Uued suunad vananemise uurimisel

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:Vananemise bioloogia on aktiivne ja kiiresti laienev biomeditsiiniliste uuringute valdkond. Aastate jooksul on selle valdkonna töö fookus nihkunud järk-järgult vananemise mõjude ja sümptomite uurimiselt vananemisprotsessi mehhanismide otsimisele. Selle töö edenemine tõi kaasa täiendava nihke vananemise "mehhanismi" otsimiselt ja vastavate "vananemisteooriate" sõnastamiselt selle mõistmiseni, et vananemine on mitmete füsioloogiliste muutuste ja nende keerukate vastastikmõjude netotulemus. Samuti näidati, et vananemismehhanismid hõlmavad toitainetest sõltuvaid signaaliradasid, mis on evolutsiooni käigus märkimisväärselt konserveerunud. Veel üks oluline areng selles valdkonnas on suurem rõhk selliste farmakoloogiliste ja keskkonnaalaste sekkumiste otsimisel, mis võivad pikendada tervist või mõjutada vananemise muid aspekte. Nende uuringute jaoks annab tõuke edusammud vananemise võtmerolli mõistmisel krooniliste haiguste riskitegurina. Hiljutise pandeemia andmed andsid täiendavaid tõendeid vanuse mõju kohta vastupidavusele. Töö edenemist selles valdkonnas mõjutasid ka suured analüütilised ja tehnoloogilised edusammud, sealhulgas oluliselt täiustatud meetodid geeniekspressiooni, valkude, lipiidide ja metaboliitide profiilide uurimiseks, suurenenud võime toota erinevaid geneetilisi modifikatsioone ja uudsed lähenemisviisid geeniekspressiooni hindamiseks. bioloogiline vanus. Vananemise bioloogiat käsitlevate uuringute edusammud annavad põhjust optimismiks selle üle, et lähitulevikus töötatakse välja ohutud ja laialdaselt rakendatavad vananemisvastased sekkumised, mis toovad märkimisväärset kasu nii üksikisiku kui ka rahva tervisele.

MärksõnadVananemine · Geroscience · Terviseperiood · Eluiga · Sekkumised

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Vananemise bioloogia on kiiresti laienev ja arenev uurimisvaldkond ning arvasime, et lugejaid võiks huvitada lühike ülevaade selle uurimisvaldkonna uutest arengutest, uutest kontseptsioonidest, uutest rõhualadest ja uutest metodoloogilistest lähenemistest. Järgnev on mõnevõrra isiklik vaade nendele muutustele viimase 25 aasta jooksul. 25 aastat tagasi teatas Holly Brown-Borg mutanthiirte eluea märkimisväärsest pikenemisest, kellega me töötasime [1], ja meie laboris hakkas uurimistöö nihkuma reproduktiiv-endokrinoloogialt vananemise bioloogiale. Lugejatele, kes on huvitatud selle valdkonna varasematest arengutest ja uuemate sündmuste teisest vaatenurgast, soovitame Arlan Richardsoni hiljutist suurepärast artiklit [2].

Vananemise geneetika: pikaealisuse geenid, geenide polümorfismid ja geeniekspressiooni profiilid

Johnsoni, Jazwinski, Kenyoni, Guarente'i, Ruvkuni, Partridge'i, Tatari ja teiste uurijate 80ndatel ja 90ndatel läbiviidud teedrajavad uuringud andsid tõendeid selle kohta, et üksikute geenide mutatsioonid võivad märkimisväärselt, sageli üsna muljetavaldavalt pikendada erinevate organismide, sealhulgas pagariorganismide eluiga. pärm (Saccharomyces cerevisiae), mikroskoopiline ümaruss (Caenorhabditis elegans) ja puuviljakärbes (Drosophila melanogaster). Neid mutatsioone hakati peagi nimetama "pikaealisuse geenideks" või "pikaealisuse tagamise geenideks" ja nende avastamine äratas suurt tähelepanu nii vananemise bioloogia valdkonnas kui ka väljaspool seda, sealhulgas populaarses meedias. Pärmseente ja selgrootute loomade pikaealisuse geenide uuringutele järgnesid peagi teated, et ühe geeni mutatsioonid võivad pikendada ka hiirte (Mus musculus)[1,3], organismidele taksonoomiliselt ja bioloogiliselt palju lähedasemate organismide eluiga. Need katseloomade avastused tekitasid taas huvi inimeste vananemise geneetilise kontrolli uurimise ja pikaealisuse geenide otsimise vastu isikutel, kes elasid erakordselt vanaks (näiteks saja-aastased) või olid pärit pikaealistest peredest [{{ 6}}].

Vananemisgeneetika uuringute põnevaimad tulemused 90ndatel ja sellele järgnevatel aastatel olid spetsiifiliste rakuprotsesside (signalisatsiooniteede) tuvastamine ja vastavad epistaatilised seosed pikaealisuse geenide vahel, mis on seotud pikaealisuse kontrolliga, ja arusaam, et need rajad on evolutsiooni käigus märkimisväärselt säilinud [9-13]. Insuliini/insuliinitaoliste kasvufaktorite signaaliülekande (IIS) raja ja rapamütsiini (mTOR) raja mehaanilise sihtmärgi ulatuslikud homoloogiad[14,15] ning nende mõju ulatus pärmseente, usside, putukate ja putukate vananemisele. imetajad, on eriti silmatorkavad, kui vaadata nende liikide kehaplaani, eluloo ja füsioloogilise funktsioneerimise tohutute erinevuste valguses.

Cistanche on vananemisvastane toime

Pikaealised mutandid on olnud vananemismehhanismide uurimisel äärmiselt kasulikud, kuna nende keerulisi fenotüüpe ja pikemat eluea pikkust saab jälgida üksikute geenide funktsioonidest ning aeglasemale ja/või hilinenud vananemisele eelsoodumusega loomi saab noorena kergesti tuvastada. , vältides nii vananemisest ja normaalse kontrolli lühemast elulemuse tõttu tekkivaid tüsistusi. Kuigi need uuringud jätkuvad, on vananemise geneetikaga seotud töö fookus nihkunud järk-järgult uudsete pikaealisuse geenide ja ühe nukleotiidi polümorfismide (SNP-de) otsimiselt, mis on seotud pikaealisuse, mitmesuguste krooniliste haiguste riski või muude vanusega seotud fenotüüpidega. iseloomustavad muutused geeniekspressioonis ja vastavad muutused erinevate kudede ja organsüsteemide talitluses. Metoodika osas tähendab see üleminekut genoomi hõlmavatelt assotsiatsiooniuuringutelt (GWAS) erinevatele mikrokiibi platvormidele, et analüüsida messenger-RNA-de püsiseisundi tasemeid ja RNA sekveneerimist (RNAseq) ning nüüd üha enam üherakulise RNA sekveneerimise poole. (RNA-seq). Samuti kasvab huvi kromatiini modifikatsioonide (peamiselt atsetüülimise ja metüülimise) vastu, mis võivad olla seotud geeniekspressiooni epigeneetilise kontrolliga.

