Uued teadmised ja CB2 kannabinoidiretseptorite võimalik terapeutiline sihtimine kesknärvisüsteemi häirete korral, 1. osa

Abstraktne:

Endokannabinoidsüsteem (ECS) on üldlevinud enamikus inimkudedes ja osaleb vaimse tervise reguleerimises. Järelikult on selle düsregulatsioon seotud neuropsühhiaatriliste ja neurodegeneratiivsete häiretega.

Endokannabinoidsüsteem on inimorganismis leiduvate ainete süsteem, mis oma koostiselt sarnaneb kanepiga, sellest ka oma nimi. Sellel süsteemil on närvisüsteemis olulised funktsioonid, sealhulgas keha tasakaalu hoidmine, emotsioonide kontrollimine, valu leevendamine ja palju muud. Samal ajal näitavad uuringud, et endokannabinoidsüsteem on tihedalt seotud ka mälu jõudlusega.

Endokannabinoidsüsteem osaleb ainevahetuse ja neurotransmitterite reguleerimises. Endokannabinoidsüsteemil on teatav mõju sellele, kuidas, kiirust ja aega, mille jooksul aju neuronid edastavad teavet. Selle põhiülesanne on tasakaalustada erinevate organite regulatsiooni organismis. Teisisõnu, kui keha homöostaas on häiritud, sekkuvad endokannabinoidid, mis aitavad kehal tasakaaluseisundisse naasta. See omadus võib peegelduda ka inimese mälus.

Uuringud näitavad, et kannabinoidid ja närvide regenereerimise protsess on omavahel tihedalt seotud. Seetõttu parandavad ja rekonstrueerivad ajurakud puutumatu endokannabinoidsüsteemiga inimestel teavet kiiremini ning ajurakkude ellujäämisaeg võib samuti pikeneda. Sel juhul paraneb teatud määral inimeste erineva teabe töötlemine ja mälu.

Samas on endokannabinoidsüsteemil teatud roll ka inimese aegruumi tajumise ja aja lühiajalise talletamise koordineerimisel. Uuringud näitavad, et endokannabinoidid mängivad olulist rolli inimeste pideva tegevuse koordineerimisel ajas ja ruumis. See kajastub visuaalse, kuulmis- ja kombatava tajumise kiiruses, lühiajalise ajasalvestuse parandamises ja teabe konstrueerimises.

Lühidalt öeldes on endokannabinoidsüsteem tihedalt seotud mäluga. Kuigi see reguleerib keha funktsioonide tasakaalu ja koordineerib teabe edastamist närvirakkude vahel, mängib see positiivset rolli ka inimeste mälu parandamisel. Seetõttu võib sobiv kogus endokannabinoide mängida teatud rolli inimeste füüsilise tervise ja mälu edendamisel. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake käsul Tea lühiajalist mälu, kuidas parandada

ECS ja laiendatud endokannabinoidoom (eCBome) koosnevad koos geenidest, mis kodeerivad CB1 ja CB2 kannabinoidi retseptoreid (CB1R, CB2R), endokannabinoide (eCB) ning nende sünteesi ja katabolismi metaboolsete ensüümide masinaid. CB1R aktiveerimine on seotud millel on kahjulik mõju kesknärvisüsteemile (KNS), mis on piiranud seda retseptorit siduvate ravimite terapeutilist kasutamist.

Funktsionaalse neuronaalse CB2R avastamine tõi kaasa uued võimalused ECS-i potentsiaalseks ja ohutuks sihtimiseks kesknärvisüsteemi häirete raviks. Varasemad uuringud ei suutnud tuvastada ajukoes CB2R mRNA transkripte ja viitasid sellele, et CB2R-id ajus puudusid ja neid peeti perifeerseteks retseptoriteks. CB2R-ide rolli kohta erinevate häirete ravis potentsiaalse terapeutilise sihtmärgina tehtud uuringud näitasid CB2R-de olulist rolli teatud kesknärvisüsteemi häired, mis nõuavad täiendavat kliinilist valideerimist.
See ülevaade käsitleb hiljutisi edusamme CB2R-de rollis neuropsühhiaatrilistes ja neurodegeneratiivsetes häiretes, sealhulgas, kuid mitte ainult, ärevus, depressioon, skisofreenia, Parkinsoni tõbi (PD), Alzheimeri tõbi (AD), Huntingtoni tõbi (HD) ja sõltuvus.

