Kurkumiini uued paljulubavad terapeutilised võimalused ajuhaiguste korral

Abstraktne: Kurkumiini, Curcuma longast (kurkum) eraldatud toidust saadavat polüfenooli kasutatakse laialdaselt ürdi ja vürtsina kogu maailmas. Oma biofarmakoloogilise toime tõttu nimetatakse kurkumiini ka "elu vürtsiks". On teada, et kurkumiinil on sellised olulised omadused nagu antioksüdant, põletikuvastane, antimikroobne, antiproliferatiivne, kasvajavastane ja vananemisvastane. Neurodegeneratiivsed haigused, nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi ja hulgiskleroos, on haiguste rühm, mida iseloomustab neuronite surmast tingitud aju struktuuri ja funktsiooni progresseeruv kadu; praegu puudub tõhus ravi nende haiguste raviks. Kurkumiini kaitsev toime mõnede neurodegeneratiivsete haiguste vastu on tõestatud in vivo ja in vitro uuringutega. Käesolevas ülevaates tuuakse esile viimased leiud kurkumiini neuroprotektiivse toime, selle biosaadavuse, toimemehhanismi ja selle võimaliku kasutamise kohta neurodegeneratiivsete häirete ennetamiseks või raviks.

Märksõnad: kurkumiin; looduslik flflavonoid; neuropõletik; põletikuvastane; neurodegeneratiivsed haigused; Alzheimeri tõbi; Parkinsoni tõbi; hulgiskleroos; multiformne glioblastoom; epilepsia

Cistanche toidulisand minu lähedal - parandage mälu

Cistanche Improve Memory toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Sissejuhatus

Hiljutised tõendid näitavad, et toitainete ja toidulisandite kasutamine võib kaitsta kesknärvisüsteemi (KNS), kaitstes neuroneid stressist põhjustatud kahjustuste eest, pärssides neuropõletikku ja suurendades neurokognitiivset jõudlust. Kurkumiin on üks kurkumis (Curcuma longa Linn) esinevatest kurkuminoidsetest koostisosadest ja on mitmeaastane rohttaim perekonnast Zingiberaceae. Kurkumit, mida nimetatakse ka "kuldseks vürtsiks", kasutatakse traditsioonilises meditsiinis ravivahendina ning seda kasutatakse laialdaselt ka Aasia köögis toidulisandina ja värvainena joogitööstuses [1]. (1E,6E)-1,7-bis(4-hüdroksü-3-metoksüfenüül)-1, 6-heptadieen-3, 5-dioon on kurkumiini IUPAC-nimetus, selle keemiline valem on C21H20O6 ja selle molekulmass on 368,38 g/mol.

Kurkumiini mitmesugused bioloogilised aktiivsused ja raviomadused tulenevad selle keemiast, eelkõige fenoolsed hüdroksüülrühmad, tsentraalsed bis-, küllastumata-diketoonid, kaksikkonjugeeritud sidemed ja metoksürühmad vastutavad selle biofarmakoloogiliste mõjude eest. Kurkumiin on lipofiilne molekul, mis lahustub halvasti vees või hüdrofiilsetes lahustes, selle asemel lahustub see kergesti orgaanilistes lahustites, nagu metanool, etanool, atsetoon ja dimetüülsulfoksiid, kloroform [2]. Kurkuminoidkompleks sisaldab kurkumiini, demetoksükurkumiini ja bis-deemtoksükurkumiini [3]. Kurkumiinil, nagu ka teistel fütokemikaalidel, on rakkudele pleiotroopne toime, kuna tänu oma võimele suhelda paljude valkudega, võib kurkumiin esile kutsuda raku vastuseid välistele stiimulitele. Lisaks reguleerib kurkumiin üles ja alla erinevaid miRNA-sid ning võib põhjustada rakkudes epigeneetilisi muutusi. Mitmed in vitro, in vivo ja kliinilised uuringud on keskendunud kurkumiini võimalikele terapeutilistele toimetele, sealhulgas antioksüdant [4], immunomoduleeriv, kardioprotektiiv [5], nefroprotektiivne [6], hepatoprotektiivne [7,8], kasvajavastane [4]. 9,10], antimikroobne, diabeedivastane [11], antireumaatiline [12] vananemisvastane [13], põletikuvastane, eriti neuropõletikuvastane [14], samuti mikrogliia pärssimine [15]. . Vaatamata arvukatele terapeutilistele eelistele on sellel bioaktiivsel ühendil halb biosaadavus ebapiisava imendumise, keemilise ebastabiilsuse ja kiire ainevahetuse tõttu organismis. Kurkumiini biosaadavuse suurendamiseks on nanokandjad osutunud paljulubavaks strateegiaks selle terapeutilise toime tugevdamiseks. Tänu oma nanomeetrilisele suurusele ja keemilisele omadusele võivad nanoosakesed [16], liposoomid [17, 18], mitsellid, fosfolipiidide vesiikulid [19] ja polümeersed nanoosakesed [20, 21] suurendada kurkumiini efektiivsust. Looduslike nanokandjate hulgas kasutatakse ravimite kohaletoimetamise süsteemina rakuväliseid vesiikuleid, eriti eksosoome. Eksosoomid vabanevad rakkudest eksotsütoosi teel pärast multivesikulaarsete kehade küpsemist. Eksosoomid võivad vahendada rakulist suhtlust oma valkude, lipiidide ja nukleiinhapete koostisega [22]. Eksosoomi lipiidmembraan sisaldab hüdrofoobsete sabade ja hüdrofoobse toimeaine vahelise koostoime tõttu kurkumiini. Lipiidide kaksikkihti sisestamine tagab kurkumiini kaitse lagunemise eest [23]. Eksosomaalse koostisega kurkumiin on efektiivsem kui liposomaalne kurkumiin ja vaba kurkumiin [23]. Zhang et al. on näidanud, et intranasaalselt manustatud kurkumiiniga koormatud eksosoomid põletiku vahendatud haiguste mudelites, nagu lipopolüsahhariidi (LPS) indutseeritud ajupõletiku mudel, eksperimentaalne autoimmuunne entsefaliit ja GL26 ajukasvaja mudel, kutsuvad esile neuroprotektsiooni, vähendades neuropõletikku või kasvaja suurust [24] . Isheemia-reperfusiooni (I/R) vigastuste korral võivad kurkumiiniga koormatud eksosoomid vähendada reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist kahjustustes, vähendada hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​kahjustusi ja pärssida mitokondrite poolt vahendatud neuronaalset apoptoosi [25]. Liposoomid on nanovesiikulid, mis koosnevad ühest või mitmest fosfolipiidide kaksikkihist, mis hõlmavad hüdrofiilseid, lipofiilseid ja amfifiilseid molekule [26], mida saab kasutada ravimite sihtpunktidesse viimiseks. Mohajeri jt. on näidanud polümeriseeritud nano-kurkumiini põletikuvastast ja antioksüdantset toimet, millel oli positiivne mõju sclerosis multiplex'i eksperimentaalsele autoimmuunse entsefalomüeliidi mudelile ja indutseeritud müeliini parandamise mehhanismidele [27]. Nanokurkumiinil on neuroprotektiivne toime varajaste ajukahjustuste korral, see võib nõrgendada BBB düsfunktsiooni pärast subarahnoidset hemorraagiat, vältides tiheda ühendusvalgu (ZO-1, okludiini ja claudiini-5) hävimist. Lisaks reguleerib nano-kurkumiin üles glutamaadi transporterit-1, mis vähendab glutamaadi kontsentratsiooni tserebrospinaalvedelikus (CSF) pärast subarahnoidaalset hemorraagiat ja pärsib mikrogliia aktivatsiooni [28].

Supermani ürtide cistanche

ω-3 rasvhapete ja nano-kurkumiini kombinatsioon vähendab oluliselt migreenihoogude sagedust, moduleerides IL-6 geeniekspressiooni ja C-reaktiivse valgu taset, nagu on tõestatud mitmetes kliinilistes uuringutes [29 ]. CUR-iga koormatud liposoomid vähendavad angiotensiini konverteeriva ensüümi aktiivsust aju sihtpiirkondades ja võimendavad mälu taastumist Alzheimeri tõvega (AD) rottidel [30]. Kuna maailmas pikeneb oodatav eluiga, sagenevad neurodegeneratiivsed haigused ja see toob kaasa suurema sotsiaal-majandusliku ebamugavuse koormuse patsientidele, peredele ja kogukondadele [31]. Neurodegeneratiivseid haigusi iseloomustavad häired, mis põhjustavad neuronite struktuuri ja/või funktsiooni ja nende sünaptilise võrgustiku järkjärgulist katkemist, mis lõpuks kutsub esile ajufunktsiooni kaotuse. AD, Parkinsoni tõbi (PD), Huntingtoni tõbi (HD), hulgiskleroos (MS) ja amüotroofne lateraalskleroos (ALS) on eakatel kõige levinumad neurodegeneratiivsed haigused. Neurodegeneratiivseid haigusi põhjustavad tegurid on geneetilised polümorfismid, vanus, sugu, kehv haridus, endokriinsed haigused, oksüdatiivne stress, põletikud, insult, hüpertensioon, diabeet, suitsetamine, peatrauma, depressioon, infektsioonid, kasvajad, vitamiinipuudused, immuun- ja ainevahetushäired ja keemiline kokkupuude [32]. Põletikulist reaktsiooni ajus või seljaajus nimetatakse neuropõletikuks. Neuropõletik on levinud mitmete ajuhaiguste, sealhulgas AD, PD, MS ja paljude teiste puhul. Seda protsessi vahendab tsütokiinide, kemokiinide, reaktiivsete hapnikuliikide ja sekundaarsete sõnumitoojate tootmine, mis võivad hävitada BBB, mille tulemuseks on rakukahjustus ja neuronaalsete funktsioonide kaotus [33]. Glia, endoteelirakud ja perifeerselt saadud immuunrakud tootsid neid vahendajaid. Gliiarakkudest mängivad neurodegeneratiivsete haiguste patofüsioloogias keskset rolli mikrogliia ja astrotsüüdid. Astrotsüüdid töötavad koos, et säilitada kesknärvisüsteemi homöostaasi ja soodustada neuronite ellujäämist, reguleerides metaboliitide liikumist ja verevoolu. Mikrogliia rakud tajuvad ajukoe homöostaasi häireid ja toimivad kesknärvisüsteemi fagotsüütidena [34,35]. Selle ülevaate eesmärk on rõhutada kurkumiini tähtsust AD, PD, MS glioblastoomi ja epilepsia ravis, keskendudes selle potentsiaalsele toimemehhanismile nende kulgu parandamisel.

Hiina ürdi tsitanche

2. Kurkumiin ja AD

AD on dementsuse peamine põhjus kogu maailmas, moodustades 60–80 protsenti dementsusega diagnoositud juhtudest [36]. Kliiniliselt iseloomustab AD tüüpiliselt mälukaotus, progresseeruv kognitiivne langus ning varasemate funktsioneerimis- ja sooritustasemete halvenemine tööl või tavapärastes tegevustes. Neurodegeneratsioonile on omistatud ja seda põhjustavad amüloidnaastude (A ) rakuvälised agregaadid ja intratsellulaarne neuropiliin. Hüperfosforüülitud tau-valgust koosnevad hillaarjupid (NFT-d) inimaju kortikaalsetes ja limbilistes piirkondades [37]. A-naastude moodustumine algab amüloidi prekursorvalgu (APP) anomaalsest töötlemisest -sekretaaside (BACE1) ja -sekretaasidega, mille tulemuseks on erinevat tüüpi A monomeeride tootmine, sealhulgas A 40 ja A 42 (väga lahustumatud ja agregeeruvad). -kalduv). Selle tulemusena jätkavad A-monomeerid oligomeriseerumist ja agregeerumist naastudeks. NFT-d on AD teine ​​patoloogiline tunnus ja koosnevad hüperfosforüülitud tau-st, mis paikneb neuronite tsütoplasmas [38]. Tau-l on mikrotuubuleid siduv domeen ja see ühendub tubuliiniga, mille tulemusena moodustuvad stabiilsed mikrotuubulid. A võib aktiveerida mitmeid kinaase, sealhulgas glükogeeni süntaasi kinaas 3 (GSK-3), tsükliinist sõltuv kinaas 5 (CDK5) ja teised, nagu valgu kinaas C, valgu kinaas A, rakuväline signaaliga reguleeritud kinaas 2 (ERK2), seriini/treoniini kinaas, mis fosforüülib tau, mis viib selle oligomeriseerumiseni [39]. Selle tulemusena muutuvad mikrotuubulid ebastabiilseks ja nende subühikud muutuvad suurteks tau filamentide tükkideks, mis agregeeruvad veelgi NFT-deks. NFT-d on väga lahustumatud ja põhjustavad neuronite vahelise side ebanormaalset katkemist ja signaalitöötlust ning lõpuks apoptoosi neuronites [40]. Amüloidi hüpoteesi kohaselt peetakse tau patoloogilisi muutusi A ladestumise allavoolu sündmusteks. Siiski on püstitatud ka hüpotees, et A ja tau toimivad paralleelselt, mis põhjustab AD ja võimendab üksteise toksilisi mõjusid [41]. Arvestades sotsiaalset ja majanduslikku mõju, on oluline mõista, millised riskitegurid võivad AD väljakujunemist mõjutada, ning leida ravimeid, mis võivad haiguse algust ennetada või peatada. Tehnikatasemel on AD raviks saadaval piiratud arv ravimeid, nagu atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (donepesiil, rivastigmiin ja galantamiin) ja glutamaadi antagonist memantiin, mis ei peata haiguse progresseeruvat kulgu. 42]. Hiljuti kiitis FDA heaks esimese oletatava haigust modifitseeriva mehhanismiga ravimi Aducanumab kasutamise, mis on inimese monoklonaalne antikeha, mis reageerib selektiivselt A-agregaatidega ja vähendab A-naastuid ajus, ennustades seega olulist kliinilist kasu. Siiski on vaja läbi viia heakskiitmisjärgsed kliinilised uuringud, et kontrollida ravimi tegelikku kliinilist kasu [43]. Hiljuti on uuritud mitmeid looduslikke ühendeid, et paremini mõista nende potentsiaalset tõhusust AD "ravis" [44]. Praegused uuringud on keskendunud kurkumiini toimemehhanismile ja selle rollile AD progresseerumise moduleerimisel. Kurkumiini toimemehhanismid on pleiotroopsed (tabel S1) [45] ja on suunatud nii A-le kui ka tau-le (vt joonis 1). Lisaks moduleerib see haigusprotsessi teisi aspekte: see seob ka vaske, alandab kolesterooli taset, muudab mikrogliia aktiivsust, inhibeerib atsetüülkoliinesteraasi, suurendab insuliini signaaliülekande rada ja toimib antioksüdandina [45]. Kurkumiin näib olevat suunatud A erinevatel tasemetel. On kirjeldatud, et see pärsib A tootmist; pealegi pärsib kurkumiin agregatsiooni nii in vitro kui ka hiiremudelites, takistades seega naastude teket ja soodustab fibrillaarse vormi lagunemist [46].

Joonis 1. Kurkumiini neuroprotektiivne toime neuroloogiliste häirete ja nendega seotud sümptomite vastu. TAM: kasvajaga seotud makrofaagid; OP: oligodendrocye eellane; EDSS: puude staatuse skaala laiendamine.

Seoses A tootmisega näitasid in vitro uuringud, et kurkumiin toimib BACE1 inhibiitorina, mis osaleb APP lõhustamises [47]. Need tulemused kinnitati AD hiiremudelites, näidates, et kurkumiin reguleerib BACE1 ekspressiooni alla, vähendades seega A moodustumist [48]. Lisaks näib, et kurkumiin pärsib GSK-3 -sõltuvat preseniliin 1 (PS1) aktivatsiooni ja vähendab järelikult A tootmist. Tegelikult näitasid kurkumiiniga töödeldud neuroblastoomi SHSY5Y rakud märgatavat PS1 ja GSK-3 taseme langust ning A tootmise märkimisväärset vähenemist annusest ja ajast sõltuval viisil [49]. GSK-3 aktiveeritakse, kui see defosforüülitakse Ser9 kohas. Selle aktiivsust reguleerib ülesvoolu Akt, seriini/treoniini spetsiifiline proteiinkinaas. Fosfatidüülinositool (PIP) ja PDK-vahendatud Akt fosforüülimine Ser473 ja Thr308 saitidel põhjustavad Akt aktivatsiooni ja sellest tulenevalt GSK fosforüülimise ja inhibeerimise-3. Akt aktiivsust reguleerib negatiivselt PTEN, mis katalüüsib fosfoinositiidi, et defosforüülida deaktiveeriv PIP3 signaalimine. PI3K/Akt/GSK-3 signaaliülekanderada mõjutab otseselt ka kokkupuude A [50], tõepoolest, oligomeerid on aktiivsed GSK-3 defosforüülimise kaudu Ser9 saidil. Lisaks indutseerib A Akt fosforüülimise allareguleerimist ja ka selle negatiivse regulaatori PTEN üleekspressiooni, mis viib GSK-i allavoolu aktiveerimiseni-3. Kurkumiin inhibeerib nii PTEN mRNA üleekspressiooni kui ka Akt fosforüülimise poolt vahendatud aktivatsiooni ja ka A-vahendatud GSK-3 aktivatsiooni [51,52] allareguleerimist, vähendades seega A tootmist ja naastude kogunemist (joonis 2). ).

Joonis 2. Molekulaarsed mehhanismid, mille abil kurkumiin avaldab oma terapeutilist toimet neuroloogilistele häiretele.

Seoses kurkumiini rolliga A agregatsiooni inhibeerimisel on välja pakutud, et kurkumiin destabiliseerib amüloidnaastudes lehtede moodustamiseks vajalikke külgetõmbejõude selle hüdrofoobsuse või A-dimeeride keto- või enooltsüklite ja aromaatse tsükli vahelise interaktsiooni kaudu. [53]. Lehtede destabiliseerumist mõjutab ka interaktsioon kurkumiini hüdroksüülrühmade vahel aromaatsetes tsüklites ja A polaarsetes taskutes [54]. Huvitaval kombel on hiljutised in vitro uuringud keskendunud kurkumiini rollile A neurotoksilisuse ennetamisel. Thapa et al. näitas, et kurkumiin vähendab A plasmamembraani sisestamise kiirust ja toimib järelikult kaitsefaktorina A-membraani toksilisuse vastu. Üksikasjalikumalt vähendas kurkumiin plasmamembraani katkemist A tõttu, vältides seega suurenenud kaltsiumi sissevoolu ja rakusurma [55]. Kurkumiini neuroprotektiivne toime, mis on tõenäoliselt membraani vahendatud, näib toimivat, vähendades paljude A-konformeeride, sealhulgas monomeerse, oligomeerse, prefibrillaarse ja fibrillaarse A poolt põhjustatud toksilisust [56]. Huvitaval kombel on kirjeldatud ka seda, et kurkumiin soodustab mittetoksiliste "väliste" lahustuvate oligomeeride ja fibrillaarsete agregaatide moodustumist [56]. Veel üks Huangi jt uuring. näitas, et kurkumiin võib nõrgendada glutamaadi NMDA retseptori A-vahendatud aktivatsiooni ja pärsib seega Ca2 plussi rakusisest suurenemist, mis on seotud glutamaadi toksilisusega. Tundub, et kurkumiini mõju NMDA retseptori/Ca2 pluss raja depressioonile hoiab ära A indutseeritud rakukahjustused [57]. Vaatamata nendele huvitavatele tulemustele on in vivo nende leidude tõlkimiseks ja võimaliku kliinilise kasutuse leidmiseks veel vaja uuringuid.

Mis puudutab NFT-sid, siis GSK{0}} reguleerib tau fosforüülimist, lisades seriini ja treoniini aminohappejääkidele fosfaatrühmi. On näidatud, et kurkumiin takistab tau hüperfosforüülimist, toimides GSK-3 inhibiitorina [45,47]. Täpsemalt Huang et al. [51] näitas, et kurkumiin inhibeerib A-indutseeritud tau hüperfosforüülimist, mis hõlmab PTEN/Akt/GSK-3 rada inimese rakukultuurides, ja mõjutab järelikult tau hüperfosforüülimise pärssimist, hoides ära agregatsiooni NFT-des. Kurkumiin võib samuti mängida rolli NFT-de kliirensis, vähendades sellest tulenevalt tau-indutseeritud toksilisust. Tõepoolest, hiire neuronite rakukultuurides reguleerib kurkumiin madalal kontsentratsioonil üles BCL{8}}-seotud atanogeen 2 (BAG2), molekulaarse chaperooni, mis viib tau lagunemiseks proteasoomi [58]. Kuid kuna seda uuringut ei tehtud patoloogiliste neuronitega, tuleb need tulemused kinnitada. Teine Miyasaka jt uuring. kirjeldas, et atsetüülitud tubuliini, mikrotuubulite stabiliseerumise näitaja, tasemed olid kurkumiiniga töödeldud nematoodidel oluliselt kõrgemad, mis viitab sellele, et kurkumiin võib mikrotuubulite stabiliseerumise parandamise kaudu leevendada tau-vahendatud neurotoksilisust [59]. Lisaks A-le ja NFT-dele tuleks AD patogeneesis arvesse võtta ka muid tegureid. Mikrogliiadel on kesknärvisüsteemi kaasasündinud immuunvastuses kriitiline roll ja neid saab klassifitseerida M1 (mis sekreteerib neurotoksilisi tsütokiine, prostaglandiine, ROS-i ja lämmastikoksiidi) ja M2 fenotüüpi (mis vabastab neuroprotektiivseid ja põletikuvastaseid vahendajaid ning fagotsüütide toksiliste valkude agregaate) ). Mikrogliia rolli AD-s on põhjalikult uuritud [60]. A kaldub mikroglia neuroprotektiivsest M2-st neurotoksiliseks M1-fenotüübiks [61]. Lisaks aktiveerib A akumuleerumine mikrogliat, mis toodab põletikulisi vahendajaid, soodustades seega edasist A akumulatsiooni, mis viib selle positiivse tagasiside ahelani. Kurkumiin näib mängivat rolli neurotoksilisuse vähendamisel A-indutseeritud mikrogliia aktivatsiooni tõttu [62]. Sellega seoses teatati, et kurkumiin blokeerib ERK1/2 ja p38 kinaasi signaaliülekande A-aktiveeritud mikroglias, vähendades seega TNF-, IL-1 ja IL-6 [63] tootmist ning lisaks nõrgendab lämmastikoksiidi eraldumist [64]. Lisaks pärsib kurkumiin fosfoinositiidi 2 kinaase (PI3K) / Akt fosforüülimist ja tuumafaktori κB (NF-κB) aktiveerimist, mis juhivad mikrogliia aktivatsiooni ja neuroinflammatsiooni radu [64]. Huvitaval kombel kutsub kurkumiin esile peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori (PPAR) valgu taseme tõusu, suurendades seega PPAR põletikuvastast toimet NF-KB ja ERK radade alareguleerimisel. Teisest küljest võib kurkumiin tugevdada M2 mikrogliia neuroprotektiivset toimet: tegelikult näib, et A-fagotsütoos suureneb in vitro kurkuminoididega ravitud AD-patsientide mikrogliia korral [65]. AT ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste puhul on laialdaselt kirjeldatud neurogeneesi olulist vähenemist [66]. Varasemad tööd näitasid, et kurkumiin reguleerib neurogeneesi Wnt-raja aktiveerimise kaudu in vitro ning täiskasvanud rottide hipokampuses ja subventrikulaarses tsoonis. Wnt interakteerub 7-transmembraanse Frizzled-retseptori ja fosforüülitud kaasretseptori madala tihedusega lipoproteiiniga (LRP-5/6), mis viib tsütoplasma disheveled (Dvl) valgu aktiveerimiseni. Pärast aktiveerimist interakteerub Dvl valk Axin/APC/GSK-3 hävitamiskompleksiga ja inhibeerib GSK-3. GSK-3 inhibeerimine viib tsütoplasmaatilise kateniini akumuleerumiseni ja selle translokatsioonini raku tuuma. Tuumas interakteerub -kateniin TCF/LEF promootori kompleksiga, mis viib kesknärvisüsteemi proliferatsiooni ja diferentseerumisega seotud sihtgeenide aktiveerimiseni. Tundub, et kurkumiin mõjutab seda rada erinevatel tasanditel. Täpsemalt, kurkumiin interakteerub Wif-1 ja Dkk-1-ga, mis on Wnt-i inhibeerivad molekulid, suurendades seega Wnt-i taset. Lisaks võib kurkumiin tõenäoliselt interakteeruda GSK-3-ga, suurendades seega tsütoplasma -kateniini taset ja võimendades -kateniini tuuma translokatsiooni, mille tulemuseks on TCF/LEF ja tsükliin-D1 promootori aktiivsuse suurenemine ja neurogenees. Testidevahelised testid on näidanud, et kuigi kurkumiini madal kontsentratsioon ajus (500 nM) stimuleeris neurogeneesi, pärssis kõrge ajukontsentratsioon (10 µM) neurogeneesi ja neuroplastilisust [67]. Seetõttu tuleks kurkumiini kontsentratsiooni valikut hoolikalt valida. Prekliinilised mudelid on valdavalt näidanud kurkumiini positiivset mõju AD-le, kuid ainult piiratud arv kliinilisi uuringuid on uurinud kurkumiini mõju inimese kognitiivsele funktsioonile AD-s ja tulemused on vähem järjepidevad. Leiud A vähendamise kohta on mitmetähenduslikud, kuna kurkumiini ja platseebo vahel ei leitud olulisi muutusi A või tau tasemes plasmas ega CSF-is [68, 69]. Teisest küljest toetab neuropildistamine seda, et kurkumiin vähendab A ladestumist ajus 2-(1-{6-[(2-[F- 18]flfluoroethyl) (metüül)amino]-2-naftüül}etülideen) malononitriili positronemissioontomograafia (FDDNP-PET) dementsuseta patsientidel [70]. Need ebakõlad võivad olla seotud metoodika ja kaasatud populatsiooni erinevustega [71]. Veelgi enam, kurkumiinil on madal biosaadavus ja selle mõju antioksüdantide radadele ja neurogeneesile vajab tõenäoliselt rohkem aega, et esile kutsuda kognitiivse võimekuse ja A vähenemise märkimisväärne paranemine. Seega võivad eelnevalt kirjeldatud kerged toimed olla tingitud ka suhteliselt lühikesest ravi kestusest. Kurkumiini biosaadavuse parandamiseks ja kurkumiini mõju A- ja NFT-dele paremaks uurimiseks on vaja täiendavaid uuringuid, et mõista, kas kurkumiin võib olla uus potentsiaalne panus AD ennetamisel ja ravimisel.

Cistanche toidulisand minu lähedal - parandage mälu

3. Kurkumiini terapeutiline toime PD korral

PD on AD järel teine ​​kõige levinum neurodegeneratiivne haigus. 2020. aastal kannatab maailmas PD hinnanguliselt 10 miljonit inimest (https://www.epda.eu.com/, juurdepääs 27. oktoobril 2021) [72]. PD mõjutab valdavalt dopamiini tootvaid neuroneid keskaju substantia nigras, põhjustades tõsiseid motoorseid ja kognitiivseid häireid. Idiopaatilise PD korral hõlmavad patofüsioloogilised mehhanismid ROS-i põhjustatud sünukleiini ja mitokondriaalset hingamishäireid mõjutavat kompleksi I tootmist [73]. Seda iseloomustab ka peamiselt -sünukleiinist koosnevate valguagregaatide kuhjumine valgu lagunemismehhanismide, nagu lüsosomaalse süsteemi, ebaõnnestumise tõttu [74, 75]. Enamik olemasolevaid raviviise on ainult sümptomaatilised. See hõlmab dopamiinilisandit, mis ajutiselt kontrollib dopamiinergilise nigrostriaalse süsteemi degeneratsioonist põhjustatud motoorset düsfunktsiooni. Ravimiresistentse PD korral kasutatakse sügavat aju stimulatsiooni (DBS). Oksüdatiivse stressi ennetamiseks ja haiguse progresseerumise vähendamiseks on looduslike antioksüdantide kasutamine endiselt võimalik alternatiivne ravi. Arvestades kurkumiini neuroprotektiivset, neuropõletikuvastast ja antioksüdantset toimet stressist põhjustatud neurodegeneratsiooni vastu, käsitleme siin hiljutisi leide, mis on seotud kurkumiini kasuliku mõjuga PD progresseerumise ja ennetamise vähendamisel [12]. Kuigi PD patogenees on endiselt laialdaselt ebaselge, on välja pakutud mitmeid mehhanisme ja mitmesugused tõendid toetavad mitokondriaalse düsfunktsiooni olulist rolli PD patogeneesis [76]. Hiljutine uuring teatab kurkumiini kaitsvast mõjust mitokondriaalse düsfunktsiooni ja rakusurma vastu siRNA-vahendatud PINK1 PD-i tõkestusmudelis [77]. Teises uuringus kirjeldatakse kurkumiini mõju mitokondriaalsele düsfunktsioonile PD parakvaadi indutseeritud toksilisuse mudelis LRRK2-mutatsioonpositiivsest PD-st ja tervisekontrollist saadud fibroblastides. Selle rakumudeli eeltöötlemine kurkumiiniga enne parakvaadiga töötlemist parandas maksimaalset hingamist ja ATP-ga seotud hingamist, ilma et see mõjutaks hingamisvõimet. Pärast parakvaadiravi ei parandanud fibroblastide järeltöötlus kurkumiiniga mitokondriaalset hingamist kolme parameetri (maksimaalne hingamine, ATP-ga seotud hingamine ja vaba hingamisvõime) osas, mis viitab kurkumiini ennetavale toimele enne PD tekkimist. 78]. Motawi jt hiljutine uuring. [79] Kurkumiini ja toidulisandite mõju uurimine rotenoonhiire PD mudelile näitas üldist statistiliselt olulist paranemist. Tõepoolest, kurkumiini manustamine rotenooniga töödeldud hiirtele parandas sünukleiini taset ja vähendas Lewy kehasid. Samuti paranes loomade käitumine ja põletikuliste vahendajate tase vähenes kurkumiiniga ravitud hiirtel võrreldes kontrollrühmaga oluliselt. Nende hulka kuuluvad IL-6, CRP ja Ang II, millel on varem näidatud põletikku soodustavat ja profibrootilist toimet, mis aitavad kaasa elundite funktsiooni järkjärgulisele halvenemisele PD korral [80]. PD-markerite hindamisel leiti kurkumiiniga ravitud hiirel adenosiini A2AR geeni ekspressioonitaseme märkimisväärne langus võrreldes rotenoonirühmaga. Kurkumiiniga töödeldud PD hiiremudelites täheldati veel üht paljutõotavat dopamiini ja serotoniini taseme paranemist. Lisaks põhjustab ravi kurkumiiniga oksüdatiivse stressi vähenemist PD hiiremudelites [79]. Muud toetavad tõendid näitavad sarnaseid tulemusi rottide PD mudelites, kus rotid reageerisid kurkumiinravile oksüdatiivse stressi ja energeetiliste indeksite osas. Seetõttu nõrgendas kurkumiin PD tõsist mõju rotimudelis ja seda võib vaadelda kui potentsiaalset toidulisandit [81]. Kirjandusest saadud tõendid on näidanud, et autofagia-lüsosoomi raja (ALP) kahjustus mängib PD patogeneesis otsustavat rolli. Hiljutine uuring, mis keskendus kurkumiini mõjule alfa-sünukleiini (S) oligomeerile molekulaarse dünaamika simulatsioonimeetodi abil, näitas, et kurkumiin vähendas S-oligomeeri struktuurset stabiilsust, häirides selle üldisi omadusi. Lisaks takistas kurkumiin sünukleiini oligomeeride agregatsiooni ja fibrillide moodustumist [82]. Kuna kurkumiin suudab autofaagiat soodustades vähendada valesti volditud sünukleiini, on hiljutised uuringud uurinud selle mõju autofagia regulatsioonile. Seega on PD rakumudeli ravi näidanud mikrotuubulitega seotud valgu 1 kerge ahela 3 (LC3-II) suurenenud ekspressiooni, tuuma transkriptsioonifaktori EB (TFEB) tuumaplasmavalgu määramist ja autofagia- seotud valgu lüsosoomi membraani valk 2 (ALAMP2A). Selle tulemuseks on autofagia-lüsosoomi sünteesi ja -sünukleiini autofaagilise kliirensi soodustamine [83, 84]. TFEB on tuvastatud kui autofagia ja lüsosoomi biogeneesi üks kriitilisi võtmeregulaatoreid [85,86]. See on tugevdanud hüpoteesi, et TFEB-d võib pidada PD uueks terapeutiliseks sihtmärgiks. Kurkumiini derivaat nimega E4 (kurkumiini analoog) suutis aktiveerida ja soodustada TFEB translokatsiooni tsütoplasmast tuuma. Selle translokatsiooniga kaasneb autofagia ja lüsosomaalse biogeneesi stimuleerimine. Mehhaaniliselt aktiveeris ühend E4 TFEB-i AKT-MTORC1 raja inhibeerimise kaudu. Lisaks on PD-rakkude mudelites näidatud, et E4 vähendab sünukleiini taset ja kaitseb MPP pluss (1-metüül-4-fenüülpüridiiniumioon) tsütotoksilisuse eest närvirakkudes. Need paljulubavad andmed, mis näitavad E4 in vitro kaitsvat toimet, nõuavad siiski täiendavaid in vivo eksperimentaalseid katseid, kuna E4 biosaadavus ajus ei ole ikka veel teada. E4 neuroprotektiivset efektiivsust tuleb PD loommudelites täiendavalt uurida [87]. Lisaks soodustas kurkumiini intraperitoneaalne süstimine in vivo LC3-II valgu ekspressiooni ja pärssis P62 ekspressiooni autofagia kasuks. Kurkumiin inhibeeris sünukleiini ekspressiooni ja dopamiini neuronite apoptoosi MPTP-indutseeritud PD hiiremudelis (kurkumiin 80 mg/kg 14 päeva jooksul) ja parandas hiire liikumishäireid [33]. On näidatud, et sevofluraananesteesia kutsub esile kognitiivse kahjustuse, aktiveerides noorte hiirte hipokampuses autofagia [88]. Huvitaval kombel suutis kurkumiin moduleerida autofagiat annuses 300 mg/kg kuue päeva jooksul ja pärssida sevofluraani poolt indutseeritud hiirte mäluhäireid [89]. Kurkumiini kaitsvat toimet suukaudsel manustamisel uuriti 6-hüdroksüülamiini (6-OHDA) poolt indutseeritud PD loommudelis. Kurkumiini neuroprotektiivset toimet (200 mg/kg) 2 nädalat enne ja pärast operatsiooni hinnati morfoloogiliste ja käitumuslike analüüsidega. Motoorset funktsiooni hinnati kolm nädalat pärast operatsiooni. Kurkumiin on oluliselt parandanud ebanormaalset motoorset käitumist ja on näidanud, et see kaitseb substantia nigra ja caudate-putamen tuumas vähenenud dopamiinergiliste neuronite eest, nagu näitas türosiinhüdroksülaasi (TH) immunoreaktiivsus. 7-nAChR-selektiivse antagonisti metüülakonitiini intraperitoneaalne manustamine muutis need neuroprotektiivsed toimed. See kinnitas 7-nAChR-ide mõju kurkumiini vahendatud mõjudele. Selles uuringus näidati, et kurkumiinil on neuroprotektiivne toime 6-hüdroksüülamiini (6-OHDA) roti PD mudelis 7- nAChR-vahendatud mehhanismi kaudu [90]. Zhang et al. on näidanud, et G2385R-LRRK2 ekspressioon indutseeris inimese neuroblastoomi SH-SY5Y ja hiire primaarsete neuronite neurodegeneratsiooni. See oksüdatiivse stressi poolt vahendatud neurotoksilisus põhjustab apoptootilise raja aktiveerimist. Kurkumiin, millel on antioksüdantne toime, on märkimisväärselt kaitsnud kombineeritud G2385R-LRRK{107}}indutseeritud neurodegeneratsiooni eest, nõrgendades mitokondriaalset ROS-i taset, kaspaasi-3/7 aktivatsiooni ja PARP-i lõhustumist ning vähendades rakukeskkonna stressorit H2O2. (Joonis 2). Need tulemused annavad uue ülevaate G2385R-LRRK{115}}seotud neurodegeneratsiooni mehhanismidest ja kurkumiini potentsiaalsest ravitoimest G2385R-i kandvatel PD patsientidel [91]. Lisaks ülalkirjeldatud kurkumiini-neuroprotektiivsetele mehhanismidele PD vastu võib uus kasvav huvi soolestiku-aju telje vastu PD vastu selgitada kurkumiini neuroprotektiivseid omadusi vaatamata selle piiratud biosaadavusele. Kurkumiin võib mikrobiota-soolestiku telje kaudu toimida kaudselt kesknärvisüsteemile. Keerulist kahesuunalist süsteemi, mis mängib aju tervises olulist rolli, ei mõisteta täielikult. Hiljutised uuringud on näidanud, et kurkumiin taastab soolestiku mikrobioomi düsbioosi. Düsbioosi määratletakse kui stabiilset mikroobide kogukonna seisundit, mis funktsionaalselt aitab kaasa haiguse etioloogiale, diagnoosimisele või ravile [92]. Kuid kurkumiini modifikatsioonid bakterite poolt ei moodusta kurkumiini aktiivsemat metaboliiti [93]. See vastastikune koostoime võib säilitada tasakaalustatud füsioloogilisi funktsioone ja mängida võtmerolli neuroprotektsioonis ja PD arengu ja progresseerumise ennetamises. Vaatamata suurenenud uurimishuvile PD-ga seotud mittemotoorsete sümptomite vastu, nagu depressioon, haistmispuudulikkus, kõhukinnisus, uni ja käitumishäired, vajab kurkumiini mõju PD-le täiendavat uurimist. Kokkuvõttes näitas kurkumiin paljutõotavaid toimeid PD ravis (tabel S1) (vt joonis 1). Rohkemate kurkumiinipreparaatide uurimine in vivo mudelite ja kliiniliste uuringute abil aitaks aga edasi arendada kurkumiini kasutamist ennetava ravina, et blokeerida või aeglustada PD tekkimist.

4. Kurkumiin kui MS-i ravikandidaat

MS on krooniline neuropõletikuline autoimmuunne kesknärvisüsteemi demüeliniseeriv haigus noortel täiskasvanutel, mis mõjutab miljoneid inimesi [94]. MS-i seostatakse mitmete patofüsioloogiliste protsessidega, sealhulgas krooniline põletik, muutunud immuunsüsteem, BBB katkemine ägenevate-remittiivsete (RR) episoodidena, suure hulga leukotsüütide infiltreerumine, oksüdatiivne stress, demüelinisatsioon, mis põhjustab seega aksonite ja neuronite kahjustusi, remüelinisatsioon. ja remondisüsteemide aktiveerimine [95–98]. Kuigi SM-i algpõhjus on endiselt teadmata, usuvad teadlased, et SM on multifaktoriaalne haigus, mis hõlmab geneetiliste, keskkonna- ja autoimmunoloogiliste tegurite kombinatsiooni, mis soodustab SM-i väljakujunemise riski [99]. Põletiku algfaasi iseloomustab IL-22, IL-17 ja T-rakkude panus, mis viib põletikulise kaskaadi aktiveerumiseni ja muude MS patofüsioloogiliste tunnuste tekkeni, mis on demüelinisatsiooni ja aksonite kahjustus [100]. Praeguseks on SM-i jaoks saadaval ainult sümptomaatiline ravi, mis keskendub ägenemiste ja haigusepisoodide taandumisele. Praegust MS-ravi tuntakse haigust modifitseeriva ravina (DMT), mille käigus on välja töötatud erinevaid ühendeid. Enamik neist ravimeetoditest on immunomoduleerivad ühendid, mis on heaks kiidetud erinevate SM-i tüüpide raviks ja on suunatud erinevatele patofüsioloogilistele radadele [101,102]. Kasutatakse ka teisi ravistrateegiaid, mis hõlmavad tüvirakuteraapia kasutamist autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise (aHSCT) ja B-rakke kahandava monoklonaalse ravina [102]. Relapsid on RRMS-i domineeriv kliiniline tunnus, kuid neid esineb ka sekundaarselt progresseeruva MS algfaasis [103]. 85–90 protsendil SM-ga patsientidest esineva retsidiveeruva ja taanduva MS-i (RRMS) ravistrateegia valik on endiselt vastuoluline [104]. See on tingitud MS-ga seotud sümptomite varieeruvusest iga inimese puhul. Vaatamata paljudele saadaolevatele ravimeetoditele on iga juhtumi jaoks sobiva ravistrateegia kindlaksmääramisel tekkinud uued väljakutsed. Lisaks on nende ühendite ohutus- ja tõhususprofiil ning võimalike kõrvalmõjude mõistmine endiselt keeruline. Kõrvaltoimed, ravi ebaõnnestumised, toksilisuse aruanded ja praeguste keemiliste ravimite kõrge hind on tegurid, mis soodustavad ravimtaimede, sealhulgas kurkumiini kasutamist ravieesmärkidel. Hiljuti on tuvastatud mitmeid kurkumiini omadusi, millest mõned võivad olla tõhusad SM ravis, eriti selle põletikuvastased omadused, inhibeerides põletikueelsete tsütokiinide sekretsiooni (joonis 1) [103]. Siin käsitleme kurkumiini erinevaid omadusi ja peamisi mõjusid MS-i raviks (tabel S1). Arvestades astrotsüütide asendamatut rolli SM-st paranemisel ja taastumisel, kasutati varasemas uuringus MS-i rakumudelina inimese astrotsüütide rakuliini (U373-MG) [105]. LPS-iga eeltöödeldud rakkudes vähendas kurkumiin nii IL6 kui ka MMP9 aktiivsuse vabanemist, kuigi see ei mõjutanud ei insuliinitaolise kasvufaktori (IGF)-1 ega neurotrofiini-3 mRNA taset. See toetab kurkumiini põletikuvastast toimet kesknärvisüsteemi astrotsüütidele [106]. Müeliini süstimisel hiirtele tekitatud eksperimentaalset autoimmuunset entsefalomüeliiti (EAE) kasutati eksperimentaalse mudelina MS uurimiseks. Kasvab ka huvi kurkumiini kui potentsiaalse MS-i ravikandidaadi vastu. Huvitaval kombel on hiljutised leiud kurkumiini mõju kohta EAE Lewise rotimudelitele näidanud, et polümeriseeritud nanoCUR-il (PNC), mida manustati annuses 12, 5 mg/kg, oli tõhus terapeutiline toime, millel oli märkimisväärne mõju EAE skooridele ja müeliini parandamise mehhanismid. PNC suurendas müeliniseerumist täiustatud parandusmehhanismi kaudu, mis indutseerib tugevdatud neurotroofseid tegureid. Lisaks muutis see ümber EAE-indutseeritud neuropõletiku, inhibeerides põletikueelset geeniekspressiooni NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- ja MCP-1 ning suurendades anti-inflammatoorset toimet. põletikulise geeni ekspressioon IL-4, IL-10, FOXP3 ja TGF-. Lisaks moduleeris PNC oksüdatiivse stressi markerite ekspressiooni. Veelgi huvitavam on see, et eeltöötlus PNC-ga on suurendanud eellasrakkude markereid ja viivitanud EAE arengut [27, 107, 108]. Arvestades oligodendrotsüütide ja nende ebaküpsete eellaste tähtsust, mis on demüeliniseerivate haiguste ravi terapeutiliste strateegiate olulised sihtmärgid, uuriti kurkumiini mõju oligodendrotsüütidele. Kurkumiini mõju uurimine oligodendrotsüütide eellasrakkude (OP) diferentseerumisele, eriti põletikuliste haiguste korral, on näidanud, et kurkumiin parandab OP-de diferentseerumist erinevate arenguetappidega seotud markerite suurenenud ekspressiooni kaudu. Kurkumiin suutis aktiveerida PPAR- OP-des, näidates kurkumiinist sõltuvat PPAR- tuuma translokatsiooni [109]. Kurkumiini võime soodustada OP-de diferentseerumist (ebaküpseteks oligodenmonotsüütideks) OL-deks hõlmas mitmeid mehhanisme, sealhulgas PPAR- ja ERK1/2 aktiveerimist ning TNF{55}}indutseeritud kahjulike mõjude vältimist. Hiljutine uuring on kinnitanud kurkumiini nanoformulatsiooni efektiivsust MS-ga patsientide põletikuliste omaduste suhtes. Tõepoolest, kurkumiin vähendas oluliselt miRNA-de, sealhulgas miR-145, miR-132, miR-16, aga ka põletikuliste vahendajate, nagu STAT-1, NF-kB, AP, ekspressiooni. -1, IL-1, IL-6, IFN-, CCL2, CCL5, TNF-. Teisest küljest on nanoCUR esile kutsunud Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 ja PDCD1 ekspressioonitasemete märkimisväärse tõusu. Lisaks vähenesid kurkumiiniga ravitud patsientide rühmas IFN-, CCL2 ja CCL5 sekretsioonitasemed platseeborühmaga võrreldes drastiliselt [110]. T-abistaja 1 (Th1) ja T-abistaja 17 (Th17) rakud osalevad MS patogeneesis ja arvatakse olevat terapeutilised sihtmärgid [111] (vt joonis 2). Hiljutised uuringud EAE mudelite ja MS patsientide kohta tõid esile Th17 rakkude kriitilise rolli autoimmuunse neuroinflammatsiooni vahendamisel. Th17, põletikku soodustav efektor-T-rakkude liin, arvatakse olevat kõige olulisem IL17 tsütokiinide tootja [112]. Seega on need rakud seotud demüelinisatsiooni ja aksonite/neuronite degeneratsiooniga. Huvitav on see, et võrreldes platseeborühmaga vähenes Th17 rakkude osakaal ning ROR t ja IL -17 ekspressioonitase oluliselt MS patsientidel, kes said iganädalaselt interferooni -1a (Actovex) süste ja lisasid neile täiendavaid ravimeid. NanoCUR-iga 6 kuud [113]. Peamiselt näitas EDSS-i skoor SM-i patsientide rühmas, kellele lisati nanoCUR, paremat kvaliteeti võrreldes platseeborühmaga. Üldiselt võib nanoCUR pärssida haiguse progresseerumist MS-ga patsientidel. Kokkuvõtteks võib nanoCUR-i vaadelda kui neuroprotektiivset ainet MS-i progresseerumise vastu, mis on peamiselt suunatud MS-i põletikulistele omadustele. Teised uuringud, milles kasutati EAE mudeleid, on näidanud CD4 pluss regulatiivsete T (Treg) rakkude keskset rolli MS patogeneesis ja ägenemises [114–117]. Oluline on rõhutada, et SM-ga patsientidel on Treg-rakkude sagedus ja supressiivne funktsioon häiritud [118, 119]. Veel üks hiljutine Dolati jt uuring. kirjeldas nanoCUR-i mõju Tregi funktsioonile ja sagedusele MS-ga patsientidel. Rühm neist sai nanoCUR kapslite efekte vähemalt kuus kuud, teine ​​rühm sai kontrollrühmana platseebot. MS patsientidel on täheldatud tsirkuleeriva Tregi sageduse suurenemist koos FoxP3 kõrgema ekspressiooniga. Üldiselt suutis kurkumiini nanopreparaat MS-i patsientide EDSS-i skoori algtasemega võrreldes alandada, mis viitab pigem taastumisele retsidiivi sündmustest kui tõelisest paranemisest. Ülaltoodud tulemuste põhjal leiti, et nanoCUR-i peetakse immunomoduleerivaks aineks, kuna see reguleerib immuunsüsteemi funktsiooni ja hoiab ära autoreaktiivsuse, moduleerides Treg-rakkude osakaalu ja funktsiooni SM-patsientidel [120]. Need tähelepanekud näitavad, et nanoCUR võib taastada MS-ga patsientidel Treg-rakkude sagedust ja funktsiooni, tuues esile kurkumiini tekkivad terapeutilised mehhanismid MS-ravis kui remüelinisatsiooni soodustamise strateegia.