Terviseperiood vs eluiga

Muutused keskmises, mediaanis ja eriti maksimaalses elueas annavad olulisi ja enamikul juhtudel vaieldamatuid tõendeid geneetiliste tegurite, keskkonna või farmakoloogiliste sekkumiste mõju kohta vananemisprotsessile. Reaalseid või kujuteldavaid võimalusi eluea pikendamiseks on otsitud aastatuhandeid ja need erutavad jätkuvalt meie kujutlusvõimet. Vananemise, suremuse ja pikaealisuse küsimuste üle mõtisklemine viib aga arusaamiseni, et nii rahvatervise probleemide kui ka individuaalsete lootuste ja püüdluste seisukohalt ei ole pikaealisus iseenesest võtmeparameeter ega kõige olulisem eesmärk. Selle asemel on kasvav huvi "tervisliku vananemise" või "eduka vananemise" saavutamise vastu, kusjuures need terminid tähistavad terviseaja pikenemist, eluperioodi, mis on vaba haigustest ja puuetest.mikroniseeritud puhastatud flavonoidifraktsioon 1000 mg kasutusalasidSee tõstatab küsimuse, kas mõni sekkumine, mis pikendab pikaealisust (nagu kalorite piiramine, somatotroopse signaali pärssimine või ravi rapamütsiiniga), võib samuti suurendada terviseperioodi absoluutset või suhtelist pikkust. See küsimus tundub olevat väga lihtne, kuid sellele pole lihtne vastata. Palju tööd on tehtud ja on jätkuvalt suunatud usaldusväärsete ja praktiliste vahendite väljatöötamisele inimeste ja katseloomade tervisliku seisundi ja nõrkuse hindamiseks [16-21].

Selle probleemi tähtsust on peaaegu võimatu üle tähtsustada. Seda illustreerib ilmselt kõige paremini seos inimeste oodatava eluea muljetavaldava pikenemisega, mis on tingitud vaktsineerimisest ja muudest rahvatervise meetmetest ning meditsiini edusammudest Alzheimeri tõve ja muude dementsuste all kannatavate inimeste arvu suurenemisega. Teisest küljest kogesid erakordselt pikaealised inimesed üldiselt pigem lühenenud kui pikemat aega suurte terviseprobleemide ja sõltuvuse perioodi[22-27].kadunud impeerium cistancheLisaks on üha rohkem tõendeid selle kohta, et vananemisvastased sekkumised võivad pikendada katseloomade tervist [3,28-31]. Need leiud annavad realistliku lootuse, et toitumisalased, farmakoloogilised või keskkonnaalased sekkumised võivad ellujäämiskõverat "neljastada", mis pikendab tervena elatud eluiga ja vähendab nõrkuse, haigestumuse, nõrkuse ja sõltuvuse perioodi[32]. Katseloomade uurimistulemuste tõlkimine inimestele;

Vananemisvastased sekkumised kui ennetav meditsiin

Aastakümneid tagasi teatatud erinevate toitumispiirangute režiimide mõjud andsid selgeid tõendeid selle kohta, et kalorite tarbimise vähendamine või valgu või asendamatute aminohapete tarbimise piiramine võib pikendada eluiga ja aeglustada vanusega seotud haiguste teket ja esinemissagedust paljudes organismides. Üllataval kombel pälvisid kuni viimase ajani arstid või rahvatervise sektoris vähe tähelepanu vananemisvastaste sekkumiste kui heauskse ennetava meditsiini potentsiaalile. Suhteliselt hiljutine huvi selle teema vastu tõi kaasa kontseptsiooni "geroscience" sõnastuse [33], mis tähistab bioloogilise vananemisprotsessi kui krooniliste haiguste muutuva riskiteguri tunnustamist. Kronoloogiline vanus on hästi dokumenteeritud ja kujutab endast südame-veresoonkonna haiguste, Alzheimeri tõve ja teiste dementsuse, artriidi, diabeedi ja vähi peamist riskifaktorit. Covid{4}} pandeemia ebaproportsionaalne mõju eakatele koondas tähelepanu vananemise rollile vastuvõtlikkuses nakkustele ja võimele haigusest taastuda.