Märksõnad: endokannabinoidoom; endokannabinoidsüsteem; CB2R; neuropsühhiaatria; Alzheimeri tõbi; skisofreenia; ärevus; Huntingtoni tõbi; sõltuvus.

1. Sissejuhatus

Seoses kanepi ja kannabinoidiuuringute märkimisväärse edusammuga ja edusammudega on tekkinud uus fookus ja huvi ECS-i komponentide sihtimise vastu kesknärvisüsteemi häirete, isegi lastel, ja neurodegeneratiivsete häirete korral.

Kannabinoidid on looduslikult esinevad ühendid, mida leidub kanepitaimeliikides. Delta-9-tetrahüdrokannabinool (∆9-THC) on enim uuritud psühhoaktiivne ja enim uuritud kannabinoid enam kui 500 taimes leiduva erineva ühendi hulgas, mis avaldavad oma toimet kannabinoidi ja mittekannabinoidi retseptorite sidumise kaudu [1] .

Endokannabinoidsüsteem (ECS) koosneb endogeensetest liganditest, endokannabinoididest (eCB-dest), anandamiidist (AEA) ja 2-arahhidonoüülglütseroolist (2-AG), neid sünteesivatest ja metaboliseerivatest ensüümidest ning kannabinoidi 1. tüüpi retseptorist (CB1R). ), tüüp 2 (CB2R) ja muud oletatavad kannabinoidiretseptori kandidaadid.

ECS on endogeenne signaalimissüsteem, mis osaleb kehas teatud füsioloogiliste protsesside reguleerimises ja homöostaasis, sealhulgas rakkudevahelises neuroimmuunsus, söögiisu ja ainevahetuses, mälus ja muus. Laiendatud ECS, mis sisaldab erinevaid valkude ja lipiidide vahendajaid, osaleb psüühikahäirete patofüsioloogias ja selle süsteemi sihtimine võib olla kasulik mitmete nende haiguste ravis [2].

On kaks kanoonilist kannabinoidiretseptorit (CBR), CB1R ja CB2R, mis on G-valguga seotud retseptorid (GPCR) [3]. CB1R-id on ajus kõige levinumad GPCR-id ja neid ekspresseeritakse basaalganglionide tuumades hipokampuses, väikeajus, neokorteksis [4] ja teistes ajupiirkondades. Kõrgemat CB2R-i taset leidub peamiselt immuunfunktsiooniga perifeersetes elundites [5–7].

Eelmine arusaam oli, et CB2R-id ajus puuduvad [7–9]; aga suur hulk tõendeid näitab nüüd CB2R ekspressiooni mikrogliiates ja neuronites hipokampuses, juttkehas ja ajutüves [10,11]. Neid ekspresseeritakse ka hiire aju dopamiini neuronites ja nad on seotud erinevate füsioloogiliste ja patoloogiliste seisunditega [12].

CB1R-ide mõju ja rolli kohta kesknärvisüsteemis (KNS) on palju kirjandust, samas kui CB2R-ide panus neuropsühhiaatrias ei ole hästi dokumenteeritud, kuna varem peeti neid retseptoreid leiduvaks ainult "perifeerias" ja arvati, et need ajus puuduvad [13]. Immuunse päritoluga CB2R ekspressioonirakke ja nende ülesreguleerimist on aga seostatud kesknärvisüsteemi häiretega, mis on seotud aluseks oleva neuropõletikuga. Lisaks suurendab teadlikkus CB2R-ide oletatavast rollist erinevates häiretes kannabinoidide äratundmine ja teadmised, millel puudub kesknärvisüsteemi joovastav toime [2].

Seetõttu oleme selles narratiivse ülevaatemeetodis võtnud kokku oma pöördelise panuse CB2R-ide avastamisse, keskendudes teiste teadlaste prekliinilisele ja kliinilisele tööle, kes kasutavad kanepit, kannabinoide, CB1R, CB2R ja kannabinoidi retseptorigeneetikat neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete korral. PubMedi otsingud. Artiklid, mis pole kirjutatud inglise keeles, ja artiklid, mis ei kuulu sellesse teemasse, jäeti välja.

