Endokannabinoidsüsteemi neuroprotektiivne ja immunomoduleeriv toime neuropõletiku all, 1. osa

Abstraktne: Endokannabinoidid (eCB) on suhteliselt lühikese poolestusajaga lipiidipõhised retrograadsed sõnumitoojad, mida toodetakse endogeenselt ja mis seostuvad primaarsete kannabinoidiretseptoritega CB1/2, vahendavad kehas mitmeid rakkudevahelise suhtluse mehhanisme.

Lipiidide ja mälu vahel on tihe seos. Lipiidid on inimkehas asendamatud toitained ja neil on väga oluline roll inimkeha normaalsete füsioloogiliste funktsioonide säilitamisel. Lisaks on lipiidid lahutamatud organismi vastupanuvõimest haigustele ja tervise hoidmisest.

Uuringud on näidanud, et kui inimkeha tarbib piisavas koguses kvaliteetseid lipiide, aitab see kaasa aju normaalsele arengule ja talitlusele, parandades seeläbi inimeste mälu. Seetõttu valivad paljud õpilased ja spetsialistid oma mälu parandamiseks rohkem lipiidide rikkaid toite, nagu kala, pähklid, oliiviõli jne.

Lisaks võivad lipiidid mõjutada ka inimeste meeleolu ja vaimset seisundit. Rasvavaene toit või liiga väike lipiidide tarbimine võib põhjustada füüsilist ebamugavust, sealhulgas väsimust, depressiooni jne, mis mõjutab ka inimeste õppimist ja töö efektiivsust.

Siiski väärib märkimist, et liigsel lipiidide tarbimisel võib olla ka negatiivne mõju. Rasvarikas dieet ei põhjusta mitte ainult ebanormaalset ainevahetust inimkehas ja rasvumist, vaid suurendab ka südamehaiguste, insuldi ja muude haiguste riski. Seetõttu peaksime oma igapäevaelus pöörama tähelepanu rasvasisaldusega toiduainete mõõdukale tarbimisele ja hoidma tervet kehakuju.

Üldiselt on lipiidid meie elus asendamatud toitained, mängivad olulist rolli inimeste tervise kaitsmisel ja on tihedalt seotud inimese mäluga. Füüsilise vormi parandamiseks ning õppimise ja töö tõhususe suurendamiseks peame võtma lipiide asjakohaselt. Samal ajal peaksime tähelepanu pöörama ka toitumise tasakaalule, et vältida liigset tarbimist, mis põhjustab füüsilist ebamugavust ja haigusi. On näha, et peame mälu parandama. Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest see on traditsiooniline Hiina meditsiiniline materjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake valikul Tea, kuidas mälu parandada

Endokannabinoidsignaalid on seotud aju arengu, mälu kujunemise, õppimise, meeleolu, ärevuse, depressiooni, toitumiskäitumise, analgeesia ja uimastisõltuvusega.

Nüüdseks on tunnistatud, et endokannabinoidsüsteem ei vahenda mitte ainult neuronaalset suhtlust, vaid reguleerib ka neuronite, glia ja immuunrakkude vahelist läbirääkimist ning seega on see neuroimmuunliidese oluline osa.

Nende analoogide tootmine kaasneb primaarsete endokannabinoidide, N-atsüületanoolamiinide (NAE) tekkega, mis koos N-mis tahes neurotransmitterite, lipoaminohapete ja primaarsete rasvhapete amiididega moodustavad laiendatud endokannabinoidi/endovanilloidi signaalisüsteeme.

Enamik neist ühenditest ei seondu CB1/2-ga, vaid annavad signaali mitmete muude radade kaudu, mis hõlmavad transientsete retseptorite potentsiaalse katioonikanali alamperekonna V liiget 1 (TRPV1), peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptorit (PPAR) ja mittekannabinoidseid G-valguga seotud retseptoreid. (GPR-id) vahendada põletikuvastast, immunomoduleerivat ja neuroprotektiivset toimet.

