme FALC-des püüda ja eraldada, piirates seega nende levikut [41]. Neutrofiilid osalesid ka mononukleaarsete infiltraatide värbamises interleukiini (IL) -6 retseptori IL6R sekretsiooni kaudu. IL-6R lokaalne suurenemine soodustab IL-6-vahendatud neutrofiilide kliirensit pärast mononukleaarsete rakkude värbamist läbi mehhanismi, mida nimetatakse transsignalisatsiooniks [42,43]. Apoptootilisi neutrofiile fagotsüteerivad MØ-d ja vähemal määral samad MC-d [44]. Nekrootilised neutrofiilid ja NET-id soodustavad küpsete MØ-de infiltratsiooni, mida värvavad ka kohapeal toodetud kemokiinid, nagu CXCL8 ja CCL2 [45]. Kaks muud tsütokiini, IL-17A ja interferoon (IFN)-, reguleerivad samuti neutrofiilide funktsioone, sealhulgas nende sissevoolu kõhukelme ja kliirensi protsessi.

Joonis 1. Äge infektsioon ja varane kaasasündinud reaktsioon kõhukelmes. Mesoteelirakud (MC-d) suudavad tajuda sissetungivaid mikroorganisme läbi teatud teemaksulaadsete retseptorite (TLR) alamhulga. Patogeeniga nakatumine stimuleerib MC-sid tootma kemokiine, nagu CXCL1 ja CLXL8, mis soodustavad kõhuõõnde sisenevate neutrofiilide esimese laine värbamist ja läbivad NEToosi protsessi. Tsütokiinid ja kemokiinid, mida vabastavad nii MC-d kui ka neutrofiilid selle põletikulise protsessi esimese laine ajal, kutsuvad esile mononukleaarsete fagotsüütide värbamise. Selles piirkonnas värvatud makrofaagidel (MØ) on erinevad fenotüübi alatüübid. M1 alatüübil on põletikuvastased ja tsütotoksilised omadused, samas kui alatüübil M2 on põletikuvastane toime. Veelgi enam, M2 MØ-d mängivad võtmerolli neutrofiilide prahi eemaldamisel püüduri aktiivsuse tõttu. Adaptatiivse immuunvastuse aktiveerimiseks eritavad M1 MØ-d CCL2, CCL5 ja CXCL8, mis toimivad kemoatraktandina lümfotsüütide värbamisel kõhuõõnes.

2.4. Polümorfonukleaatsete makrofaagide ja dendriitrakkude roll ägedas infektsioonis ja kroonilises põletikus

Kõhukelme kudedes elavad rakud hõlmavad kõhukelme immuunsüsteemi komponentidena MØ-sid ja DC-sid. Nad osalevad põletikulise reaktsiooni esilekutsumises, patogeeni eemaldamises, kudede paranemises ja antigeeni esitlemises [47,48]. MØ-d on plastilised rakud, mis on seotud erinevate haigustega, mängides nii olulist kaitsvat kui ka patoloogilist rolli [47,48]. MØ-d võivad esitada kahte erinevat fenotüüpi, nimega M1 ja M2, millel on erinevad omadused ja funktsioonid. Lühidalt, M1 MØ-d on seotud põletikulise protsessi esimese faasi võimendamisega, luues kemotaktiliste tsütokiinide gradiendi, nagu CXCL8, CC motiivi kemokiini ligand (CCL)-2 ja CCL5, mis on vajalikud teiste leukotsüütide värbamiseks. See protsess on samaaegne tsütokiinide poolt juhitud adhesioonimolekulide ekspressiooni (ICAM-1 ja VCAM-1) ülesreguleerimisega MC-de pinnal, mis hõlbustab leukotsüütide adhesiooni MC-dega. Selle asemel neutraliseerivad M2 MØ-d aktiivselt põletikulist protsessi lahustuvate põletikuvastaste mediaatorite tootmise ja prügi, näiteks apoptootiliste või nekrootiliste saaduste, eemaldamise kaudu, mis on tingitud nende püüduri aktiivsusest [49].

MØ-sid võib pidada PM-i peamiseks immuunpopulatsiooniks, kus nad mängivad olulist rolli kudede homöostaasi säilitamisel [50], olles domineeriv rakutüüp, mida leidub dialüüsi väljavoolus [51,52]. Põletikuliste või nakkuslike seisundite korral on teatatud peritoneaalsete MØ-de elanike arvu vähenemisest [53], nähtust nimetatakse makrofaagide kadumise reaktsiooniks (MDR) [54]. Seevastu monotsüütidest pärinevate MØ-de sissevoolu vähendamine või kõigi MØ-populatsioonide ammendumine takistab tavaliselt vigastusi kõhukelme kahjustuse eksperimentaalsetes mudelites [55]. Primaarsed peritoneaalsed M2 MØ-d näitasid paremat põletikuvastast potentsiaali kui immobiliseeritud rakuliinid. Huvitav on see, et suurt MØ-de, neutrofiilide arvu või suuremat MØ-de/DC-de suhet võib seostada raskete ja korduvate peritoniidi episoodidega [51]. Lisaks on näidatud, et peritoneaalsetel M2 MØ-del on aktiivne roll tsütokiinide tormi leevendamisel raskete ägedate infektsioonide korral [56].