On tähelepanuväärne, et CB2R-de ekspressioon ajus äratas märkimisväärset tähelepanu, arutelu ja poleemikat [14]. Vaidlus seisnes selles, et CB2R-id on piiratud perifeersete kudedega ja neid leidub peamiselt immuunpäritolu rakkudes. Erinevalt CB1R-idest peeti CB2R-e seega esialgu "perifeerseteks" kannabinoidiretseptoriteks (CBR), kuna Munro et al. 1993 ja hiljem ei suutnud paljud uurijad tuvastada neuronaalset CB2R ekspressiooni ajus.

Seetõttu on funktsionaalsete neuronaalsete CB2R-ide üle pidevalt vaieldud. Mõned teatasid, et ajus puudusid CB2R-id või et CB2R on identiteedikriisiga kannabinoidi retseptor, ja teised kirjeldasid CB2R-i kui salapära mähitud sfinksi. Pärast meie avastamist CB2R-ide olemasolu ja funktsionaalse ekspressiooni kohta ajus [15–18] on teised uuringud valdavalt kinnitanud, et funktsionaalsed CB2R-d esinevad neuronites.

Sellegipoolest kestab see arutelu ja poleemika funktsionaalsete neuronaalsete CB2R-de üle, hoolimata kliiniliste ja alusuuringute valdavast hulgast, kasutades mõningaid molekulaarseid, elektrofüsioloogilisi ja ultrastruktuurseid, pildistamist ja nii CB1R kui ka CB2R kristallstruktuuride määramist, mis näitab CB2R-de funktsionaalset neuronaalset ekspressiooni.

Seega võtab käesolev ülevaade kokku CB2R-de terapeutilise rolli neuropsühhiaatrilistes ja neurodegeneratiivsetes häiretes, nagu Alzheimeri tõbi (AD), ärevus, depressioon, skisofreenia, Parkinsoni tõbi (PD), sõltuvus, Huntingtoni tõbi (HD) ja muud kesknärvisüsteemi häired.

2. Ülevaade ECS-ist ja uutest arusaamadest endokannabinoidoomi sissetulekute kohta

ECS koosneb kahest kanoonilisest retseptori alatüübist CB1R ja CB2R ehk eCB-dest ning neid sünteesivatest ja lagundavatest ensüümidest [4,19]. eCB-d on endogeensed ained, mis CBR-idega seondumise kaudu avaldavad füsioloogilist toimet.

Enim iseloomustatud ja uuritud keskpangad on AEA ja 2-AG [20]. CB1R ja CB2R on hästi iseloomustatud ja kuuluvad GPCR-ide suurde perekonda. Need erinevad oma signaalimehhanismide ja kudede jaotumise poolest. Nii CB1R-id kui ka CB2R-id blokeerivad adenülüültsüklaasi (AC) ja stimuleerivad p42/p44-mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) aktiivsust [3,21]. CB1R-de, kuid mitte CB2R-ide aktiveerimine põhjustab inositooltrifosfaadi ja rakusisese Ca2+ vabanemise.

CB1R aktiveerimise tulemuseks on ka sissepoole alaldavate kaaliumivoolude (Kir) reguleerimine allüksuste kaudu [21]. Samuti on teateid, mis näitavad CB1R-ide seostumist teiste G-valkudega, sealhulgas G-dega, kuigi madala efektiivsusega, mille tulemuseks on AC stimuleerimine [22,23]. CB1R-id on ajus kõige levinumad GPCR-id, mida ekspresseeritakse basaalganglionide tuumades, hipokampus, väikeaju ja neokorteks.

CB1R-id paiknevad presünaptilistes terminalides väga kõrge GABAergiliste ja glutamatergiliste neuronite vähenenud taseme juures [4,24]. Neid ekspresseeritakse tugevalt ka aju neuronites ekspresseerivates dopamiini tüüpi -1 retseptorites (D1Rs) [25]. CB1R-id vastutavad erineva emotsionaalse käitumise ja kognitiivsete tegevuste moduleerimise eest ning nende retseptorite muutumine võib olla seotud erinevate neuropsühhiaatriliste häiretega [26–28].

Varem arvati, et CB2R-id paiknevad ainult perifeerias [5–7] ja arvati, et need puuduvad ajus [7–9]. Vastupidiselt nendele varasematele arusaamadele näitavad mitmed uuringud CB2R ekspressiooni mikrogliia ja neuronitel aju keskosas ja ajutüves [10, 11, 29]. Dopamiini neuronites leiduvad CB2R-id mängivad olulist rolli psühhoosi, narkootikumide tasu, söömishäirete, depressiooni, sõltuvuse, autismispektri häirete ja sünaptilise plastilisuse korral [12].

Kuna meie arusaam ECS-i osalusest erinevates kesknärvisüsteemi füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes suureneb, on ECS pälvinud erilist tähelepanu kui võimalik terapeutiline sihtmärk ning ohutute ja tõhusate ravimite väljatöötamine kesknärvisüsteemi häirete raviks [30]. Lisaks on nende häirete varajases diagnoosimises ja ravis oluline mõista ECS-i kaasamise aluseks olevaid mehhanisme erinevates patoloogilistes seisundites, sealhulgas neuropsühhiaatrilistes häiretes. Uued teadmised laiendatud ECS-ist: endokannabinoidoom (eCBome) on laienenud, sihiks on keeruline eCBome. kesknärvisüsteemi häirete korral varem arvatust kõrgemal tasemel.

See süsteem hõlmab N-atsüületanoolamiine (NAE), 2-atsüülglütseroole (2-AcG-d), N-atsüülaminohappeid, N-atsüül-dopamiine ja N-atsüül-serotoniine [2]. Kuna uuringud selgitavad selle süsteemi keerukust, suureneb huvi eCBome süsteemi kasutamise vastu neuropsühhiaatriliste häirete ravis potentsiaalse terapeutilise sihtmärgina [1, 2]. Lisaks näitasid varasemad uuringud, et CB1R-i sihtimine on seotud kõrvalmõjudega, sealhulgas ärevuse, depressiooni ja isegi enesetapumõtetega [31, 32], ning seetõttu pööratakse erilist tähelepanu uutele terapeutilistele sihtmärkidele, millel on minimaalsed kõrvaltoimed.

Hiljutised uuringud näitasid, et erinevalt CB1R-idest on CB2R-ide sihtimine ohutu ja tõhus ning et CB2R-id võivad olla uued võimalused eCBomesüsteemi ohutuks sihtimiseks [33]. Tekkiv mikrobioom ja eCBome'i läbirääkimine paljastavad kahesuunalise soolestiku ja aju suhtluse. Meie avastus funktsionaalsete neuronaalsete CB2R-ide kohta (15-19) ja teated suurenenud CB2R-idest põletiku ajal on tõstatanud küsimusi nende rolli kohta närvipõletike ja käitumise reguleerimisel.

Neuropõletik hõlmab laia valikut rakulisi protsesse, sealhulgas mikrogliia ja astrotsüütide aktiveerimist, tugevdatud põletikueelseid tsütokiine, kemokiine, eikosanoide, komplemendi aktiveerimist ja akuutse faasi valke. Neid protsesse on pakutud ka mitmete neuropsühhiaatriliste häirete, sealhulgas AD, PD, HD ja muude kesknärvisüsteemi häirete patofüsioloogia aluseks.
Neuropõletik on kujunemas võtmekomponendiks makrofaagides, mikroglias, astrotsüütides ja neuronites, mis on immuunvastuse olulised regulaatorid, ekspresseeritud CB2R-de mõjus. Seetõttu tuvastavad rohkem uuringud kahtlemata CB2R-i võimalike sihtmärkide rolli kesknärvisüsteemi häiretes, mis on seotud neuroprotektsiooni neuropõletikuga, mis moduleerib kahesuunalist eCBome-soolestiku mikrobioomi telge.

3. Ootamatu kesknärvisüsteemi CB2R ekspressioon ja funktsioon

CB2R asub inimese kromosoomil 1p36 [5,34–36] ja hiire kromosoomil 4. Varasemad uuringud, kui see 1993. aastal esimest korda klooniti, ei suutnud tuvastada CB2R-i ajukoes ja viitasid sellele, et CB2R-id ajus puudusid ja need olid peetakse "perifeerseteks" CBR-deks [5,6,37,38]. Hiljutised uuringud tuvastasid aga CB2R-de olemasolu kogu kesknärvisüsteemis, kasutades erinevaid meetodeid, sealhulgas in situ hübridisatsiooni (ISH), immunovärvimist ja geeniekspressiooni [19, 39–42].