Kannabinoidühendite in vivo genereerimise käivitavad füsioloogilised ja patoloogilised stiimulid ning see vahendab, eriti ajus, sünaptilise tugevuse peenregulatsiooni, neuroprotektsiooni ja neuropõletike lahenemist.

Siin vaatleme endokannabinoidsüsteemi rolli sisemistes neuroprotektiivsetes mehhanismides ja selle terapeutilist potentsiaali neuropõletiku ja sellega seotud sünaptopaatia ravis.

Märksõnad: endokannabinoidid; N-atsüületanoolamiinid; neuropõletik; glutamaadi vahendatud eksitotoksilisus; neurodegeneratiivsed haigused; sünaptiline plastilisus.

1. Tähtsündmused

• Retrograadne endokannabinoidi signaalimine annab mehhanismi, mille abil neuronid saavad kiiresti reguleerida oma sünaptiliste sisendite tugevust.

• Postsünaptiliste neurotransmitterite retseptorite stimuleerimine ja pidev Ca2+ sissevool on endokannabinoidide (eCB) ja nende analoogide tootmise tõhus käivitaja.

• Neuropõletik ja muutused endokannabinoidide signaaliülekandes on seotud mitmete neuroloogiliste häiretega.

• Glutamaadi ja eCB-de aktiivsusest sõltuv vool sünapsidest kontrollib mikroglialatraktsiooni ning põletikueelsete ja ellujäämist soodustavate tegurite sekretsiooni ning määrab sünapsi stabiilsuse põletiku ja eksitotoksilisuse korral.

• ECB lagunemise farmakoloogiline pärssimine avaldab esmast mõju vigastatud kohtadele, kus neid vahendajaid toodetakse aktiivselt de novo.

• Endokannabinoidsüsteem vahendab suhtlust kolmepoolses sünapsis, aidates kaasa neuropõletiku tekkele ja lahendamisele.

2. Sissejuhatus

Neuropõletikku peetakse laialdaselt aju ja seljaaju hõlmava kesknärvisüsteemi (KNS) põletikuks. Põletikulist protsessi juhib põletikueelsete vahendajate, nagu tsütokiinid, prostaglandiinid, ning reaktiivsete hapniku- ja lämmastikuliikide vabanemine aktiveeritud endoteeli- ja gliiarakkude poolt, millele järgneb perifeersete põletikuliste rakkude infiltratsioon kesknärvisüsteemi.

Selle tulemusena võib neuropõletik põhjustada turseid, koekahjustusi ja neuronaalsete funktsioonide kaotust, samuti kiirendada ja põhjustada kognitiivseid häireid ja neurodegeneratiivseid haigusi. Kroonilise neuropõletiku levinumad vallandajad on toksilised metaboliidid, autoimmuunsuse käigus tekkivad kahjulikud omavalgud, vananemine, bakteriaalsed ja viirusnakkused, samuti traumaatilised aju- ja seljaajukahjustused.

Endokannabinoidsüsteem (ECS), mis koosneb kannabinoidiretseptoritest CB1 ja CB2, nende peamistest endogeensetest liganditest 2-arahhidonüülglütserool (2-AG) ja arahhidonüületanoolamiid (AEA või anandamiid) ning neid sünteesivatest ja lagundavatest ensüümidest. ülioluline roll sisemises vastuses neuropõletikule, ajukahjustusele ja neurodegeneratiivsetele haigustele [1–3].

Seda süsteemi laiendatakse nüüd liganditega, mis ei näita afiinsust CB1/2 suhtes, kuid millel on kannabimimeetiline aktiivsus ja mis võivad moduleerida trueeCB-de toimet.

N-atsüületaoolamiinid, mis on genereeritud AEA analoogidena koos lipoaminohapete ja neurotransmitterite atsüülkonjugaatidega, avaldavad oma bioloogilist aktiivsust erinevate retseptorite kaudu, nagu peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor (PPAR)- [4], transient retseptori potentsiaali katioonikanali alamperekond V liige 1 (TRPV1) ja mitte-kannabinoidsed G-valguga seotud retseptorid (GPR).