Hiljutine uuring näitas, et krooniline kokkupuude PDF-idega muudab elaniku MØ homöostaatilist fenotüüpi, sealhulgas põletikuvastaste ja efferotsütoosi markerite ekspressiooni kadumist ning põletikulise reaktsiooni paranemist [57]. Teine uuring näitas M1 rolli M2 MØ asemel kõhukelme kahjustustes, ammendades ja siirdades erinevaid MØ populatsioone PDF-iga eksponeeritud hiirtesse [58]. Seevastu teises uuringus teatati M2 MØ markerite CD206 suurenenud ekspressioonist, muutes kasvufaktor-beetat (TGF-), Ym{10}} ja arginaasi-1 eksperimentaalses PDF-ekspositsioonis koos fibroosimarkeritega, mis saadi kätte klodronaadi-liposoomi poolt vahendatud MØ-de ammendumise teel [59]. Naatriumhüpokloriti poolt indutseeritud kõhukelme kahjustuse mudelis lülituvad põletikulised M2 MØ-d üle profibrootilist fenotüüpi ekspresseerivale CCL-17--le, et soodustada fibroblastide aktivatsiooni [60].

Pideva ambulatoorse PD (CAPD) patsientidel on täheldatud peritoneaalse MØ funktsiooni vähenemist [61] koos muutustega MØ heterogeensuses (st erinevad küpsemis- ja aktivatsiooniseisundid), mida on seostatud erinevate PD tulemustega [51]. . Lisaks näitavad peritoniidi episoodide ajal CAPD-ga patsientidelt eraldatud peritoneaalsed MØ-d suurenenud põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL- 1 ja tuumori nekroosifaktor (TNF)-, võrreldes peritoniidita CAPD-ga patsientide makrofaagidega [62]. Täiendavad uuringud näitasid, et kõhukelme CD206+CD163+ M2 MØ-d esinevad peritoniidiga PD-patsientide PD heitvees ja et need MØ-d soodustavad peritoneaalset fibroosi, stimuleerides fibroblastirakkude kasvu ja suurendades lahustuva faktori tootmist. CCL-18 [63]. Seega sõltub MØ-de roll PDF-i indutseeritud peritoneaalse kahjustuse ajal patoloogilisest kontekstist ja MØ-i alatüübist. Seetõttu tuleb hinnata terapeutilisi lähenemisviise, mis on suunatud kogu MØ-de populatsioonile, kuna peritoneaalsed MØ-d mängivad peritoneaalses immuunsuses võtmerolli

2.5. Th17 lümfotsüütide ja selle efektori tsütokiini IL-17A roll ägedas infektsioonis ja kroonilises põletikus

Th17 rakud on diferentseerunud T-abistaja lümfotsüütide tüüp, mida iseloomustab spetsiifiline sekretoom, sealhulgas IL-17 perekonna tsütokiinid, peamiselt IL-17A, selle efektortsütokiin ja muud Th17--spetsiifilised tsütokiinid , nagu IL-22, IL-26 ja CCL20 [64]. Th17 mängib võtmerolli patogeenide vastases reaktsioonis, kuid on seotud ka paljude põletikuliste ja autoimmuunhaiguste, sealhulgas psoriaasi, reumatoidartriidi ja hulgiskleroosi patogeneesiga [65]. Lisaks Th17 rakkudele võivad IL-17A-d sekreteerida mitmesugused leukotsüütide alampopulatsioonid, sealhulgas neutrofiilid, Th1 ja δ-T lümfotsüüdid ning selle ekspressioon on korrelatsioonis PD-ravi kestuse ning kõhukelme põletiku ja fibroosi ulatusega. [46,66]. PD-patsientide kõhukelme biopsiates tuvastati IL17--positiivsed rakud kui Th17 rakud, δ lümfotsüüdid, nuumrakud ja neutrofiilid ning need olid positiivses korrelatsioonis peritoneaalse fibroosiga [66].

Mitmed eksperimentaalsed tõendid näitavad Th17 / IL17A seotust ägeda kõhukelme kahjustusega. Abstsessi moodustumisega intraperitoneaalse sepsise hiiremudelis täheldati Th17-rakkude arvu suurenemist kõhuõõnes, samas kui töötlemine IL-17A-vastase neutraliseeriva antikehaga takistas abstsesside teket [67]. Kummalisel kombel leiti hiirtel S. aureuse kohaletoimetamisest ja umbsoole ligeerimisest ja punktsioonist (CLP) põhjustatud peritoniidi korral Th17 rakkude asemel δ T lümfotsüüdid IL-17A [68] peamise allikana. CLP mudelis suurenes intraperitoneaalne IL-17A ja teiste tsütokiinide tase ning IL-17A neutraliseerimine vähendas põletikueelsete tsütokiinide taset ja parandas hiirte ellujäämist [69]. Nagu eelnevalt kommenteeritud, reguleerib IL{11}}A mitmeid neutrofiilide funktsioone [46]. Kultiveeritud inimese MC-des on näidatud, et IL-17A aktiveerib erinevaid põletikuteid, peamiselt kanoonilist NF-κB rada ja selle allavoolu tsütokiine, nagu granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja kasvu reguleeritud faktor. alfavalk (GRO, tuntud ka kui CXCL1), viimane osaleb neutrofiilide infiltratsioonis kõhukelmesse [70,71].