Erinevalt kesknärvisüsteemi CB1R-de hästi iseloomustatud funktsionaalsest ekspressioonist on CB2R-de neuronaalne ekspressioon kesknärvisüsteemis palju vähem välja kujunenud ja iseloomustatud [43]. Kuid mõned varasemad uuringud teatasid CB2R-de avastamisest ja funktsionaalsest iseloomustamisest närvi eellasrakkudes, neuronites ja gliia- ja endoteelirakkudes [10, 17, 18, 44, 45].

Võrreldes CB1R-idega on CB2R-id ajus vähem ekspresseeritud ja seetõttu ei ole nende füsioloogilist rolli ajus nii hästi uuritud kui CB1R-de oma. CB2R-id ekspresseeruvad ajus vähem, mis viitab sellele, et nad ei ole seotud kahjulike mõjudega, mida täheldatakse pärast CB1R-ide aktiveerimist [46]. CB2R-de aktiveerimine inhibeerib AC aktiivsust ja käivitab MAPK ja fosfoinositiidi 3- kinaasi (PI3K)-Aktrajad (joonis 1), millele järgneb Jun N-terminaalse proteiinkinaasi (JNK), rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi (ERK) aktiveerimine. 1/2 ja lk 38 [47,48].

Lisaks põhjustavad CB2 Ragonistid keramiidi, sfingolipiidide sõnumitooja, suurenenud sünteesi, eriti kasvajarakuliinides, mis kutsub esile apoptootilise rakusurma [49]. CB2R-d ekspresseeritakse peamiselt postsünaptiliselt ja nende aktiveerimine pärsib postsünaptilist neuronaalset funktsiooni membraani potentsiaalse hüperpolarisatsiooni kaudu [50].

Kuigi suur hulk tõendeid dokumenteerib, kuidas CNR1 geeni reguleeritakse, on CNR2 geeni iseloomustus piiratud ning CNR2 geeni struktuuri, regulatsiooni ja variatsioonide iseloomustus on piiratud. Samuti ei ole CB2R-de füsioloogilist ja patoloogilist rolli nii ajus kui ka perifeerias CB1R-idega võrreldes hästi uuritud ega iseloomustatud.

Kuid tänu hiljutistele edusammudele ja meie kasvavale arusaamisele CB2R-i signaalimehhanismidest on nende retseptorite funktsionaalne roll järk-järgult esile kerkimas [43]. CB2R-id on seotud mitmesuguste kesknärvisüsteemi käitumuslike mõjude moduleerimisega. On teatatud, et CB2R-id moduleerivad toidutarbimist, kehakaalu [51, 52], depressiooni ja ärevust [12, 53], uimastisõltuvust [54, 55] ja skisofreenilist käitumist [56].

Aju CB2R-d ekspresseeritakse madalal tasemel füsioloogilistes tingimustes, kuid patoloogiliste seisundite korral, nagu neuropaatiline valu [57], insult [58], traumaatiline ajukahjustus [59], neurodegeneratiivsed haigused [54, 60, 61] või uimastisõltuvus. 62,63], on nende väljendus tõhustatud ja reguleeritud. CB2R-ide indutseeritav olemus põletikuga seotud sündmuste ajal võib muuta need potentsiaalseks terapeutiliseks sihtmärgiks ning ligande, mis aktiveerivad või inhibeerivad CB2R-ide aktiivsust, võib kasutada erinevate häirete raviks, põhjustamata seejuures sügavaid kõrvaltoimeid ravimitele ja joovastavaid mõjusid [46].

4. CB2R-de roll CN-i häiretes

Edusammud loommudelite prekliinilistes uuringutes, mis kasutavad erinevaid molekulaarseid meetodeid, nagu Western Blotting, immunohistokeemia, geeniekspressioon ja hulk käitumisteste, on tuvastanud ECS-i elementide, eriti CB2R-ide (joonis 2) kaasamise kesknärvisüsteemi funktsioonide ja düsfunktsiooni mudelitesse. Varasemad uuringud esitasid tõendeid CB2Rsiini neuropsühhiaatria osaluse kohta 16-18,42,45,64,65.

Kuna neuronaalsete CB2R-ide kliinilised ja funktsionaalsed tagajärjed ajus muutuvad järk-järgult selgemaks, selgitavad rohkem uuringud nende panust neuropsühhiaatriasse ja ülemaailmsesse uimastisõltuvusse |38] praegusel COVID-i ajastul-19, mis ei tulene mitte ainult sulgemisest ja isolatsiooni, aga ka suurenenud joomiskäitumise ja opioidide üleannustamise ja surmajuhtumite tõttu, eriti seoses opioidide epideemia suurenemisega [66, (praegu puudub enamiku neuropsühhiaatriliste häirete jaoks tõhus ravi või ravi.

Lisaks on olemasolevad tavapärased ravimeetodid seotud paljude soovimatute ravimite kõrvaltoimetega. Seega on vaja uusi ravieesmärke ohutute ja tõhusate ravimite väljatöötamiseks, et ennetada või aeglustada neuropsühhiaatriliste häirete haigusprotsessi 67.

Eelmistes osades läbi vaadatud uuringud näitasid C'B2R-ide rolli füsioloogiliste funktsioonide reguleerimisel ja seetõttu saab neid kasutada potentsiaalse sihtmärgina neuropõletikuliste ja neurodegeneratiivsete häirete korral [68, 69], mis nõuavad täiendavaid kliinilisi uuringuid. Allpool vaatame lühidalt üle tõendid, mis toetavad B2R-ide oletatavat rolli erinevates neuropsühhiaatrilistes ja neurodegeneratiivsetes seisundites. CB2R-de roll nendes häiretes on kokku võetud tabelites 1 ja 2.

Edusammud loommudelite prekliinilistes uuringutes, kasutades erinevaid molekulaarseid tehnikaid, nagu Western Blotting, immunohistokeemia, geeniekspressioon ja hulk käitumisteste, on tuvastanud ECS-i elementide, eriti CB2R-ide (joonis 2) kaasamise kesknärvisüsteemi funktsioonide ja düsfunktsiooni mudelitesse.

Varasemad uuringud teatasid tõenditest CB2Rsiini neuropsühhiaatria osaluse kohta [16–18, 42, 45, 64, 65]. Kuna neuronaalsete CB2R-ide kliinilised ja funktsionaalsed tagajärjed ajus muutuvad järk-järgult selgemaks, selgitavad rohkem uuringuid nende panust neuropsühhiaatriasse ja ülemaailmsesse narkosõltuvusse [38] praegusel COVID-i ajastul, mis on tingitud mitte ainult sulgemisest ja isolatsioonist, vaid ka suurenenud joomiskäitumisest ja opioidide üleannustamine ja surmad, eriti seoses opioidide epideemia suurenemisega [66].

Praegu ei ole enamiku neuropsühhiaatriliste häirete jaoks tõhusat ravi ega ravi. Lisaks on olemasolevad tavapärased ravimeetodid seotud paljude soovimatute ravimite kõrvaltoimetega. Seega on vaja uusi ravieesmärke ohutute ja tõhusate ravimite väljatöötamiseks, et ennetada või aeglustada neuropsühhiaatriliste häirete haigusprotsessi [67].

Eelmistes osades läbi vaadatud uuringud näitasid CB2R-ide rolli füsioloogiliste funktsioonide reguleerimisel ja seetõttu saab neid kasutada potentsiaalse sihtmärgina neuropõletikuliste ja neurodegeneratiivsete häirete korral [68, 69], kuid nõuavad täiendavaid kliinilisi uuringuid. Allpool vaatame lühidalt läbi tõendid, mis toetavad CB2R-i oletatavat rolli erinevates neuropsühhiaatrilistes ja neurodegeneratiivsetes seisundites. CB2R-de roll nendes häiretes on kokku võetud tabelites 1 ja 2.

4.1. CB2R-de roll psühhiaatrilistes häiretes

4.1.1. Ärevushäired

Ärevus on kesknärvisüsteemi häire, mis mõjutab kõiki vanuserühmi ja on seotud võimalike ohtudega, mis loob toimetulekumehhanismi kontaktide vähendamiseks ja stressirohkete kohtumiste vältimiseks [70]. ECS-il on keskne roll meeleoluhäirete reguleerimisel [71] ja CB2R-id väljenduvad amügdala, hipokampus, prefrontaalne ajukoor ja hüpotalamus.