Need ühendid, aga ka tõelised eCB-d, nende molekulaarsed sihtmärgid, üldine koosmõju ja ainevahetus sisaldavad endokannabinoidoomi, millel on sügav roll homöostaatilises vastuses kahjulikele endogeensetele ja eksogeensetele stiimulitele.

Endokannabinoidoomi ligandi sünteesi ja lagunemise mitme sihtmärgi ja marsruudi olemasolu võimaldab raku olekute keerukat skaneerimist ja võimaldab täpselt reguleeritud reageerimist asjakohastele muutustele.

Eriti huvitav on selle süsteemi osalus loomulikes kaitsereaktsioonides põletikuliste ja neurodegeneratiivsete protsesside vastu ajus, kuna selle süsteemi sihipärasel manipuleerimisel on suur terapeutiline potentsiaal.

Selles ülevaates anname ülevaate endokannabinoidoomi immuunsüsteemi reguleerivast ja neuroprotektiivsest potentsiaalist neuropõletiku ajal.

3. Endokannabinoidsüsteem

ECS on kompleksne bioloogiline võrgustik, mis on seotud homöostaasi säilitamisega. See koosneb looduslikult esinevate signaallipiidide perekonnast, endokannabinoididest (eCB), neid sünteesivatest ja lagundavatest ensüümidest, spetsiifilistest transmembraansetest eCB transporteritest ja retseptoritest.

ECS-i komponente leidub kogu kehas: kesknärvisüsteemis, immuunsüsteemi rakkudes, maksas, reproduktiivsüsteemis, hingamissüsteemis, seedekulglas, südame-veresoonkonna süsteemis ja skeletilihastes.

3.1. Endokannabinoidide ja nendega seotud ühendite metabolism

ECB-de tase on aju konkreetsetes piirkondades erinev ja loomaliigiti erinev. Rottide ajus hinnati 2-AG baastasemeks 2–10 nmol/g [5], samas kui AEA tuvastati vahemikus 3–30 pmol/g [6] ja see hõlmab tavaliselt ainult 1–3% genereeritud NAE-d [7].

Kuigi mõlemat, 2-AG-d ja AEA-d nimetatakse eCB-deks, on nende ainevahetusrajad täiesti erinevad. 2-AG moodustub arahhidoonhapet sisaldavatest membraani fosfolipiididest kolme peamise raja kaudu: * diatsüülglütseroolist (DAG) DAGlipaasi kaudu, ** 2-atsüüllüsofosfatiidhappest (LPA) 2-LPA fosfataasi kaudu ja *** 2-atsüüllüsofosfatidüülinositoolist (LPI) lüsofosfolipaasi C kaudu.

Sarnaselt toodetakse AEA-d ja sellega seotud NAE-sid nõudmisel vastusena teatud stiimulitele [8,9] membraanglütserofosfolipiididest transatsüülimise-fosfodiesteraasi raja kaudu, mis hõlmab kahte peamist ensüümi, Ca2+--sõltuvat N-atsüültransferaasi ja N-atsüülfosfatidüületanoolamiini hüdrolüüsivat fosfolipaasi. D (NAPE-PLD) (joonis 1).

Lüsofosfolipiidid, mis tekivad 2-AG sünteesi käigus ja mida toodetakse kõrgemal tasemel põletikulistes tingimustes, nagu neuropõletik [10], omavad ise bioloogilist aktiivsust.

Näiteks LPI hoiak, LPI ja selle metaboliit LPA aktiveerivad vastavalt GPR55, GPR119 ja LPA retseptoreid, et moduleerida rakkude proliferatsiooni, migratsiooni, tsütokiinide ja kemokiinide sekretsiooni, apoptoosi/ellujäämist.