Lisaks oma rollile ägedates infektsioonides on Th17/IL{1}}telg seotud ka PM kroonilise põletikuga. PDF-i kokkupuute hiirte mudelites on kõhukelmes täheldatud Th17 rakkude ülekaalu Treg rakkude ees [72], samuti Th17 diferentseerumise retinoehappega seotud orb retseptori (ROR t) ja signaalimuunduriga seotud transkriptsioonifaktorite aktiveerimist. ja transkriptsiooni 3 aktivaator (STAT3) [66]. Veelgi enam, kokkupuude PDF-iga kutsub esile Th17-seotud tsütokiinide (IL-17A ja IL-6) lokaalse tootmist koos korrelatsiooniga peritoneaalse IL-17A valgu taseme ja membraani paksus [66]. Lisaks suurendasid uuringud geenihiirtega, kellel puudus CD69, leukotsüütide valk, mis moduleerib Th17 rakkude diferentseerumist, krooniline kokkupuude PDF-failidega Th17 vastust ja IL{17}}A tootmist, mis põhjustas põletikulise ja fibroproliferatiivse vastuse ägenemise [ 73,74]. Nendes PDF-ekspositsioonimudelites parandas töötlemine neutraliseerivate anti-IL{22}}A antikehadega kõhukelme kahjustusi [66,74]. Teised uuringud PDF-i eksponeerimise kohta ureemilistel hiirtel näitasid, et tavapärane PDF-ravi suurendas CD4+/IL- 17+ rakke kõhuõõnes [75], samas kui bioühilduv madala SKT bikarbonaadil/laktaadil põhinev PDF suurendas kõhukelme. M1 makrofaagide värbamine ja CD4+/IL-17+ rakkude arvu vähenemine, mida seostati PM terviklikkuse parema säilimisega [75]. Need eksperimentaalsed uuringud toetavad tõhustatud Th17 vastuse ja IL-17A ekspressiooni kahjulikku mõju PDF-le avatud kõhukelmes, samas kui Th17 modulatsioon ja IL-17 sihtimine võivad olla tõhusad terapeutilised meetodid kõhukelme kahjustuste korral.

On leitud, et PD-ga patsientide peritoneaalses väljavoolus, kasutades erinevaid tavalisi PDF-e, suureneb IL{0}}A koos teiste tsütokiinidega, nagu IL-6, IL-1, TNF- ja TNF -sarnane nõrk apoptoosi indutseerija (TWEAK) [76–78]. PD-patsientide peritoneaalsetes biopsiates leiti IL-17A-positiivsed rakud submesoteliaalses tsoonis, mis kattus põletikuliste ja fibroosipiirkondadega. Huvitav on see, et IL-17A tase heitvees oli pärast 3-aastast dialüüsi märkimisväärselt kõrgem pikaajalise PD patsientidel [66]. Teisest küljest võib peritoniidi episoodide ajal IL-17A kõhukelme heitvee tase jõuda tohutu tõusuni [79], mis näitab IL-17A osalust kroonilises ja ägedas kõhukelme kahjustuses.

Kokkuvõttes kinnitavad need tõendid Th17-rakkude ja IL-17A-d tootvate rakkude panust dialüüsiga seotud peritoneaalpõletikku.

2.6. Teised rakud, mis on seotud kõhukelme reaktsiooniga infektsioonidele: mastotsüüdid ja looduslikud tapjarakud

Mastotsüütide, teise leukotsüütide populatsiooni, roll kõhukelme kahjustuses on vastuoluline. Nuumrakkude puudulikkusega rotimudeliga läbi viidud uuring näitas, et nuumrakud suurendavad omentaalset paksust ja adhesiooni moodustumist, soodustades leukotsüütide värbamist [80]. PD patsientidega läbiviidud uuringud näitasid mastotsüütide arvu suurenemist erinevate põletikuliste ja fibrootiliste peritoneaalhaiguste, sealhulgas PD ja kapseldava peritoneaalskleroosi (EPS) proovides [81]. Peritoniidi uuringud näitasid, et looduslikud tapjarakud (NK) omavad rolli neutrofiilide apoptoosis ja sellele järgnevas põletiku lahenemises [82,83]. Näiteks neerufunktsiooni häire koos fibroosi ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega korreleerub inimese tubulointerstitsiaalse CD56bright NK aktivatsiooniga [84]. Inimeste kohta tehtud uuringud on aga piiratud. NK-rakud kombinatsioonis IL-2-ga võivad pahaloomuliste kasvajatega patsientidel põhjustada peritoneaalset fibroosi [85].

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop