Mittesteroidne MRA südame-veresoonkonna haiguste ravis: mehhanismist kliinilise hindamiseni

Olemasolevate ravimeetodite korral on südamepuudulikkuse ja kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsientidel suur kõrvaltoimete ja progresseerumise oht. Steroidsed mineralokortikoidi retseptori antagonistid (MRA), nagu spironolaktoon ja eplerenoon, võivad vähendada patsientide suremust, kuid on suur kõrvaltoimete oht, mistõttu kliiniline rakendus on piiratud, mittesteroidne MRA Ravimi uurimis- ja arendustegevus on tõi kaasa uusi võimalusi südame- ja neeruhaiguste raviks.

Klõpsake neeruhaiguse uurimiseks

Mittesteroidsetel MRA-del on kõrge afiinsus ja selektiivsus mineralokortikoidi retseptorite (MR) suhtes ning need erinevad füüsikalis-keemiliste omaduste, farmakodünaamika ja farmakokineetika poolest steroidsetest MRA-dest. Mittesteroidsetel MRA-del on kasulik põletikuvastane, düsfunktsionaalne, ümberkujunemisvastane ja fibroosivastane toime neerudele, südamele ja veresoonkonnale.

Jaapanis on eplerenoon heaks kiidetud essentsiaalse hüpertensiooni raviks ja seda on uuritud diabeetilise nefropaatia korral. Finerenoon on heaks kiidetud II tüüpi diabeediga seotud kroonilise neeruhaiguse raviks. Võrreldes steroidse MRA-ga on finerenoon efektiivsem MR-retseptorite ja fibroosi pärssimisel ning jaotumine südames ja neerudes on ühtlasem. 3. faasi FIGARO-DKD ja FIDELIO-DKD uuringud näitasid, et finerenoon vähendas II tüüpi diabeediga seotud kroonilise neeruhaigusega patsientidel olulisi neeru- ja kardiovaskulaarseid sündmusi. Praegu hinnatakse mittesteroidseid MRA-sid südamepuudulikkusega patsientidel ja kombinatsioonis SGLT2 inhibiitoritega.

Mineralokortikoidi retseptor on kardiorenaalsete haiguste puhul oluline terapeutiline sihtmärk

Mineralokortikoidi retseptor on ligandiga aktiveeritud tuuma transkriptsioonifaktor, mida ekspresseeritakse seedetraktis, südames, ajus, neerudes, immuunrakkudes ja veresoontes. MR-l on sarnane afiinsus paljude endogeensete steroidide, sealhulgas progesterooni, kortisooli ja aldosterooni suhtes.

Neeru epiteelirakkudes põhjustab MR aktiveerimine naatriumi ja vedeliku peetust suurenenud epiteeli naatriumikanali (ENaC) aktiivsuse ja K pluss eritumise kaudu. Kesknärvisüsteemis võib MR mängida rolli vererõhu reguleerimisel; rasvkoes võib MR üleaktiveerimist seostada insuliiniresistentsuse ja metaboolse sündroomiga. Südames, neerudes ja veresoontes seostatakse MR-i üleaktiveerimist kudede ümberkujunemise, düsfunktsiooni, põletiku ja fibroosiga.

Südamepuudulikkuse ja kroonilise neeruhaiguse vahel on keeruline koosmõju. Krooniline mahu ja rõhu ülekoormus, aneemia, neurohormonaalsed düsregulatsioonid (sealhulgas RAAS ja sümpaatilise närvisüsteemi aktivatsioon), oksüdatiivne stress, põletik ja fibroos ning ureemiliste toksiinide otsene mõju võivad põhjustada ümberkujunemist ja lõpuks südame- ja neerupuudulikkust. Need metaboolsed, hemodünaamilised ja põletikulised/fibrootilised protsessid on kõik ravi olulised sihtmärgid. Nende hulgas on MR-indutseeritud põletik, fibroos ja ümberkujunemine kardiorenaalsete haiguste jaoks olulised terapeutilised sihtmärgid. Rakutüübispetsiifiline MR-i antagonism kardiomüotsüütides ja müeloidrakkudes võib olla seotud põletiku ja fibroosi vähenemise, elundi düsfunktsiooni ja patoloogilise remodelleerumisega, vähendades samal ajal epiteeli MR-i inhibeerimisega seotud hüperkaleemia riski.