Cistanche toidulisand minu lähedal - parandage mälu

5. Kurkumiini terapeutiline toime multiformse glioblastoomi korral

Glioblastoom (GBM) on astrotsüütide liini kõige agressiivsem difuusne glioom ja WHO klassifikatsiooni järgi klassifitseeritakse IV astme glioomiks [121]. GBM on kõige levinum pahaloomuline primaarne ajukasvaja ja moodustab 54 protsenti kõigist glioomidest ja 16 protsenti kõigist primaarsetest ajukasvajatest [122]. GBM jääb ravimatuks kasvajaks, mille ellujäämismäär pärast diagnoosimist on 14–15 kuud [123 124]. Vaatamata edusammudele kirurgilise resektsiooni vallas on GBM-iga patsientide prognoos endiselt halb ja halb [125]. GBM-ravi standardne lähenemisviis on maksimaalne kirurgiline resektsioon, millele järgneb igapäevane operatsioonijärgne kiiritus ja keemiaravi. Temosolomiid, suukaudne alküüliv aine, mis suudab ületada BBB-d, on pärast operatsiooni kõige tavalisem GBM-i esmavaliku ravim. Seda kasutatakse koos kiiritusraviga [126]. Arvestades GBM-i metastaatilise potentsiaali invasiivset olemust, on kasvaja täielik resektsioon keeruline. Nende kombineeritud ravimite tõhusust võivad mõjutada paljud tegurid, sealhulgas halb ajule suunatud tõhusus ja multiravimiresistentsus (MDR), mis põhjustab GBM-rakkude monoteraapia märkimisväärselt kehva vastuse isegi siis, kui need eemaldatakse resekteeritud ääreõõnsusest [127]. Kemoteraapia ravimi temosolomiidi (TMZ) efektiivsust piiravad sageli ravimiresistentsus ja suurenevad kõrvaltoimed [128, 129]. Seetõttu on GBM-ravi endiselt keeruline, kui on tungiv vajadus parandada keemiaravi tulemusi ja tuvastada GBM-ravi uued potentsiaalsed sihtmärgid. Hiljutised uuringud on näidanud, et kurkumiinil ei ole mitte ainult vähivastane toime kopsu-, pärasoole- ja rinnavähi puhul, peamiselt tänu oma antioksüdantsetele ja põletikuvastastele omadustele, vaid ka seetõttu, et see suurendab kiirituse ja keemiaravi efektiivsust, mis parandab ellujäämist, aga ka metastaatiliste valkude ekspressiooni [130] ning samal ajal vähendades nende kõrvalmõjusid [131–134]. Huvitaval kombel suurendab ja käivitab kurkumiin apoptootilist aktiivsust kasvajarakkude vastu, mis hõlmavad sisemisi ja väliseid radu, nagu eelnevalt kirjeldatud [10, 135]. Seetõttu võib kurkumiini kombinatsioon keemiaravi või kiiritusraviga tõsta vähirakkude tundlikkust keemia- või kiiritusravi suhtes ja parandada keemiaravi ravimite efektiivsust. Tõepoolest, kaspaasi-3 ja Baxi ekspressioon suurenes, kuid Bcl-2 ja HIF1 ekspressioon U251 rakkudes vähenes pärast töötlemist 20 ja 30 µM kurkumiiniga. Nii HIF-1 kui ka ENO1 ekspressioon U251 rakkudes vähenes. Hüpoksilistes tingimustes võib HIF-1 toimida peamise transkriptsioonifaktorina, mis aktiveerib kodeeritud glükolüütilisi ensüüme, sealhulgas ENO1. On hästi dokumenteeritud, et suurenenud glükolüüsi peetakse üheks GBM-i metaboolseks omaduseks [136]. Enolaas on oluline glükolüütiline ensüüm ja ENO1 on selle peamine isovorm, mida ekspresseeritakse GBM-is. Samas uuringus vähenes ENO1, mille tulemuseks oli glioomirakkude kasvu, migratsiooni ja invasiivse progresseerumise pärssimine. Kokkuvõtteks võib öelda, et ENO1 võib olla kurkumiini potentsiaalne sihtgeen ja selle vähivastased mehhanismid võivad olla seotud glükolüütiliste ja apoptootiliste radadega [137].

Neid leide kinnitasid hiljutised uuringuandmed, mis näitavad, et nii nanomitsell-kurkumiin kui ka kurkumiin kombinatsioonis Erlotiniibiga vähendavad inimese glioblastoomirakkude U87 elujõulisust, migratsiooni ja invasiooni in vitro. Nii invasioon kui ka migratsioon mängivad vähi metastaasides olulist rolli. Huvitaval kombel vähenes inimese U87 glioblastoomirakkudes angiogeneesiga seotud tegurite, sealhulgas VEGF, HIF-1, bFGF ja Cox-2, ekspressioon märkimisväärselt. Teisest küljest suurendas kurkumiin üksi või kombinatsioonis erlotiniibiga autofagiaga seotud valkude (LC3-II, LC3-I ja Beclin1) ekspressiooni ja moduleeris proapoptootiliste tegurite ekspressiooni. Bax, kaspaas 8 ja Bcl-2 koos põletikueelse NF-κB-ga (vt joonis 2) [138]. Lisaks näis kurkumiin oluliselt alla reguleerinud Wnt rajaga seotud geenide, nagu tsükliin D1, ZEB1, -kateniin ja Twist, ekspressiooni [139]. Molekulaarsel tasemel on näidatud, et kurkumiin pärsib GBM rakkude proliferatsiooni AKT / mTOR signaaliraja kaudu ja suurendab PTEN ekspressiooni. Selle uuringu in vitro katsed on järjekindlalt kinnitanud, et kurkumiin pärsib inimese pahaloomulisest multiformsest glioblastoomist pärinevate U251 rakkude migratsiooni ja invasiooni ning stimuleerib apoptoosi [140]. On pakutud erinevaid lähenemisviise, et saavutada parem BBB läbitungimine ja efektiivne intratsefaalne ravimi vabanemine ning pakkuda GBM jaoks tõhusaid, sihipäraseid terapeutilisi aineid. Nendes lähenemisviisides kapseldati kurkumiin neljanda põlvkonna pinnamodifitseeritud polüamidoamiini (PAMAM) dendrimeeridesse. Nimelt on in vitro kapseldatud kurkumiini kasutamine terapeutilistes annustes oluliselt vähendanud kolme erineva liigi (U98, F98 ja GL261) erinevate glioblastoomirakkude elujõulisust [141]. On teada, et vähirakud vajavad oma kasvu ja vohamise säilitamiseks kõrget oksüdatiivset olekut. Nagu ülalpool kirjeldatud, on kurkumiin toitaineühend, mis on tuntud oma põletikuvastase ja antioksüdantse toime poolest ning võib seetõttu olla uus alternatiivne potentsiaalne kandidaat laastava GBM-i raviks. Kurkumiini potentsiaali hindamine GBM-i jaoks on aga seotud teiste olemasolevate ravimeetoditega, kuid nõuab tulevast in vivo uuringut glioblastoomi näriliste mudelitega. BBB läbitungimise parandamiseks ja tõhusa ravimi kohaletoimetamiseks hiire glioblastoomile on kasutatud marutaudiviiruse glükoproteiini polüpeptiidi derivaadi (RVG) peptiidile suunatud, doksorubitsiini laetud ja kurkumiini abil redutseeriva tundlikkusega nanomitselli (DOX/RVG-CSC). Kurkumiini sobiv kohaletoimetamine stimuleerib mikrogliia üldist repolarisatsiooni, mis omakorda stimuleerib GBM-rakkude transformatsiooni immunosupressiivsest seisundist M2 vastuvõtlikuks fenotüübiks M1 [142]. Tänu ainulaadsele mikrokeskkonnale ühilduvusele ja afiinsusele intratserebraalsete glioomide suhtes kasutati kondroitiinsulfaati (CHS) hüdrofiilse segmendina [143] ja konjugeeriti kurkumiiniga disulfiidsidemete kaudu. See viis vees spontaanselt iseseisvunud südamiku ja kesta polümeersete mitsellideni. RVG-vahendatud DOX/RVG-CSC tungib BBB-sse, jõuab kasvajaraku sihtpiirkondadesse ja vabastab seejärel pärast stimuleerimist kõrge glutatiooni kontsentratsiooniga GBM-is aktiivse ravimi [144]. Lisaks näitavad hiljutised leiud, et kurkumiin võib immuunsüsteemi stimuleerides mängida olulist rolli jääk-GMB rakkude kõrvaldamisel [145, 146]. Seda kurkumiini esilekerkivat rolli GBM-i kontekstis uuriti GBM-i hiiremudelites läbi viidud mehaaniliste uuringute seeria kaudu. Hiljuti on Baidoo et al. on uurinud kaasasündinud immuunsüsteemi kasutamist vähirakkude elimineerimise terapeutilises lähenemisviisis. Nad avastasid, et kasvajad kannavad oma niššides makrofaage ja mikrogliiat, kuid enamasti kasvajast vabanenud tsütokiinide kontrolli all kasvajat soodustava M2 seisundis. Nende tulemustest tulenev kõige tähelepanuväärsem leid on see, et kurkumiin kutsus esile kasvajaga seotud makrofaagide (TAM) repolarisatsiooni lämmastikoksiidi (NO) tootvaks kasvajavastaseks M1 fenotüübiks. See M2→M1 lüliti hõlmas kurkumiini vahendatud STAT-3 allasurumist ning STAT-1 induktsiooni ja aktiveerimist. See värbab kasvajasse aktiveeritud looduslikud tapjarakud (NK) ja tsütotoksilise T (Tc) ning kõrvaldab seega nii vähirakud kui ka vähi tüvirakud.