Joonis 1. Endokannabinoidide (eCB) tekke ja lagunemise peamised teed. Monoatsüülglütseroolid, nagu 2-arahhidonüülglütserool (2-AG) ja N-atsüületanoolamiinid, nagu arahhidonoüületanoolamiid (AEA), tekivad membraani fosfolipiididest ja on lipoaminohapete ja N-atsüülneurotransmitterite sünteesis kasutatavad prekursorid. .

ECB-de tootmine on seotud lüsofosfolipiidide, näiteks lüsofosfatidüülinositooli (LPI) ja lüsofosfatiidhappe (LPA) tekkega. ABHD6/12, alfa/beeta-hüdrolaasi domeen, mis sisaldab 6/12; ADH, alkoholdehüdrogenaas; 2-AG,2-arahhidonüülglütserool; ALDH, aldehüüddehüdrogenaas; COX, tsüklooksügenaas; DAG, diatsüülglütserool; DAGL, diatsüülglütserolipaas; FAAH, rasvhappeamiidi hüdrolaas; HPETE-G-d, 12- või 15-hüdroperoksüeikosatetraeenhappe glütseroolestrid; IP3R,inositooltrifosfaadi retseptor; LOX-id, lipoksügenaasid; MAGL, monoatsüülglütseroollipaas; NA, NAE-hüdrolüüsiv happeamidaas; NAE, N-atsüületanoolamiin, NAPE, N-atsüülfosfatidüületanoolamiin; NAPE-AT, NAPE moodustav N-atsüültransferaas; PA, fosfatiidhape; PAM, peptidüülglütsiini alfa-amideeriv monooksügenaas; PGE2-G, prostaglandiin E2-glütseroolester; PGE2S, prostaglandiin E2 süntaas; PI, fosfatidüülinositool; PIP, fosfatidüülinositool3-fosfaat; PIP2, fosfatidüülinositool 4, 5-bisfosfaat; PL, fosfolipaas; PTPN22, valgu türosiinfosfataasi mitteretseptori tüüp 22; SHIP1, SH-2sisaldab inositool 50 polüfosfaati 1.

A (ABHD) 6 ja ABHD12 valgud (vaadatud [4, 11]).

Lisaks võib 2-AG arahhidonoüülosa hapnikuga rikastada tsüklooksügenaasi (COX)-2 ja lipoksügenaaside abil, mille tulemusena moodustuvad põletikueelsed glütserüülprostaglandiinid, nagu asprostaglandiin E2-glütseroolester (PGE{{4). }}G) või 2-AG hüdroperoksüderivaadid [12,13].

Kuigi hapnikuga varustamise radade füsioloogiline tähtsus jääb ebaselgeks, on teatatud glütserüülprostaglandiinide bioloogilisest aktiivsusest [12]. NAE-de oluline lagunemisrada on nende hüdrolüüs vabadeks rasvhapeteks ja etanoolamiiniks FAAH poolt.

Alternatiivina kirjeldati NAE-hüdrolüüsivat happeamidaasi (NAAA), lüsosomaalset ensüümi, mis on struktuurilt sarnane happelise keramidaasiga ja hüdrolüüsib NAE-sid happelise pH juures [14]. Nii spetsiifilised FAAH kui ka NAAA inhibiitorid on paljulubavad terapeutilised vahendid neuroloogiliste ja põletikuliste häirete raviks, kuna need tõstavad bioaktiivsete NAE endogeenset taset [15, 16].

Lisaks hüdrolüütilisele lagunemisele rikastatakse polüküllastumata NAE-sid, nagu AEA, DHEA ja EPEA, hapnikuga COX-2, lipoksügenaasid ja tsütokroom P450 ning muundatakse prostaglandiinide etanoolamiidideks (prostamiidideks) või ω-3endokannabinoidide ainulaadseteks epoksiidideks, bioloogilised tegevused ise [17,18]. ECB-de sünteesi- ja lagunemisrajad on kokku võetud joonisel 1.