Uuenenud arusaam vananemise ja haiguste vahelistest seostest soodustab sekkumiste otsimist, mida võiks soovitada tervetele isikutele, et pikendada nende tervist. Sellega seoses pakuvad ilmselgelt huvi ravimid, mis on juba hästi iseloomustatud ja heaks kiidetud inimestele, ning ilma retseptita müüdavad ühendid. Metformiin on suhkurtõve raviks laialdaselt kasutatav ravim, millel on väga kõrge ohutus ja tõhusus. Juba teatati, et see pakub ravitud patsientidele märkimisväärset kaitset vähi, SVH ja dementsuse eest [34-36] ning näitas, et see pikendab mõnes (kuigi mitte kõigis) uuringutes hiirte eluiga[{{1 }}]. Barzilai ja tema kolleegid juhtisid metformiini võimalike tervisega seotud eeliste otsimist inimestel, kellel ei ole diabeeti, ning käimas on uuring nimega "TAME" (Metformiini vananemise sihtimine) [43].

Rapamütsiin inhibeerib RNA translatsiooni ja valkude sünteesi ning soodustab autofagiat, pärssides mTOR Complex I aktiivsust ning seda kasutatakse kliiniliselt siirdatud elundite äratõukereaktsiooni vältimiseks [44]. See pikendab hiirte ja lihtsamate organismide eluiga ([45-51]) ning väidetavalt ennetab vähki [52]. Lisaks teatati, et lähedalt seotud ühend parandab keskealiste inimeste reageerimist gripivaktsiinile [ 53] Rapamütsiini mõju vananemisele, pöörates erilist tähelepanu tervisele, on testitud käimasolevates uuringutes kodukoerte [54] ja ahvilistega [55].

Veel üks suhteliselt uus biogerontoloogiliste uuringute valdkond käsitleb vananevate rakkude rolli. Pikka aega arvati, et rakkude vananemine kujutab endast loomulikku kaitset vähi vastu, eemaldades rakud jagunevast (mitootilisest) populatsioonist [56]. Hiljem saadi aga aru, et vananevate rakkude kuhjumine viib paradoksaalselt koekeskkonna lagunemiseni, sealhulgas suurendab vähiriski [57]. Kirklandi, van Deurseni, Campisi, Niedernhoferi, Robbinsi jt uuringud näitasid, et ravimid, mis on võimelised vähendama vananevate rakkude kogunemist, võivad pikendada eluiga, leevendada mitmeid vananemise mõjusid ja ennetada hiirte vanusega seotud haigusi [{{3} }]. Mitmed kliinilised uuringud nende ravimite (nn "analüütika") mõju kohta erinevates inimrühmades on käimas ja praeguseks saadud tulemused on julgustavad [63-65].

Uued meetodid, uued kontseptsioonid ja uus sõnavara

Kiire edasiminek molekulaar- ja rakubioloogia vallas jätkub üha kiirenevas tempos ning loob uusi võimalusi vananemisuuringuteks. Sellest tulenevad rõhumuutused hõlmavad kasvavat huvi RNA-Seq ja siRNA-seq vastu (nagu selles artiklis varem mainitud) ning uuringuid geeniekspressiooni muutuste allavoolu tagajärgede kohta, mis hõlmavad valkude, metaboliitide, lipiidide ja põletikumarkerite analüüsi. proteoomika, metabaarikoomika, lipidoomika jne).

Veel üks oluline hiljutine areng oli demonstratsioon, et erinevad DNA metüülimise mõõdud korreleeruvad kronoloogilise vanusega suure (sageli jahmatava) täpsusega, andes seega "vananemise kellad". Näib, et DNA ja histoonide vanusega seotud modifikatsioonid võivad tagada pikaajalise otsis vananemise biomarkereid.oteflavonoidOluline on see, et üha rohkem on tõendeid selle kohta, et nende kellade järgi hinnatud vanust mõjutavad tegurid, mis teadaolevalt või arvatavasti mõjutavad vananemise kiirust, nagu stress, haigused, vananemisvastased sekkumised ja eluiga pikendavad mutatsioonid [66-70]. See näitab, et vananevad kellad võivad anda sisuka hinnangu bioloogilisele vanusele. See osutub tõenäoliselt väga kasulikuks võimalike vananemisvastaste sekkumiste sõelumisel ning krooniliste haiguste ja surma riski ennustamisel.