Sellisena võib see lähenemisviis anda üldise strateegia GBM-i vastu võitlemiseks, kuid on vaja rohkem uuringuid, et paremini mõista erinevate seotud tegurite mõju kurkumiini vähivastastele radadele [147–150]. Lisaks on see avanud väljavaate I / II faasi kliiniliseks uuringuks GBM-i patsientidel, et uurida nende kurkumiinil põhineva ravi efektiivsust TAM-ide repolarisatsiooni esilekutsumisel. Kokkuvõttes võib kurkumiin moduleerida GBM-iga seotud radu. Näiteks kurkumiin pärsib kasvaja kasvu, blokeerides kasvajat soodustavaid radu NF-kB, PI3k/Akt/imetaja rapamütsiini (PI3K/Akt/mTOR), Januse kinaasi/signaalimuundurite ning transkriptsiooni aktivaatorite (JAK/STAT3) ja mitogeeni. -aktiveeritud proteiinkinaasi rajad, samas kui peamised kasvaja supressiooni geenid (st p53 ja p21 ning kaspaas) olid ülesreguleeritud [151]. Kooskõlas kõigi kurkumiini in vitro leidudega on teatatud ka teistest kurkumiini kasulikest in vivo mõjudest GBM-ile (tabel S1), sealhulgas maatriksi metalloproteinaasidest (MMP) sõltuva rakkude migratsiooni ja invasiivse rakkude proliferatsiooni pärssimisest, mis hiljem põhjustas vähenenud kasvaja maht ja samal ajal pikem elulemusaeg [137]. Kõik käsitletud kurkumiini toimed näitavad, et glioblastoomirakkude funktsioonid / tegevused on moduleeritud ja nende progresseerumine viibib (joonis 1). Kuid glioblastoomi kasvajate genoomiprofiil ja kurkumiini spetsiifiliste sihtmärkide tuvastamine GBM-ravi jaoks on endiselt olulised selle farmakoloogiliste mehhanismide mõistmisel ja, mis veelgi olulisem, võib anda teoreetilise aluse kurkumiini ratsionaalseks kasutamiseks kliinilises praktikas. Tuleks kaaluda täiendavaid uuringuid, et koostada lõplik aruanne kurkumiini ravitoime kohta kliinilises praktikas üksi või kombinatsioonis ravimitega. Võimalikud kaudsed mõjud aju tervisele ja glioblastoomi ennetamisele soole-aju telje kaudu nõuavad täiendavat uurimist.

6. Kurkumiin ja epilepsia

Kesknärvisüsteemi haigused on praegu suur sotsiaalne ja individuaalne probleem. Eelkõige viitavad uusimad epidemioloogilised tõendid sellele, et epilepsia moodustab kogu maailmas üha laiemalt levinud haiguste rühma. Sel põhjusel on aastate jooksul välja töötatud üha rohkem ravimeid ja ravimeetodeid epilepsiahoogude sümptomite ja sageduse leevendamiseks; paljud neist ravimitest on siiski tõhusad, kuid põhjustavad ka tõsiseid ja sagedasi kõrvaltoimeid. Hiljuti on uuritud paljusid ravimtaimi ja kurkumiin on üks neist. Kurkumiin näib mängivat rolli aju monoamiini taseme reguleerimisel ja see viitab võimalikule kaitsemõjule krambihoogude kontrollile ja kognitiivsetele häiretele (eriti mäluhäirete puhul). On näidatud, et kurkumiinil on 10 korda suurem antioksüdantne toime kui E-vitamiinil ja see on kehtiv alternatiiv E-vitamiinile endale [152]. Kurkumiin on tõepoolest võimeline inhibeerima NF-kB vahendatud transkriptsiooni, põletikulisi tsütokiine, indutseeritavat iNOS-i ja Cox-2, mille tulemuseks on selle antioksüdantsed ja põletikuvastased omadused [153]. Need omadused viitavad selle rollile neuroprotektsioonis ja neuromodulatsioonis kirjeldatud epileptogeneesi protsessides (tabel S1) (joonis 1). Kurkumiini epilepsiavastast toimet saab saavutada ka põletikuvastaste geenide, näiteks interleukiini-10 retseptori subühiku beetageeni, kemokiini ligandi 16 (CXCL16) ning CXCL17 ja NCSTN [154] ülesreguleerimise kaudu. Hiljutised prekliinilised uuringud on näidanud, et kurkumiin võib mängida kasulikku rolli epilepsia ja sellega seotud häirete korral, ilma kõrval- ega kõrvalmõjudeta [155,156]. Mõned indutseeritud epilepsia mudelil põhinevad eksperimentaalsed uuringud on teatanud kurkumiini efektiivsusest krambihoogude edasilükkamisel või täielikul pärssimisel [157]. Samuti on oletatud, et kurkumiin mängib rolli mõnede kanalivalkude (CACNA1A ja GABRD) alareguleerimisel, mille tulemuseks on sellele järgnev FeCl3-indutseeritud krambihoogude pärssimine (joonis 2). Kurkumiini manustamine taastoodab posttraumaatilise epilepsia inimmudeleid [158].

Mikroniseeritud kurkumiin on näidanud epilepsiavastase ravimi valproaadiga võrreldavat efektiivsust toonilis-klooniliste krampide pärssimisel PTZ-indutseeritud epilepsiamudelites nii vastsete kui ka täiskasvanud sebrakala puhul [159]. Teises uuringus näitas kurkumiini põletikuvastase ja krambivastase toime hindamine pärast suurte FeCl3 annuste manustamist koos dieediga ja mõõdetuna miljondikes (1500 ppm) paremat efektiivsust üldiste krambihoogude pärssimisel võrreldes väikeste annustega (500 ppm). ) [160]. Suureneva pingega elektrišoki testi mudelis hiirtel suurendas kurkumiin suukaudselt annuses 100 mg/kg krambiläve nii ägeda kui ka kroonilise epilepsia korral (21 päevaks) [161]. See toime on võrreldav fenütoiini (25 mg/kg PO) manustamisega [161]. Selles uuringus leiti suremuse vähenemine isegi kroonilise kurkumiini manustamise korral, mis selgitab selle aine krambivastast toimet. Täiendavad prekliinilised uuringud kinnitasid selle krambivastast ja põletikuvastast toimet. Lisaks leiti, et kurkumiin mängib kaitsvat rolli mitmesuguste pilokarpiini stimulatsiooniga seotud oksüdatiivse stressi muutuste tagasipööramisel [162]. Neid andmeid kinnitas ka teine ​​uuring, milles leiti, et kurkumiini annuste hindamine vahemikus 100–300 mg/kg on kasulik pilokarpiinist põhjustatud krampide vähendamisel [163]. Kurkumiin on näidanud ka oma mõju epilepsia seisundile. Tõepoolest, Gupta jt uuring. [164], ennustas kurkumiini manustamist annuses 50–200 mg/kg ligikaudu 30 minutit enne kaiinhappega stimuleerimist. Selle uuringu autorid täheldasid kurkumiini kaitsvat toimet krambihoogude tekke latentsuse suurendamisel, kui seda manustati annustes 100–200 mg/kg. Sama rühm näitas krampide esinemissageduse statistiliselt olulist vähenemist [164]. Madalamad annused ei näidanud kliinilist efektiivsust. Seejärel näitas loomade ajude analüüs, kuidas pikaajalised krambid tõstsid MDA taset ja alandasid glutatiooni taset. Seda toimet sai tagasi pöörata ainult kurkumiini annustega 100 ja 200 mg/kg. Madalamad annused ei olnud kliiniliselt kasulikud [164]. Kurkumiin on samuti osutunud tõhusaks kognitiivse languse ja oksüdatiivse stressi vähendamisel, mis on põhjustatud kliinilises praktikas laialdaselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite, nagu fenobarbitaal ja karbamasepiin, kroonilisest kasutamisest [165]. Lisaks kinnitasid kurkumiini efektiivsust epilepsiaga seotud häirete korral ka uuringud isaste Wistari rottidega PTZ-indutseeritud meetodil. Selles uuringus parandas kurkumiini 300 mg/kg manustamine nii PTZ-indutseeritud krampide teket kui ka oksüdatiivse stressi ja kognitiivse languse vähenemist [165]. Nagu teada, võib mõnede epilepsiavastaste ravimite, nagu karbamasepiini ja fenobarbitaali, krooniline manustamine põhjustada kognitiivset langust, mis arvati olevat põhjustatud oksüdatiivsest stressist. On näidatud, et kurkumiin, mida manustatakse koos nende epilepsiavastaste ravimitega, muudab selle kognitiivse languse ja ka oksüdatiivse stressi parameetrid tagasi [165]. Teised uuringud, mis uurisid kurkumiini efektiivsust neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete, sealhulgas kognitiivsete häirete korral, näitasid, et kurkumiini neelanud hiirtel ei täheldatud kognitiivse languse progresseerumist võrreldes fenütoiini neelanud hiirte kognitiivse langusega [166]. Piperiini süstimine koos kurkumiiniga võib parandada selle biosaadavust ja muuta selle epilepsiavastase toime veelgi tõhusamaks [167]. Need uuringud on väga julgustavad ja kujutavad endast tulevaste uuringute alust, hoolimata sellest, et on olemas piirangud nii inimese epileptogeensete võrkude raske reprodutseeritavuse osas, lähtudes eksperimentaalsetest mudelitest, kui ka raskustest, mis on seotud eksperimentaalsetes mudelites manustatud annuste inimeste annusteks teisendamisega.

7. Järeldused

Looduslikul ühendil kurkumiinil on antioksüdantsed ja põletikuvastased omadused ning sellel on kaitsev toime, toimides erinevatel rakuteedel. Selles ülevaates keskendusime kurkumiini terapeutilisele toimele neurodegeneratiivsete häirete, nagu AD, PD, MS, glioblastoom ja epilepsia korral, moduleerides ajurakkudes erinevaid molekulaarseid radu (vt tabel S1 ja joonis 2). Ekstratsellulaarsed vesiikulid või nanovesiikulid võivad parandada kurkumiini lahustuvust ja biosaadavust ajus, kuid siiani ei ole nende uute kurkumiini kohaletoimetamise viiside rakendamist neurodegeneratiivsete haiguste korral täielikult uuritud. Seetõttu võib rohkem uuringuid nende terapeutiliste biomolekulide abil anda neuroprotektsiooni positiivse tulemuse. Need uued uuringud võivad keskenduda (1) ravimite manustamissüsteemide parandamisele, et suurendada kurkumiini biosaadavust ja BBB läbilaskvust; (2) kliiniliste uuringute jätkamine, et määrata nende kurkumiini transportivate biomolekulide efektiivsem annus neurodegeneratiivsete häirete raviks; (3) signaaliradade uurimine, mida terapeutilised biomolekulid kasutavad neuroprotektsiooni esilekutsumiseks. Käesolevas ülevaates kirjeldatud tulemused on julgustavad, kuid on vaja täiendavaid uuringuid, et optimeerida kurkumiini kasutamist neurodegeneratiivsete haiguste ennetamisel ja ravis.