Mittesteroidne MRA kardiorenaalse haiguse korral: eelised ja kliiniline hinnang

2022. aasta juunis kiideti Hiinas heaks finerenoon II tüüpi diabeediga seotud kroonilise neeruhaiguse raviks. Võrreldes eplerenooni ja spironolaktooniga on finerenoon MR suhtes selektiivsem, mõjub vähem teistele steroidiretseptoritele ja ioonikanalitele ning koguneb rohkem neerudesse. Finerenoon on vähem lipofiilne, polaarsem ega läbi hematoentsefaalbarjääri. Finerenoonil puuduvad aktiivsed metaboliidid, lühike poolväärtusaeg, hüperkaleemiat saab kiiremini korrigeerida ja see mõjutab vererõhku vähem.

Prekliinilised ja kliinilised andmed viitavad sellele, et finerenoon on oluline ravim kardiorenaalsete haiguste ravis. Loomkatsed näitasid, et võrreldes eplerenooniga parandas finerenoon müokardi ja neerude hüpertroofiat, BNP-d ja proteinuuriat ning põletikueelsete/fibrootiliste geenide ekspressiooni südame- ja neerukoes. 3. faasi FIDELIO-DKD ja FIGARO-DKD uuringud näitasid, et finerenoon oli 2. tüüpi diabeediga seotud kroonilise neeruhaigusega patsientidel nii renoprotektiivne kui ka parandas kardiovaskulaarseid tulemusi. Uuring FIDELITY (n=13, {{10}}26) kinnitas veelgi finerenooni kliinilist kasu, vähendades kardiovaskulaarset riski 14 protsenti (HR 0). 11}}, 95 protsenti CI: 0,78, 0,95) ja koondneeruriski vähenemine 23 protsenti (HR 0.77, 95 protsenti CI: 0,67, 0,88). Finerenoon oli hästi talutav.

Eelnevalt määratletud FIDELIO-DKD alarühmade analüüsid näitasid järjekindlat kasu südame ja neerude kombineeritud tulemusnäitaja osas finerenooniga ravitud patsientidel, olenemata sellest, kas patsientidel oli ravi alguses südamepuudulikkus. FIGARO-DKD alarühma analüüs näitas, et uue algusega südamepuudulikkuse risk vähenes oluliselt finerenooni rühmas (HR 0,68, 95 protsenti CI: 0,50, { {13}}.93). Uurimisanalüüsi tulemused viitavad sellele, et vähenemine võib olla suurem patsientidel, kes said algtasemel SGLT2 inhibiitorit. FIDELIO-DKD eelseadistatud analüüsi tulemused näitasid, et finerenoon vähendas ka kodade virvenduse/laperduse esinemissagedust (HR 0,71, 95 protsenti CI: 0,53, 0,94).

FIND-CKD uuringus uuritakse finerenooni efektiivsust neeruhaiguse progresseerumise ennetamisel mittediabeetiliste kroonilise neeruhaigusega patsientidel. FINEARTS-HF uuring kavandati selleks, et hinnata finerenooni mõju südamepuudulikkuse haiglaravi ja kardiovaskulaarse surma kombineeritud lõpp-punktile säilinud väljutusfraktsiooniga (HFpEF) südamepuudulikkusega patsientidel. Uuring CONFIDENCE hindab finerenooni ja empagliflosiini kombinatsiooni kroonilise neeruhaigusega diabeediga patsientidel.

Kliiniliste tõendite pideva kuhjumisega peaks mittesteroidne MRA saama oluliseks ravimeetodiks kõigis kardiorenaalsete haiguste spektris.