Lipoaminohapped ja N-atsüül-neurotransmitterid sünteesitakse aminohappe/neurotransmitteri konjugeerimisel vabade rasvhapete või atsüül-CoA-ga. Lisaks saab N-arahhidonoüülglütsiini genereerida AEA-st järjestikuste etappidena, mida katalüüsivad alkoholdehüdrogenaas ja aldehüüddehüdrogenaas. N-arahhidonoüüldopamiini (NADA) biosüntees ajus toimub dopamiini otsesel konjugeerimisel arahhidoonhappega.

Selles protsessis on FAAH kas kiirust piirav ensüüm, mis vabastab arahhidoonhappe AEA-st, akonjugatsiooniensüümist või mõlemast [19]. N-atsüül-neurotransmitterid ja lipoaminohapped lagunevad FAAH-ga või atsüül- või aminohappe/neurotransmitteri jääkide modifitseerimise teel.

3.2. Endokannabinoidsüsteemi molekulaarsed sihtmärgid

Peamised eCB-d 2-AG ja AEA seonduvad tsentraalsete ja perifeersete G-valguga seotud kannabinoidiretseptoritega CB1 ja CB2. 2-AG käitub CB1 ja CB2 puhul täieliku agonistina, samas kui AEA on CB1 osaline agonist, kuid CB2 juures peaaegu passiivne. Nii CB1 kui ka CB2 on G-valguga seotud retseptorid, mis võivad samaaegselt aktiveerida mitut G-valkude kogumit.

Esiteks näidati, et mõlemad retseptorid on seotud Gi / o perekonna G-valkudega, samas kui hiljem on teatatud täiendavast signaalimisest Gs ja Gq kaudu. Gi/osubühikud inhibeerivad adenülüültsüklaasi või seostuvad mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) rajaga [20,21] Gs stimuleerib adenülüültsüklaasi [22], Gq seostub fosfolipaas C-ga, et soodustada rakusisese kaltsiumi [23,24] ja G vabanemist. subühikud, mis on tuletatud Gi/oinhibeerivad pingepõhistest kaltsiumikanalitest (VGCC) [25].

Lisaks on arrestiinide sidumine nii CB1 kui ka CB2-ga seotud retseptori desensibiliseerimise, internaliseerimise ja Gvalgust sõltumatu signaaliülekandega [26–28]. CB1 retseptorid ekspresseeruvad peamiselt närvisüsteemis, rikastuvad GABAergilistes aksoniterminalides ja on ühed kõige enam rikkalik GPCR ajus, samas kui CB2 retseptoreid ekspresseeritakse peamiselt immuunsüsteemi rakkudes ja tuvastatakse ka inmikroglia.

CB2 retseptorite neuronaalne ekspressioon, mis oli pikka aega vastuoluline, on nüüd näidatud ajutüve neuronites ja keskaju dopamiinergilistes neuronites [29–31].

Neuronaalse CB2 olulised omadused on nende madal basaalekspressioon võrreldes CB1-ga ja kõrge indutseeritavus asjakohaste stiimulite, näiteks põletiku või sõltuvuse korral [32, 33]. CB1/2 (tõeliste eCB-de, 2-AG ja AEA retseptoritena) funktsionaalne panus erinevates ajurakkudes on näidatud tabelis 1.

Lisaks CB1-le ja CB2-le interakteeruvad mitmed NAE-d ja monoatsüülglütseroolid ka mitmete teiste retseptoritega (joonis 2).

AEA aktiveerib transientse retseptori potentsiaalse katioonkanali alamperekonna V liikme 1 (TRPV1), mis on seotud sünaptilise ülekande ja valuaistinguga, ning näib olevat mitte-CB retseptori GPR55 osaline agonist [35].

Lisaks on hiljuti ilmnenud 2-AG ja mitte-CB retseptorite koostoime. Mitmed uuringud on näidanud, et lisaks CB1-le ja CB2-le on ka kannabinoididega mitteseotud ja mitte-CB2-ga seotud orb-GPCR-e, sealhulgas GPR18, GPR55 ja GPR119 [36].

