Perinataalse aju neuroprotektsioon aju hapnikusisalduse ja perfusiooni mustrite varajase teabe alusel

Abstraktne:

Aju perfusiooni / hapnikuga varustamise ebanormaalsed mustrid on seotud neuronite kahjustustega. Enneaegsetel vastsündinutel on hüpokseemia, hüpo-/hüperkapnia ja aju autoregulatsiooni puudumine seotud peri-intraventrikulaarsete hemorraagiate ja valgeaine vigastustega. Reperfusioonikahjustus pärast perinataalset hüpoksilist isheemiat tähtaegsetel vastsündinutel näib olevat seotud aju hüperoksügenatsiooniga. Kuna bioloogiline kude on peaaegu infrapuna (NIR) valgusele läbipaistev, on NIR-spektroskoopia (NIRS) mitteinvasiivne voodi tööriist aju hapnikuga varustamise ja perfusiooni jälgimiseks.

Tserebraalne perfusioon tähendab hapniku ja toitainete viimist ajju läbi veresoonte, et säilitada ajurakkude normaalne ainevahetus. Mälu viitab inimese võimele salvestada ajus teavet pärast meelte kaudu teabe saamist ning olla võimeline peegeldama ja meenutama.

Aju perfusioon on tihedalt seotud mäluga. Piisav verehapnik ja toitained võivad stimuleerida neuronite normaalset tööd, kiirendada aju ainevahetust ja parandada mälu. Liiga palju või liiga vähe ajuperfusiooni viib ajurakud "nälgimise" või "üleküllastumise" seisundisse, mis mõjutab ajurakkude normaalset ainevahetust ja kahjustab seega mälu.

Klõpsake nuppu Teadke viiseParandage mälu

Kuidas säilitada piisavat ajuperfusiooni? Esimene asi, mida teha, on säilitada hea tervis, kujundada tervislikud toitumis- ja eluviisid, säilitada regulaarne treening ja piisavalt magada. Teiseks hoidke positiivset suhtumist, osalege sageli ühiskondlikes ja kultuurilistes tegevustes ning hoidke oma aju aktiivsena ja loomingulisena. Lõpuks säilita hea vaimne seisund, väldi liigset ärevust või depressiooni ning tule aktiivselt toime stressi ja probleemidega.

Kokkuvõttes ei ole terve ajuperfusiooni säilitamine kasulik mitte ainult aju tervisele, vaid parandab ka mälu ja loovust. Kehtestagem nüüdsest tervislikud eluviisid, pühendugem aktiivselt elule ja tööle ning saagem terveks ja energiliseks inimeseks. On näha, et me peame oma mälu parandama. Cistanche võib parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Hakkliha tõhusus tuleneb erinevatest selles sisalduvatest toimeainetest, sealhulgas karboksüülhappest, polüsahhariididest, flavonoididest jne. Need koostisosad võivad erinevate kanalite kaudu edendada aju tervist.

See ülevaade keskendub varajasele hindamisele ja aju hapnikuvarustuse/perfusiooni ebanormaalsete mustrite juhtimisele, et vähendada ajukahjustust. Tähtajaliste imikute puhul aitavad varajased aju hapnikuga varustamise mustrid otsustada, kas tuleks kaaluda ravi (hüpotermia) ja täiendavate ravimeetodite kasutamist või mitte. Arutatakse edasisi NIRS-iga seotud tehnilisi edusamme, nagu (funktsionaalse) NIRS-i kasutamine, mis võimaldab samaaegselt hinnata ja integreerida südame löögisagedust, hingamissagedust ja aju autoregulatsiooni jälgimist.

Märksõnad:

Aju hapnikusisalduse jälgimine; lähiinfrapuna spektroskoopia; neuroprotektsioon; neuromonitooring; aju perfusioon; aju autoregulatsioon.

1. Sissejuhatus
Perinataalse ajukahjustuse vähendamine ja ennetamine keskendub muude meetmete hulgas peamiselt stressi vähendamisele (enneaegne vastsündinu), mõõdukale hüpotermiale (tähtaegne vastsündinu) ja farmakoloogilisele (lisaravile) [1–3]. Siiski eelneb ajukahjustusele sageli ebanormaalne hapnikuvarustus ja/või perfusioon. Peri-intraventrikulaarsete hemorraagiate (PIVH) esinemine ja levimine väga ja äärmiselt enneaegsetel imikutel (sündinud vastavalt 28–32 rasedusnädalal ja alla 28 nädala), samas kui sügav ja püsiv hüpokseemia või hüperokseemia eelneb sageli valgeaine vigastusele (WMI) selles haavatavas vastsündinute rühmas [4,5].

Samuti on tähtaegsetel vastsündinutel, kellel esineb perinataalne hüpoksia-isheemia või asfüksia sünnitusel, (varajane) aju hüperoksügenatsioon, aju autoregulatsiooni kaotus ja sellele järgnevad perfusioonihäired seotud täiendava ajukahjustuse ja ebasoodsate 2-aastate tagajärgedega või isegi surmaga [6 –8]. Seetõttu võib aju eksliku hapnikuga varustamise ja/või perfusioonimustrite varajane tuvastamine olla oluline õigeaegseks korrigeerivaks sekkumiseks, kui võimalik, et vältida või vähemalt vähendada areneva aju kahjustusi.

Bioloogiline kude on spektri lähiinfrapuna valguse osa jaoks (700–1000 nm) läbipaistev ning selle järgnev neeldumine hapnikuga ja hapnikuvaba hemoglobiiniga muudab (pideva laine) lähiinfrapuna spektroskoopia (NIRS) ideaalseks voodikohaseks vahendiks oluliste materjalide mitteinvasiivseks jälgimiseks. muutused areneva aju hapnikuga varustamises ja perfusioonis [9–12]. See mõõdab piirkondlikku aju küllastumist (rScO2) arteriaalse, kapillaar- ja venoosse vere segus (tavaliselt vastavalt ~25-5-75%) peanahale kinnitatud NIRS-anduri käeulatuses. [9]. Tavaliselt mõõdetakse banaanikujulist ala kiirgavate ja vastuvõtvate optoodide vahel. Lähiinfrapunavalguse maksimaalne läbitungimissügavus on 2–3 cm, vähemalt siis, kui optoodide kaugus on vähemalt 4 cm [13].

Eeldatakse, et valge ja hall aine on mõlemad "insoneeritud", vähemalt enneaegsetel imikutel. Täisaegsete imikutega tegelemisel võib see olla vähem lihtne. Erinevate ajupiirkondade hapnikuga varustamine näib olevat üsna homogeenne ega erinenud oluliselt, nagu meie uurisime [14], mis viitab sellele, et ühe anduri paigutus on globaalse rScO2 määramiseks usaldusväärne. Oluline on märkida, et kliiniliselt kasutatavad NIRS-seadmed jälgivad pigem rScO2 kui absoluutväärtusi "trende" või muutusi. Varasemad uuringud näitasid, et kaubanduslikult saadavate seadmete täpsus on umbes 5,2% (võime mõõta sama väärtust pärast korduvaid mõõtmiskatseid) [9, 10, 15]. Pealegi on erinevatel põhieeldustel või algoritmidel põhinevate erinevate saadaolevate seadmete rScO2 näitudes mõnikord üsna olulisi erinevusi [10,16]. Siiski on laialdaselt aktsepteeritud, et rScO2 "normaalsed" väärtused vastsündinutel on vahemikus 55–85% [17,18]. Mitmetes eksperimentaalsetes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et rScO2 väärtuste püsivad episoodid alla 40–45% kahjustavad areneva aju hapniku metabolismi ja võivad põhjustada neuronite kahjustusi [19–22].

Hoolimata reservatsioonidest, mis puudutavad NIRS-i poolt määratud aju hapnikuga varustamise täpsust, arvame, et ebaküpse aju hapnikuga varustamise trendi jälgimine voodi kõrval sellisel mitteinvasiivsel viisil võib olla kliinilise hoolduse jaoks oluline. RScO2 väärtuste (püsivate) ebanormaalsete mustrite varajane äratundmine ja NIRS-ist tuletatud aju hapniku ekstraheerimine võib kajastada aju hapnikuga varustamise ja perfusiooni rööbastelt mahajäämist [15, 23, 24] ning võimaluse korral energiline ja kiire korrektsioon võib kaitsta ebaküpset aju.

Järgmistes osades keskendume kliinilise hoolduse võimalikele eelistele NIRS-i jälgitava hapniku küllastussignaali (mustrite tuvastamise) varajasel hindamisel äärmiselt enneaegsetel imikutel [15] ja sünnitusjärgsetel imikutel, kellel esines perinataalne hüpoksia ja isheemia [8]. . Lühidalt käsitletakse täiendavaid täiustusi, nagu integreerimine muude seireparameetritega, nagu südame löögisagedus, hingamissagedus ja amplituudiga integreeritud EEG (aEEG), samuti NIRS-signaali ja vererõhuga integreerimise eeliseid, et hinnata (kontrolli puudumine). ) aju autoregulatsioon.

2. Ajukahjustuse mehhanismid enneaegsetel imikutel ja aju hapnikuga varustamine

Äärmiselt enneaegsetel vastsündinutel on PIVH üks olulisemaid ebasoodsate (motoorsete) arengutulemuste ja surma põhjuseid, mille esinemissagedus selles populatsioonis on kuni 45% [25, 26]. Enamasti piirduvad verejooksud germinaalse maatriksiga või täiendava mõõduka laienemisega lateraalsetesse ajuvatsakestesse (vastavalt I ja II aste vastavalt papile klassifikatsioonile [27]). Vähemusest areneb välja suuremad PIVH-d, III aste (suur hulk verd ajuvatsakestes, mis on laienenud) või isegi vere laienemine ajuvatsakeste ümber asuvasse aju parenhüümi (IV aste või venoosne infarkt). PIVH etioloogia on multifaktoriaalne ja perinataalselt ja/või 12 tunni jooksul pärast sündi arenenud PIVH-d näivad olevat tugevalt seotud põletikueelsete tsütokiinide ja oksüdatiivsete liikide moodustumisega [28, 29].

Kuid enamik PIVH-sid areneb ja levib esimese 3 elupäeva jooksul või isegi hiljem. Veresoonte ebaküpsuse kombinatsioon germinaalse maatriksi mikrotsirkulatsioonis [30] ja aju perfusiooni sageli märkimisväärne suurenemine (ja kõikumine), mis on tingitud respiratoorse distressi sündroomi (IRDS) põhjustatud pCO2 ägedast tõusust ja/või hüpoksiast [31,32]. , mis seab aju PIVH-de tekkeks ja nende laienemiseks raskematesse etappidesse (st III ja IV aste) [28,33]. Sellega seoses on oluline, et intravaskulaarne CO2 difundeerub väga kiiresti ajuresistentsuse veresoonkonna perivaskulaarsesse ruumi (vastupidiselt vesinikkarbonaadile: hematoentsefaalbarjäär on vesinikkarbonaadi suhtes suhteliselt mitteläbilaskev [34]), kus see alandab perivaskulaarset pH-d, kutsudes esile ägeda vasodilatatsiooni. [32]. Nende äärmiselt ebaküpsete vastsündinute ajuveresoonkonna habrast autoregulatsioonivõimet provotseerib veelgi hüperkarbia vasodilateeriv toime. See võib põhjustada vererõhu-passiivset ajuringlust, mis aitab kaasa ajuperfusiooni kõikumistele, hüpotensiooni ajal esinevatele hüpoksiaepisoodidele ja juba olemasolevate verejooksude pikenemisele [35, 36].

Võib olla selge, et aju hüper(hüpo)perfusiooni/hapnikku ja/või aju verevoolu kõikuva mustri ennetamine või varajane äratundmine ja vähendamine võib potentsiaalselt vähendada või isegi ära hoida PIVH-de esinemist ja levikut. Sellega seoses on eriti oluline püüda saavutada stabiilne arteriaalne süsinikdioksiidi tase normi piires (st 35–50 mmHg). Aju hapnikuga varustamise mustri jälgimine NIRS-määratud rScO2 abil võimalikult varakult pärast sündi, eelistatavalt juba elustamislaual, vähemalt kuni 4. postnataalse päevani nendes haavatavates vastsündinute rühmades võib kliinikut varakult hoiatada hüperkapniast põhjustatud ebaküpse aju hapnikuga varustamise / hüpoperfusiooni [32] põhjustatud hüpoksiast või hüpokapniast põhjustatud hüperoksügenatsioon / hüperperfusioon [25, 35]. Väga hiljutine Tamura jt uuring. [37] näitas, et hüperkapnia sünnitustoas oli seotud kõigi PIVH astmete esinemisega suurel enneaegsetel imikutel.

Alderliesten et al. [35] showed supranormal rScO2 values [17] during 24 h preceding PIVH in a case–control study of 650 preterm infants below 32 gestational weeks. In the same study, it was shown that the combination of hyperoxygenation (hyperperfusion) and loss of autoregulation preceded the extension of PIVHs to a higher grade. It was also reported that inotropes were related to loss of cerebral autoregulation (defined as a moving correlation >0.5 rScO2 ja keskmise arteriaalse rõhu vahel). Teisi potentsiaalselt täpsemaid matemaatilisi mudeleid aju autoregulatsiooni olemasolu või puudumise kirjeldamiseks, nagu koherentsus ja ülekandefunktsiooni võimendus, uuritakse intensiivselt nende kliinilise tähtsuse osas [38], mida käsitletakse üksikasjalikumalt käesoleva artikli teises osas. 15- ja 24-kuulise korrigeeritud vanusega 734-st enneaegsest imikust koosnev järeluuring näitas seost madalate rScO2 väärtuste ja ebasoodsate neuroarengu tulemuste vahel 2-aastaselt [39]. Hiljutine prospektiivne uuring 185 äärmiselt enneaegse vastsündinuga, kus kasutati NIRS-i jälgitud rScO2, näitas, et aju pikaajaline desaturatsioon oli seotud mis tahes astme PIVH esinemisega [40].

Seega on varajane sekkumine arteriaalse süsihappegaasi ja aju hapnikuga küllastatuse taseme kiireks normaliseerimiseks ning ajuveresoonkonna autoregulatsioonivõime puudumisest tingitud suurte ajuperfusiooni kõikumiste ärahoidmiseks ("käed eemale" poliitika ja/või sedatsioon). vähendada PIVH esinemissagedust ja selle raskust [41]. Siiani on ainult üks prospektiivne randomiseeritud sekkumisuuring, milles 166 enneaegset imikut, kes sündisid pärast vähem kui 28-nädalast aju hapnikuga varustamist, jälgiti NIRS-iga (uuringurühm) või mitte (kontrollrühm), mille eesmärk oli vähendada hüpo- või hüperoksia episoode esimesel raviperioodil. 3 elupäeva [42]. Teatati, et jälgitavad imikud, erinevalt nendest imikutest, kelle monitorid olid pimedad, vähendasid hüpoksia ja/või hüperoksia koormust ning näitasid stabiilsemat aju hapniku küllastumist, mis oli enamasti normi piires (55–85%) [17]. See vähendas eriti raskete PIVH-de (III ja IV aste) esinemissagedust [43].