Need ajupiirkonnad on seotud ärevusega sarnase käitumise reguleerimisega ja see viitab CB2R-i potentsiaalsele rollile emotsionaalsete reaktsioonide reguleerimisel [10, 18, 40, 72]. Teatasime nii CB1R kui ka CB2R polümorfismidest neuropsühhiaatriliste häirete korral ja kasutasime kesknärvisüsteemi häirete loommudeleid. Kasutades kahekambrilist mustvalget kambrit ja kõrgendatud plusslabürindi testi ärevuselaadsete käitumuslike reaktsioonide hindamiseks, oleme teatanud CB2R ligandide mõjust stressist põhjustatud ärevusega seotud käitumisele hiirtel.

Meie tulemus näitas, et JWH-015 (1–20 mg/kg), millel on suurem afiinsus CB2R-idega kui CB1R-idega seondumise suhtes, äge manustamine indutseeris mustvalges kastis annusest sõltuvalt anksiogeense vastuse, kuid nõrgenes. stressist põhjustatud soospetsiifiline vastumeelsus kõrgendatud plusslabürindi avatud käte suhtes [18,42]. Kasutades ägeda ja kroonilise ärevusega sarnase käitumisreaktsiooni näriliste mudeleid, Valenzano et al. [73] näitasid, et CB2R agonisti GW405833 (100 mg/kg) manustamine kutsus marmori matmise testis esile anksiolüütilise toime, mida CB2R antagonisti manustamine ei pöördunud.

Hiire stressimudelis suurendas krooniline kerge stress (CMS) aga ärevusele sarnaseid käitumuslikke reaktsioone Zeromaze'i testi paradigmas ja ravi JWH-015-ga (20 mg/kg) vähendas sarnaselt ärevusega sarnaseid käitumuslikke mõjusid. antidepressandi fluvoksamiini mõju [74]. CB2R-de osalust ärevusega sarnastes häiretes kirjeldati uuringutes, milles kasutati selektiivseid CB2R antagoniste.

AM630 (1, 2 või 3 mg/kg) äge manustamine hiirtele kutsus esile anksiogeense toimega sarnased käitumuslikud toimed, samas kui kroonilise manustamise korral teatati anksiolüütilisest toimest, kasutades hele-tumeda kasti ja kõrgendatud pluss labürindi testi [53]. AM630 (3 mg/kg) halvendas CMS-i poolt esile kutsutud ärevuslaadseid käitumuslikke reaktsioone, vastupidiselt ülalkirjeldatud JWH{10}}-ravi mõjudele [74].

Huvitaval kombel ei näidanud uuringud, milles kasutati kesknärvisüsteemis CB2R üleekspresseerivaid transgeenseid hiiri (CB2xP hiired), mingit toimet anksiogeensetele stiimulitele valgus-pimedas kastis ja kõrgendatud pluss-labürindi käitumistestides [53]. Sellega kooskõlas näitas teine ​​​​uuring, milles kasutati hiiri, kellel puudus CB2R geen (Cnr2-/- hiired), et CB2R geenist väljalangenud hiirtel tekkis mõlemas testis kõrgem ärevustaoline käitumuslik reaktsioon [56].

Oleme uurinud CB2R-de osalemist emotsionaalsuse testis, kasutades dopamiini neuronrakkude tüüpi spetsiifilisi CB2R tingimuslikke knockout hiiri (DAT-Cnr2 cKO). Uuringus kasutati mitmeid käitumisteste [12] ja tulemused näitasid, et DAT-Cnr2 cKO hiirtel on metsikut tüüpi hiirtega võrreldes märkimisväärne ärevuselaadne käitumine. Kliinilisi uuringuid CB2Rsoni ärevusega sarnase käitumise rolli kohta on väga vähe.

Ühes primaarse ärevushäirega lastega läbi viidud uuringus uuriti siiski, kas ECS-i geneetilised variatsioonid seletavad individuaalseid erinevusi vastuses kognitiivsele käitumisteraapiale [75]. Uuring näitas, et CNR2 geeni rs2070956 polümorfismi ja ärevushäiretega laste ravitulemuse vahel on seos.

Kui rs2070956 ja rs2500413 polümorfismid on funktsionaalselt tundmatud, siis rs2500413 paikneb CNR2 geeni peamises eksonis. Loomkatsete ja kliiniliste uuringute tulemused näitavad CB2R-de rolli ärevuselaadse käitumise moduleerimisel, kuid terapeutilise potentsiaali määramiseks on vaja täiendavaid uuringuid. CB2R-id ärevushäirete korral.

For more information:1950477648nn@gmail.com