Viited 

1. Shrishail, D.; Harish, KH; Ravichandra, H.; Tulsianand, G.; Shruthi, SD Kurkum: Looduse väärtuslik ravim. Asian J. Pharm. Clin. Res. 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI Kurkumiini keemia: ekstraheerimisest raviaineni. Molekulid 2014, 19, 20091–20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Kurkumiin kui "Curecumin": köögist kliinikuni. Biochem. Pharmacol. 2008, 75, 787–809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; Khalili, N.; Sahebi, E.; Namazi, S.; Karimian, MS; Majeed, M.; Sahebkar, A. Kurkuminoidide antioksüdantne toime II tüüpi suhkurtõvega patsientidel: randomiseeritud kontrollitud uuring. Inflflammopharmacology 2017, 25, 25–31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; Keihanian, F.; Butler, AE; Bagheri, RK; Atkin, SL; Sahebkar, A. Kurkumiin südamepuudulikkuse korral: kas valik täiendavaks raviks? Pharmacol. Res. 2018, 131, 112–119. [CrossRef] [PubMed] 6. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; SimentalMedia, LE; Sahebkar, A. Kurkumiin alandab seerumi lipiide ja kusihapet mittealkohoolse rasvmaksahaigusega isikutel: Randomiseeritud kontrollitud uuring. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [CrossRef] 7. Rahmani, S.; Asgary, S.; Askari, G.; Keshvari, M.; Hatamipour, M.; Feizi, A.; Sahebkar, A. Alkoholivaba rasvmaksahaiguse ravi kurkumiiniga: randomiseeritud platseebokontrollitud uuring. Phytother. Res. 2016, 30, 1540–1548. [CrossRef] 8. NargesAmel, Z.; Matteo, P.; Thomas, PJ; Amirhossein, S. Kas kurkumiini lisamisel on roll mittealkohoolse rasvmaksahaiguse ravis? Andmed soovitavad Jah. Curr. Pharm. Des. 2017, 23, 969–982. 9. Sahebkar, A.; Cicero, AFG; Simental-Mendía, LE; Aggarwal, BB; Gupta, SC Kurkumiin vähendab inimese tuumori nekroosifaktori taset: randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Pharmacol. Res. 2016, 107, 234–242. [CrossRef] 10. Trotta, T.; Panaro, MA; Prifti, E.; Porro, C. Glioblastoomi bioloogiliste tegevuste moduleerimine, vahendab kurkumiin. Nutr. Vähk 2019, 71, 1241–1253. [CrossRef] 11. Parsamanesh, N.; Moossavi, M.; Bahrami, A.; Butler, AE; Sahebkar, A. Kurkumiini terapeutiline potentsiaal diabeedi tüsistuste korral. Pharmacol. Res. 2018, 136, 181–193. [CrossRef]

12. Panaro, MA; Corrado, A.; Benameur, T.; Paolo, CF; Cici, D.; Porro, C. Kurkumiini esilekerkiv roll TLR-i modulatsioonis-4 Signaling Pathway: Focus on neuroprotective and anti-reumatic Properties. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2299. [CrossRef] 13. Benameur, T.; Soleti, R.; Panaro, MA; La Torre, ME; Monda, V.; Messina, G.; Porro, C. Kurkumiin kui võimalik vananemisvastane looduslik ühend: keskenduge ajule. Molecules 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Kurkumiin: efektiivne interleukiini inhibiitor-6. Curr. Pharm. Des. 2017, 23, 921–931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli, A.; Trotta, T.; Lofrumento, DD; Panaro, MA Kurkumiin reguleerib JAK/STAT/SOCS-i signaaliraja põletikuvastaseid reaktsioone BV-2 mikrogliiarakkudes. Biology 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; Okonogi, S.; Schifelers, RM; Hennink, WE Kurkumiini nanoformulatsioonid: ülevaade vähiraviga seotud farmatseutiliste omaduste ja prekliiniliste uuringute ja kliiniliste andmete kohta. Biomaterjalid 2014, 35, 3365–3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; Ravaghi, M.; Manca, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; Peris, JE; Diez-Sales, O.; Fadda, AM; et al. Külmkuivatatud eudragit-hüaluronaani mitmeosalised liposoomid kurkumiini soolestiku biosaadavuse parandamiseks. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2016, 107, 49–55. [CrossRef] 18. Huang, M.; Liang, C.; Tan, C.; Huang, S.; Ying, R.; Wang, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y. Liposoomide kaaskapseldamine kurkumiini ja resveratrooli kohaletoimetamise strateegiana. Toidu funktsioon. 2019, 10, 6447–6458. [CrossRef] 19. Hu, X.; Yang, FF; Quan, LH; Liu, CY; Liu, XM; Ehrhardt, C.; Liao, YH Pulmonary tarnis polümeerseid mitselle – farmakokineetilise hindamise ja bioloogilise jaotumise uuringud. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2014, 88, 1064–1075. [CrossRef] 20. Li, Z.; Shi, M.; Li, N.; Xu, R. Funktsionaalsete bioloogiliselt ühilduvate nanomaterjalide kasutamine kurkumiini biosaadavuse parandamiseks. Esiosa. Chem. 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; Kurnik, IS; Câmara, MCC; Vieira, JM; Abrunhosa, L.; Martins, JT; Alves, TFR; Tundisi, LL; Ataide, JA; et al. Kurkumiini kapseldamine nanostruktuuridesse vähiravi jaoks: 10-aasta ülevaade. Int. J. Pharm. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC Polüfenoolide mõju rakuväliste vesiikulite tasemetele ja mõjudele ning nende omadustele toitumise ja tervise jaoks mõeldud ravimite kohaletoimetamise vahenditena. Arch. Biochem. Biophys. 2018, 644, 57–63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; Zhuang, X.; Xiang, X.; Liu, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Barnes, S.; Grizzle, W.; Miller, D.; Zhang, HG Uudne nanoosakeste ravimite kohaletoimetamise süsteem: eksosoomidesse kapseldamisel suureneb kurkumiini põletikuvastane toime. Mol. Seal. 2010, 18, 1606–1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang, X.; Xiang, X.; Grizzle, W.; Sun, D.; Zhang, S.; Axtell, RC; Ju, S.; Mu, J.; Zhang, L.; Steinman, L.; et al. Aju põletikuliste haiguste ravi eksosoomidesse kapseldatud põletikuvastaste ravimite toimetamise teel ninapiirkonnast ajju. Mol. Seal. 2011, 19, 1769–1779. [CrossRef] [PubMed] 25. He, R.; Jiang, Y.; Shi, Y.; Liang, J.; Zhao, L. Kurkumiiniga koormatud eksosoomid on suunatud isheemilisele ajukoele ja leevendavad ajuisheemia reperfusioonikahjustust, inhibeerides ROS-vahendatud mitokondriaalset apoptoosi. Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Rakendus 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. Fathi, M.; Mozafari, MR; Mohebbi, M. Toidu koostisosade nanokapseldamine lipiididel põhinevate kohaletoimetamissüsteemide abil. Trends Food Sci. Technol. 2012, 23, 13–27. [CrossRef] 27. Mohajeri, M.; Sadeghizadeh, M.; Najafifi, F.; Javan, M. Polümeriseeritud nano-kurkumiin nõrgendab neuroloogilisi sümptomeid hulgiskleroosi EAE mudelis, vähendades põletikulisi ja oksüdatiivseid protsesse ning tugevdades neuroprotektsiooni ja müeliini paranemist. Neurofarmakoloogia 2015, 99, 156–167. [CrossRef] 28. Zhang, ZY; Jiang, M.; Fang, J.; Yang, MF; Zhang, S.; Yin, YX; Li, DW; Mao, LL; Fu, XY; Hou, YJ; et al. Nano-kurkumiini tõhustatud terapeutiline potentsiaal subarahnoidsest hemorraagiast põhjustatud vere-aju barjääri katkemise vastu põletikulise reaktsiooni ja oksüdatiivse stressi pärssimise kaudu. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1–14. [CrossRef] 29. Abdolahi, M.; Sarraf, P.; Javanbakht, MH; Honarvar, NM; Hatami, M.; Soveyd, N.; Tafakhori, A.; Sedighiyan, M.; Djalali, M.; Jafarieh, A.; et al. ω{101}} rasvhapete ja nanokurkumiini uudne kombinatsioon moduleerib interleukiini-6 geeniekspressiooni ja kõrge tundlikkusega C-reaktiivse valgu taset seerumis migreenihaigetel: randomiseeritud kliiniline uuring. KNS Neurol. Häire. Narkootikumide sihtmärgid 2018, 17, 430–438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV Kurkumiini liposomaalse vormi mõju angiotensiini konverteerivale aktiivsusele, tsütokiinidele ja Alzheimeri tõve mudeliga rottide kognitiivsetele omadustele. Biotehnoloogia. Acta 2015, 8, 48–55. [CrossRef] 31. Yang, Z.; Lin, PJ; Levey, A. Dementsuse rahalised kulud Ameerika Ühendriikides. N. Ingl. J. Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Brown, RC; Lockwood, AH; Sonawane, BR Neurodegeneratiivsed haigused: ülevaade keskkonna riskiteguritest. Keskkond. Tervise perspektiiv. 2005, 113, 1250–1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; Cai, H.; Yu, C.; Wu, P.; Fu, Y.; Xu, X.; Fänn, R.; Xu, C.; Chen, Y.; Wang, L.; et al. Salidrosiid avaldab AMPK 1-sõltuvate radade kaudu kaitsvat toimet kroonilise hüpoksiast põhjustatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vastu. Olen. J. Transl. Res. 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; Vinters, HV Astrotsüüdid: bioloogia ja patoloogia. Acta Neuropathol. 2010, 119, 7–35. [CrossRef] 35. Barres, BA Glia müsteerium ja maagia: vaade nende rollile tervises ja haigustes. Neuron 2008, 60, 430–440. [CrossRef] 36. Lane, CA; Hardy, J.; Schott, JM Alzheimeri tõbi. Eur. J. Neurol. 2018, 25, 59–70. [CrossRef] 37. Tiwari, S.; Atluri, V.; Kaushik, A.; Yndart, A.; Nair, M. Alzheimeri tõbi: patogenees, diagnostika ja ravi. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 5541–5554. [CrossRef]