Lisaks muljetavaldavale metoodilisele edusammule vananemisbioloogia uuringutes on olulisi arenguid ka andmete tõlgendamises ja koguneva teabe kontseptuaalses tähenduses. Üha enam mõistetakse, et vananemist ei saa seletada üheainsa määratletava põhjusega (nagu on välja pakutud aastate jooksul välja pakutud mitmetes "vananemisteooriates"), kuna see peegeldab keerukat vastastikmõjude võrgustikku erinevate mehhanismide vahel, mis toimivad rohkem või rohkem. vähem samaaegselt. Selle kontseptuaalse edusammu populaarne esitus on graafiline kujutis vananemise tunnuste või sammaste ja nende omavaheliste seoste kogumist [71,72]. Kuigi hiljuti on seatud kahtluse alla range tuginemine vananemismehhanismi (mehhanismide) mudelile [73], annab see kindlasti väga kasuliku rõhuasetuse aluseks olevate füsioloogiliste interaktsioonide keerukusele ja raskustele selle konkreetsete elementide lahtiharutamisel.

Teine harvem arutles vananemismehhanismide tuvastamise raskuste üle, mis puudutas mehhanismide eristamist vananemise mõjudest. Seda muudavad veelgi keerulisemaks paljud vanusega seotud muutused, mis näitavad vananemise mõju (nt insuliinitundlikkuse või pruuni rasvkoe termogeense aktiivsuse järkjärguline langus), mis näivad olevat samuti põhjuslikus seoses vananemisprotsessiga [74-77].

Uudsed mehhanismid ja uudsete sekkumiste väljavaated

Uudseid, sageli kahtlustamatuid mehhanisme, regulatsioonisilmuseid ja erinevate kudede vahelise ristkõnede vahendeid, mis võivad mõjutada pikaealisust, tuvastatakse üllatavalt sageli. Selles artiklis mainiti varem rakkude vananemise rolli suhteliselt hiljutist hindamist organismi vananemisel, millele järgnes vananevaid rakke kahandavate ühendite tuvastamine.

Selle aasta alguses kirjeldati hiirte eluea märkimisväärset pikenemist, kus vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) eksperimentaalselt indutseeritud suurenemine põhjustas veresoonte ilmse noorendamise [78]. Need põnevad leiud viitavad veel ühe potentsiaalselt "ravimitest põhjustatud" mehhanismi olemasolule, mis on seotud vananemise kontrolliga.

Mittekodeeriva RNA [79-84], põletikulise NLRP3 [85-89] ja maksas vesiniksulfiidi [90-92] eri klasside uuringud pakuvad muid näiteid üsna hiljutistest arengutest otsingus. vananemismehhanismide ja vananemisvastaste sekkumiste jaoks. Suurem rõhk katseloomade geneetilise tausta tähtsusele inimestele potentsiaalselt tõlgitavate andmete genereerimisel ja sooerinevustele reageerimisel vananemisvastastele sekkumistele