Näidati, et 2-AG seondub GABAA retseptoritega ja võib moduleerida neurosteroidide toimet GABAA retseptoritele [37]. Veelgi enam, endokannabinoidid ja mõned nende metaboliidid seonduvad ja aktiveerivad peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptoreid (PPAR) [38].

Joonis 2. Endokannabinoidid (eCB-d), nendega seotud ühendid ja nende molekulaarsed sihtmärgid.

Peamised eCB-d on monoatsüülglütseroolid (nagu 2-arahidonüülglütserool), N-atsüületanoolamiinid (nagu arahidonoyetanoolamiid), lipoaminohapped, N-mis tahes neurotransmitterid või primaarsed rasvhapete amiidid ja neil on erinev afiinsus kannabinoidiretseptorite (CB)1/2 suhtes. , mitte-kannabinoidsed G-valguga seotud retseptorid (GPR-id) ja mööduva retseptori potentsiaalse katioonikanali alamperekonna V liikmed 1 ja 4 (TRPV1 ja TRPV4). 2-vanus, 2-arahhidoonglütserüüleeter (maandumiseeter puudub); DEA, dokosatetraenoüületanoolamiid; DHEA, dokosaheksaenoetanoolamiid; EPEA, eikosapentaenoetanoolamiid; HEA, homo-linolenüületanoolamiid; LEA, linoleetanoolamiid; 2-LG, 2-linoleoüülglütserool; LPA5, lüsofosfatiidhappe retseptor 5; OEA, oleoüületanoolamiid; 2-OG, 2-oleoüülglütserool, PEA, palmitoüületanoolamiid; SEA, stearoüületanoolamiid; TRPM8, mööduva retseptori potentsiaalse katioonikanali alamperekonnaM (melastatiini) liige 8.

Küllastunud ja monoküllastumata NAE-d ei näita ligandi afiinsust kannabinoidiretseptorite suhtes, vaid avaldavad oma bioloogilist aktiivsust erinevate retseptorite ja radade kaudu.

On näidatud, et PEA (C16:0 N-atsüületanoolamiin) soodustab põletikuvastast, valuvaigistavat, antioksüdatiivset ja neuroprotektiivset toimet [39,40]. Enamikku selle mõjudest vahendab PPAR- [41]. Lisaks on teatatud, et PEA aktiveerib TRPV1 [42] ja GPR55 [43] ning suurendab 2-AG ja AEA taset FAAH ekspressiooni pärssimise kaudu [44].

OEA (C18:1 N-atsüületanoolamiin) on peamiselt tuntud oma anoreksilise toime poolest eksperimentaalselt.Joonis 2. Endokannabinoidid (eCB-d), nendega seotud ühendid ja nende molekulaarsed sihtmärgid.

Peamised CB-d on monoatsüülglütseroolid (nagu 2-arahhidonüülglütserool), N-atsüületanoolamiinid (nagu arahidonoüületanoolamiid), lipoaminohapped, N-mis tahes neurotransmitterid või primaarsed rasvhapete amiidid ja neil on erinev afiinsus kannabinoidiretseptorite (CB) suhtes1/2 , mitte-kannabinoidsed G-valguga seotud retseptorid (GPR-id) ja mööduva retseptori potentsiaalse katioonikanali alamperekonna V liikmed 1 ja 4 (TRPV1 ja TRPV4).

2-vanus, 2-arahhidoonglütserüüleeter (maandumiseeter puudub); DEA, dokosatetraenoietanoolamiid; DHEA, dokosaheksaenoetanoolamiid; EPEA, eikosapentaenoetanoolamiid; HEA, homolinolenüületanoolamiid; LEA, linoleetanoolamiid; 2-LG, 2-linoleoüülglütserool; LPA5, lüsofosfatidhappe retseptor 5; OEA, oleoüületanoolamiid; 2-OG, 2-oleoüülglütserool, PEA, palmitoüületanoolamiid; SEA, stearoüületanoolamiid; TRPM8, mööduva retseptori potentsiaalse katioonikanali alamperekond M (melastatiini) liige 8.