38. Eftekharzadeh, B.; Daigle, JG; Kapinos, LE; Coyne, A.; Schiantarelli, J.; Carlomagno, Y.; Cook, C.; Miller, SJ; Dujardin, S.; Amaral, AS; et al. Tau valk häirib Alzheimeri tõve nukleotsütoplasmaatilist transporti. Neuron 2018, 99, 925–940. [CrossRef] 39. De Strooper, B.; Woodgett, J. Alzheimeri tõbi: vaimse naastude eemaldamine. Loodus 2003, 423, 392–393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; Goedert, M.; Trojanowski, JQ Neurodegeneratiivsed tauopaatiad. Annu. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121–1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Väike, SA; Duff, K. Abeta ja tau sidumine hilise algusega Alzheimeri tõve korral: kahesuunaline hüpotees. Neuron 2008, 60, 534–542. [CrossRef] 42. Scheltens, P.; Blennow, K.; Breteler, MM; de Strooper, B.; Frisoni, Suurbritannia; Salloway, S.; Van der Flier, WM Alzheimeri tõbi. Lancet 2016, 388, 505–517. [CrossRef] 43. Lalli, G.; Schott, JM; Hardy, J.; De Strooper, B. Aducanumab: uus etapp Alzheimeri tõve ravis? EMBO Mol. Med. 2021, 13, e14781. [CrossRef] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. Looduslikud tooted kui paljutõotavad ravimikandidaadid Alzheimeri tõve raviks: molekulaarse mehhanismi aspekt. Curr. Neuropharmacol. 2013, 11, 414–429. [CrossRef] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. Kurkumiini toimemehhanismid Alzheimeri tõve korral. J. Alzheimeri dis. 2017, 58, 1003–1016. [CrossRef] 46. Yang, F.; Lim, perearst; Begum, AN; Ubeda, ELT; Simmons, MR; Ambegaokar, SS; Chen, PP; Kayed, R.; Glabe, CG; Frautschy, SA; et al. Kurkumiin pärsib amüloid-beeta oligomeeride ja fibrillide moodustumist, seob naastud ja vähendab amüloidi in vivo. J. Biol. Chem. 2005, 280, 5892–5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; De Simone, A.; Andrisano, V.; Bisignano, P.; Bisi, A.; Gobbi, S.; Rampa, A.; Fato, R.; Bergamini, C.; Perez, DI; et al. Kurkumiini karkassi mitmekülgsus: tõhusate ja tasakaalustatud topelt BACE-1 ja GSK-3 inhibiitorite avastamine. J. Med. Chem. 2016, 59, 531–544. [CrossRef] [PubMed] 48. Zheng, K.; Dai, X.; Xiao, N.; Wu, X.; Wei, Z.; Fang, W.; Zhu, Y.; Zhang, J.; Chen, X. Kurkumiin parandab mälu vähenemist, pärssides BACE1 ekspressiooni ja amüloidi patoloogiat 5 × FAD transgeensetel hiirtel. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1967–1977. [CrossRef] 49. Xiong, Z.; Hongmei, Z.; Lu, S.; Yu, L. Kurkumiin vahendab preseniliini{61}} aktiivsust, et vähendada amüloidi tootmist Alzheimeri tõve mudelis. Pharmacol. Vabariik 2011, 63, 1101–1108. [CrossRef] 50. Calabrò, M.; Rinaldi, C.; Santoro, G.; Crisafulli, C. Alzheimeri tõve bioloogilised rajad: ülevaade. EESMÄRGID Neurosci. 2021, 8, 86–132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; Tang, D.; Xu, K.; Jiang, ZF Kurkumiin nõrgendab amüloid{73}}indutseeritud tau hüperfosforüülimist inimese neuroblastoomi SH-SY5Y rakkudes, mis hõlmavad PTEN/Akt/GSK-3 signaaliülekande rada. J. Retsept. Signaali ülekanne. 2014, 34, 26–37. [CrossRef] 52. Hoppe, JB; Coradini, K.; Frozza, RL; Oliveira, CM; Meneghetti, AB; Bernardi, A.; Pires, ES; Beck, RC; Salbego, CG vaba ja nanokapseldatud kurkumiin pärsivad amüloidist põhjustatud kognitiivseid häireid rottidel: BDNF ja Akt/GSK{84}} signaaliraja kaasamine. Neurobiol. Õppige. Mem. 2013, 106, 134–144. [CrossRef] 53. Garcia-Alloza, M.; Borrelli, LA; Rozkalne, A.; Hyman, BT; Bacskai, BJ Kurkumiin märgistab amüloidpatoloogiat in vivo, häirib olemasolevaid naastud ja taastab osaliselt moonutatud neuriite Alzheimeri hiiremudelis: kurkumiin pöörab in vivo amüloidpatoloogia ümber. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104. [CrossRef] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE Kurkumiinil põhinevate amüloid-beeta-agregatsiooni inhibiitorite struktuuri aktiivsuse suhted: linkeri pikkuse ja painduvuse mõju. Chem. Biol. Drug Des. 2007, 70, 206–215. [CrossRef] 55. Thapa, A.; Vernon, eKr; De la Peña, K.; Soliz, G.; Moreno, HA; López, GP; Chi, EY Membraani poolt vahendatud neurokaitse kurkumiini abil amüloid{104}}peptiidi põhjustatud toksilisuse eest. Langmuir 2013, 29, 11713–11723. [CrossRef] 56. Thapa, A.; Jett, SD; Chi, EY Kurkumiin nõrgendab amüloidi agregaadi toksilisust ja moduleerib amüloidi agregatsiooni rada. ACS Chem. Neurosci. 2016, 7, 56–68. [CrossRef] 57. Huang, HC; Chang, P.; Lu, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF Kurkumiini kaitsmine amüloidi{118}}indutseeritud rakukahjustuse ja -surma eest hõlmab NMDA retseptori vahendatud rakusisese Ca2 ja Ca2 taseme tõusu vältimist. J. Retsept. Signaali ülekanne. 2015, 35, 450–457. [CrossRef] 58. Patil, SP; Tran, N.; Geekiyanage, H.; Liu, L.; Chan, C. Curcumin-induced upregulation of anti-tau cochaperone BAG2 primaarsetes roti kortikaalsetes neuronites. Neurosci. Lett. 2013, 554, 121–125. [CrossRef] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; Xie, C.; Yoshimura, S.; Shinzaki, Y.; Yoshina, S.; Kage-Nakadai, E.; Mitani, S.; Ihara, Y. Kurkumiin parandab tau-indutseeritud nematoodide neuronaalset düsfunktsiooni. Neurobiol. Vananemine 2016, 39, 69–81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, M. Microglia funktsioon Alzheimeri tõve korral. Esiosa. Pharmacol. 2012, 3, 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; Hussain, MD; Yan, LJ Microglia, neuroinflammation ja beeta-amüloidvalk Alzheimeri tõve korral. Int. J. Neurosci. 2014, 124, 307–321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Poore, CP; Sulaimees, NHB; Pareek, T.; Cheong, WF; Wenk, MR; Pant, HC; Frautschy, SA; Madal, CM; Kesavapany, S. Kurkumiin leevendab neuropõletikku, neurodegeneratsiooni ja mälupuudulikkust p25 transgeense hiire mudelis, millel on Alzheimeri tõve tunnused. J. Alzheimers Dis. 2017, 60, 1429–1442. [CrossRef] 63. Shi, X.; Zheng, Z.; Li, J.; Xiao, Z.; Qi, W.; Zhang, A.; Wu, Q.; Fang, Y. Kurkumiin inhibeerib A-indutseeritud mikrogliia põletikulisi reaktsioone in vitro: ERK1/2 ja p38 signaaliradade kaasamine. Neurosci. Lett. 2015, 594, 105–110. [CrossRef]64. Cianciulli, A.; Calvello, R.; Porro, C.; Trotta, T.; Salvatore, R.; Panaro, MA PI3k / Akt signaalirada mängib üliolulist rolli kurkumiini põletikuvastases toimes LPS-iga aktiveeritud mikroglias. Int. Immunopharmacol. 2016, 36, 282–290. [CrossRef] 65. Zhang, L.; Fiala, M.; Cashman, J.; Sayre, J.; Espinosa, A.; Mahanian, M.; Zaghi, J.; Badmajev, V.; Graves, MC; Bernard, G.; et al. Kurkuminoidid suurendavad Alzheimeri tõvega patsientide makrofaagide amüloid-beeta omastamist. J. Alzheimers Dis. 2006, 10, 1–7. [CrossRef] 66. Mu, Y.; Gage, FH täiskasvanute hipokampuse neurogenees ja selle roll Alzheimeri tõves. Mol. Neurodegener. 2011, 6, 85. [CrossRef] 67. Begum, AN; Jones, MR; Lim, perearst; Morihara, T.; Kim, P.; Heath, DD; Rock, CL; Pruitt, MA; Yang, F.; Hudspeth, B.; et al. Kurkumiini struktuur-funktsioon, biosaadavus ja efektiivsus neuroinflammatsiooni ja Alzheimeri tõve mudelites. J. Pharmacol. Exp. Seal. 2008, 326, 196–208. [CrossRef] [PubMed] 68. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK; Kwok, T.; Lui, V.; Tsoh, J.; Lam, L.; Leung, V.; Hui, E.; Ng, C.; et al. Kuus kuud kestnud randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpime kurkumiini kliiniline pilootuuring Alzheimeri tõvega patsientidel. J. Clin. Psühhofarmakol. 2008, 28, 110–113. [CrossRef] 69. Ringman, JM; Frautschy, SA; Teng, E.; Begum, AN; Bardens, J.; Beigi, M.; Gylys, KH; Badmajev, V.; Heath, DD; Apostolova, LG; et al. Suukaudne kurkumiin Alzheimeri tõve korral: taluvus ja efektiivsus 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Alzheimer's Res. Seal. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Väike, GW; Siddarth, P.; Li, ZP; Miller, KJ; Ercoli, L.; Emerson, ND; Martinez, J.; Wong, KP; Liu, J.; Merrill, DA; et al. Kurkumiini biosaadava vormi mälu ja aju amüloidi ja tau mõju dementsetele täiskasvanutele: topeltpime platseebokontrollitud 18-kuu uuring. Olen. J. Geriatr. Psühhiaatria 2018, 26, 266–277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. Kurkumiini mõju kognitsioonile Alzheimeri tõve ja terve vananemise korral: süstemaatiline ülevaade prekliinilistest ja kliinilistest uuringutest. Brain Res. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. Euroopa Parkinsoni tõve assotsiatsioon. Saadaval Internetis: https://www.epda.eu.com/ (kasutatud 3. novembril 2021). 73. Abdul-Latif, R.; Stupans, I.; Allahham, A.; Adhikari, B.; Thrimawithana, T. Looduslikud antioksüdandid Parkinsoni tõve ravis: rakuliini ja loommudelite tõendite ülevaade. J. Integr. Med. 2021, 19, 300–310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lázaro, DF; Pavlou, MAS; Outeiro, TF Rakumudelid kui vahendid alfa-sünukleiini rolli uurimiseks Parkinsoni tõve puhul. Exp. Neurol. 2017, 298 Pt B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; Paciotti, S.; Chiasserini, D.; Calabresi, P.; Parnetti, L.; Beccari, T.; van de Berg, WDJ Lüsosomaalne düsfunktsioon ja -sünukleiini agregatsioon Parkinsoni tõve korral: diagnostilised lingid. Mov. Häire. 2016, 31, 791–801. [CrossRef] 76. MonzioCompagnoni, G.; Di Fonzo, A.; Corti, S.; Comi, perearst; Bresolin, N.; Masliah, E. Mitokondrite roll neurodegeneratiivsetes haigustes: Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve õppetund. Mol. Neurobiol. 2020, 57, 2959–2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; van Dyk, HC; Engelbrecht, L.; van der Westhuizen, FH; Kinnear, C.; Loos, B.; Bardien, S. Curcumin päästab PINK1 Knock Down SH-SY5Y rakumudeli Parkinsoni tõve mitokondriaalse düsfunktsiooni ja rakusurma eest. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 2752–2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Abrahams, S.; Miller, HC; Lombard, C.; van der Westhuizen, FH; Bardien, S. Kurkumiini eeltöötlus võib kaitsta mitokondriaalseid kahjustusi LRRK{252}}mutantse Parkinsoni tõve ja tervete kontrollfifibroblastide korral. Biochem. Biophys. Rep. 2021, 27, 101035. [CrossRef] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; Hamed, MA; Ali, SA; Khalil, WKB; Ahmed, YR Adenosiini A2A retseptori, kurkumiini ja niatsiini antagoniseerimise potentsiaalne terapeutiline toime rotenoonist põhjustatud Parkinsoni tõve hiirte mudelis. Mol. Kamber. Biochem. 2020, 465, 89–102. [CrossRef] 80. Benigni, A.; Cassis, P.; Remuzzi, G. Angiotensiin II uuesti läbi vaadatud: uued rollid põletikus, immunoloogias ja vananemises. EMBO Mol. Med. 2010, 2, 247–257. [CrossRef] 81. Naser, A.; Aziz, WM; Ahmed, YR; Khalil, W.; Hamed, M. Rotenooni poolt indutseeritud parkinsonismitaoline haigus rottidel: Kurkumiini, dopamiini agonisti ja adenosiini A2A retseptori antagonisti ravi roll. Curr. Aging Sci. 2021. [CrossRef] 82. Kamelabad, MR; Sardroodi, JJ; Ebrahimzadeh, AR; Ajamgard, M. Kurkumiini ja rosmariinhappe mõju alfa-sünukleiini oligomeeri üldiste omaduste häirimisele: Molekulaardünaamika simulatsioon. J. Mol. Graafik. Mudel. 2021, 107, 107963. [CrossRef] 83. Li, S.; Päike, X.; Bi, L.; Tong, Y.; Liu, X. Looduslike toodete koostisosade terapeutiliste mõjude uurimine Parkinsoni tõvele autofagia reguleerimise kaudu. Tõenditepõhine täiendus. Altern. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; Liang, S.; Xu, B.; Zhang, R.; Xu, L. Kurkumiini kaitsev toime dopamiini neuronitele Parkinsoni tõve korral ja selle mehhanism. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. Zhao, E.; Czaja, MJ Transkriptsioonifaktor EB: nii autofagosoomi kui ka lüsosoomi keskne regulaator. Hepatology 2012, 55, 1632–1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Ballabio, A. TFEB lühidalt. J. Cell Sci. 2016, 129, 2475–2481. [CrossRef] 87. Wang, Z.; Yang, C.; Liu, J.; Chun-Kit Tong, B.; Zhu, Z.; Malampati, S.; Gopalkrishnashetty, S.; Cheung, KH; Iyaswamy, A.; Su, C.; et al. Kurkumiini derivaat aktiveerib TFEB ja kaitseb Parkinsoni tõve neurotoksilisuse eest in vitro. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Li, T.; Xie, Z. Sevoflfluraan põhjustab noortel hiirtel autofagia kaudu kognitiivseid häireid. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [CrossRef]