Sissearetatud (st geneetiliselt peaaegu identsete) katseloomade kasutamise eelised biomeditsiinilistes uuringutes hõlmavad rikkalikku teavet varasematest uuringutest, mitut kaubanduslikku allikat, sama geneetilise taustaga geneetiliselt muundatud loomade kättesaadavust ja mõnevõrra küsitavat ootust varieeruvuse vähenemisele.sistancheSee koos arusaadava kalduvusega kasutada sama tüüpi loomi, mida on kasutatud avaldatud uuringutes, tõi kaasa C57BL6 hiirte populaarsuse vananemisuuringutes. Suurem rõhk loomauuringute andmete "tõlgitavuse" tähtsusele inimrakendustes tekitas aga huvi kasutada loomi, kelle geneetiline arhitektuur sarnaneb normaalsetele inimpopulatsioonidele, mitte sisearetatud ja väga varieeruvatele loomadele. Selle vajaduse rahuldamiseks soovitas Miller kasutada loomi, kes on saadud nelja suhteliselt geneetiliselt mitteseotud sisearetatud tüve, UMHET3 hiirte, ristamisest. Eelkõige kasutatakse UMHET3 hiiri praegu riikliku vananemisinstituudi sekkumiste testimise programmis (ITP). See programm testib ühendeid, millel kahtlustatakse vananemisvastast toimet, hiirte pikaealisuse osas kolmes erinevas kohas (Michiganis, Texases ja Massachusettsis) ning avaldab nii positiivseid kui ka negatiivseid leide eelretsenseeritud kirjanduses [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Huvitaval kombel andsid ITP tulemused uudseid tõendeid kohalike keskkonnategurite mõju kohta pikaealisuse uuringute tulemustele. UMHET3 hiirte pikaealisus ei ole kolmes uurimispaigas identne, hoolimata erakordsetest jõupingutustest, et kontrollida toitumise, pidamistingimuste, ümbritseva õhu temperatuuri jne ühtlust [94]. Maine'is Jacksoni laboris töötati välja teist tüüpi geneetiliselt heterogeensed (Diversity Outbred; DO) hiired vananemisuuringute jaoks (//www.jax.org/strain/009376). Mitmekesisus Outbred hiired töötati välja 160 Collaborative Cross rekombinantse inbred hiireliini juhusliku ristamise teel ja kolooniat säilitatakse pidevate juhuslike paaritumiste teel, mis väldivad õdede-vendade ristumist. See kolooniate säilitamise strateegia säilitab igas DO hiires võimalikult laia geneetilise mitmekesisuse.puritaanid c-vitamiinDO vanemliinid, Collaborative Cross tüved, töötati välja kaheksa sisearetatud hiiretüve ristamise teel, millele järgnes järgnev sugulusliinide loomine uute ja ainulaadsete rekombinantsete algavate inbredliinide saamiseks [95]. Kuna kardetakse, et naiste paljunemistsüklid võivad tekitada täiendava individuaalse varieeruvuse allika, kasutati enamikus selles valdkonnas avaldatud vanemates uuringutes ainult mehi. Vastavalt riiklike tervishoiuinstituutide juhistele ja paljude biomeditsiiniliste ajakirjade poliitikale kasutatakse uuemates töödes sageli mõlemat sugupoolt. See tõi kaasa tõestuse, et meestel ja naistel saadud tulemused on harva identsed ja sageli silmatorkavalt erinevad. Näiteks ITP uuringud tuvastasid mitmeid sekkumisi, mis pikendavad eluiga ainult ühest soost (17aöstradiool ja nordihüdroguaiareethape) või avaldavad palju tugevamat mõju naistele (rapamütsiin) või meestele (aspiriin, akarboos ja Protandim⑧)[96-98 ].

Järeldused

Vananemisbioloogia uuringute fookus on järk-järgult nihkunud vananemise mitmekülgsete mõjude kirjeldamiselt vananemise geneetiliste ja rakuliste mehhanismide otsimisele. Selle tulemusel tuvastati mitmed mutatsioonid ja deletsioonid, mis mõjutavad vananemist, ühe nukleotiidi polümorfismid, mis jälgivad pikaealisust, ja mitmed raku signaaliülekanderajad, millel on evolutsiooniliselt väga kaugete organismide vananemisel märkimisväärselt konserveerunud roll.

Suur osa käimasolevast tööst on suunatud selliste sekkumiste leidmisele, millel võiks olla kasulik mõju inimeste vananemisele, pöörates erilist tähelepanu terviseperioodi pikendamisele. On palju lootust, et toitumis-, elustiili- ja farmakoloogilised vananemisvastased sekkumised kujunevad ennetava meditsiini võtmemeetoditeks, millel võib olla tohutu mõju üksikisiku heaolule ja rahvatervisele.

See artikkel on välja võetud tüvirakkude arvustustest ja aruannetest (2022)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9