Küllastunud ja monoküllastumata NAE-d ei näita ligandi afiinsust kannabinoidiretseptorite suhtes, vaid avaldavad oma bioloogilist aktiivsust erinevate retseptorite ja radade kaudu. On näidatud, et PEA (C16:0 N-atsüületanoolamiin) soodustab põletikuvastast, valuvaigistavat, antioksüdatiivset ja neuroprotektiivset toimet [39,40]. Enamikku selle mõjudest vahendab PPAR- [41].

Lisaks on teatatud, et PEA aktiveerib TRPV1 [42] ja GPR55 [43] ning suurendab 2-AG ja AEA taset FAAH ekspressiooni pärssimise kaudu [44]. OEA (C18:1 N-atsüületanoolamiin) on peamiselt tuntud. selle anoreksilise toime tõttu eksperimentaalsetes mudelites, kuid on näidatud, et see vahendab ka põletikuvastast, valuvaigistavat ja antioksüdatiivset toimet. OEA seondub kõrge afiinsusega PPAR-ga [45]) ja interakteerub TRPV1-ga [46].

Hiljutised tõendid toetavad oletust, et SEA (C18:0 N-atsüületanoolamiin) vahendab põletikuvastast ja neuroprotektiivset toimet [47], kuigi selle molekulaarsete sihtmärkide kohta puuduvad otsesed andmed. Käitumistestide tetradis, mida peetakse kannabimimeetiliste ühendite suhtes väga ennustavaks, käitub SEA sarnaselt AEA-ga.

See võib olla tingitud SEA niinimetatud ümbritsevast mõjust, mis võimendab AEA mõju, pärssides selle lagunemist [48]. SEA näitas süsteemse põletiku hiiremudelis neuroprotektiivseid omadusi, vähendas põletiku algust ja piiras leukotsüütide infiltratsiooni ajuparenhüümi.

Tundub, et pärast põletiku algust on SEA-ravi jaoks teatud terapeutiline aken. SEA-ga töödeldud hiirtel oli prefrontaalkorteksis ja hipokampuses kõrgem 2-AG või selle stabiilse isomeeri 1-AG tase. See 2-AG/1-AG taseme tõus eelnes neuronaalse CB1/2 ekspressiooni suurenemisele ja viitab SEA häiretele eCB süsteemis [47].

Lisaks on näidatud, et SEA kaitseb oksüdatiivse stressi eest ja omab valuvaigistavaid omadusi. Sarnaselt AEA-le, PEA-le ja OEA-le näidati, et SEA koos linooletanoolamiidi (LEA), eikosapentanoetanoolamiidi (EPEA) ja dokosaheksaenoetanoolamiiniga (DHEA) on PPAR- aktivaatorid [49].

Näidati, et LEA aktiveerib TRPV1 [50] ja GPR119 ning inhibeerib AEA hüdrolüüsi FAAH poolt. Eelravi LEA-ga enne isheemia/reperfusioonikahjustust vähendas oluliselt kortikaalse infarkti mahtu ja neuroloogilist puudujääki [51].

N-dokosaheksaenoetanoolamiid (DHEA, sünaptamiid) soodustab neurogeneesi, neuritogeneesi ja sünaptogeneesi [52] GPR110 endogeense ligandina [53], mis on adhesiooni-GPR perekonna liige, mis ekspresseerub tugevalt looteajus. Süsteemse põletiku korral aitavad GPR110 immuunsüsteemi reguleerivad funktsioonid kaasa sünaptamiidi põletikuvastasele toimele [54].

Peamiste endogeenselt toodetud NAE teadaolevate signaaliradade ja põletikuvastaste toimete kokkuvõte on esitatud joonisel 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com