Kuigi tsüstilise periventrikulaarse leukomalaatsia esinemissagedus on kaasaegsetes vastsündinute intensiivraviosakondades oluliselt vähenenud, esineb MRI uuringute kohaselt difuusset valgeaine kahjustust (dWMI) umbes 50% äärmiselt ja väga enneaegsetest imikutest [44, 45]. On oletatud, et oligodendrotsüütide väga haavatavate prekursorite katkestatud küpsemine ja müeliniseerumise peatamine on DWI [46] põhjuseks ja selle patsientide rühma suboptimaalse neuroarengu tulemuse väga oluline põhjus [47]. dWMI on sageli seotud ema ja/või loote infektsiooni või loote hüpoksiaga, mis põhjustab põletikueelseid tsütokiine ja mikrogliia suurenenud aktiivsust, mis häirib oligodendrotsüütide prekursorite arengut [48]. Kuid sünnijärgsed probleemid ja eriti hüpoksia koos isheemiaga või ilma on samuti tugevalt seotud DWI-ga. Suhteliselt oluline roll postnataalselt mängib ägedat hüpokapniat (ja vähemal määral hüperoksiat), mis põhjustab ajuveresoonte voodi kohese vasokonstriktsiooni ja sellest tuleneva hüpoperfusiooni ja seega madalama hapnikuvarustuse [5,32]. Eriti ebanormaalselt madalad rScO2 väärtused stabiilsel, kuid kunstlikult ventileeritud imikutel on kahtlased ventilatsioonist põhjustatud hüpokapnia suhtes, mis põhjustab ebaküpse aju isheemi-hüpoksilist kahjustust [49]. NIRS-i jälgitava aju hapnikuga varustamise, arteriaalse hapniku küllastumise ja CO2 seire lõpus, mida kasutatakse üha enam vastsündinute intensiivravi osakondades tavapärases kliinilises ravis, võib olla tugev ennetav poliitika hüpokapniast põhjustatud WMI vastu.

Teatav ettevaatus on õigustatud ka pikaajalise hemodünaamiliselt Patent Arteriosuse (hsPDA) puhul, eriti praegu, kus kanali (kirurgilise) sulgemise ootuspärane poliitika muutub peavooluks [50,51]. HsPDA põhjustab algselt ajju mõeldud vere kanalisatsiooni, mis võib areneva ebaküpse aju perfusiooni/hapnikuga varustada ja ei pruugi vastata metaboolsetele vajadustele [52]. Uuringus, milles osales suhteliselt suur hsPDA-ga imikute populatsioon, leidsime rScO2 ebanormaalselt madalad väärtused, sageli alla 45% (nii palju alla "normaalsete" väärtuste alampiiri 55% [17]). Püsivad väärtused alla 40–45% on väidetavalt seotud ajukahjustusega [19,53]. Tõepoolest avastasime seose ühelt poolt aju madala hapnikusisalduse ja hsPDA kestuse ning teiselt poolt, eriti väikeaju, märkimisväärselt kõrge metabolismiga ajupiirkonna väiksema mahu vahel [53–55]. See leid kinnitas varasemaid uuringuid, mis teatasid hsPDA negatiivsest mõjust väikeaju kasvule nendel ebaküpsetel vastsündinutel [22,56]. See viitab sellele, et pikaajalised hsPDA-d ei pruugi alati olla nii süütud, kui varem arvati. Meie NICU-s jälgitakse kõiki imikuid, kellel on hsPDA aju hapnikuga varustamise tunnused, ülaltoodud põhjustel.

Enneaegse sünnituse "hüpotensiooni" määratlus, mida enamasti defineeritakse kui rasedusajast madalamat keskmist arteriaalset rõhku nädalates, annab võimaluse üleravile positiivsete inotroopidega. Mitmed uuringud näitavad, et neil "hüpotensiivsetel" perioodidel puuduvad organsüsteemi düsfunktsiooni, metaboolse atsidoosi või NIRS-i jälgitud aju hapnikuvaeguse tunnused [35,57]. Veelgi enam, pikaajaline arengutulemus ei erinenud hüpotensioonita imikutega võrreldes [57, 58]. Praegu on meie hüpotensioonipoliitika ootuspärane, kui NIRS-i poolt määratud aju hapnikuga varustamine on normaalsetes piirides, ilma süsteemse alaperfusiooni või atsidoosita.

Teised probleemid, mille puhul NIRS-i jälgitav aju hapnikuga varustamine võib aidata vältida ebaküpse aju vigastusi, on aneemia ja hüpoglükeemia: aneemia hemoglobiinisisaldusega alla 6 mmol/L mõjutab väidetavalt enneaegse aju õiget hapnikuga varustamist [59], samas kui sügav hüpoglükeemia võib Seda saab ära tunda glükoosi ammendumise tõttu spontaanselt suureneva aju hapnikusisalduse taseme järgi, mis põhjustab ainevahetuse ja seega ka hapniku kasutamise pärssimist [60].

3. Imiku ajukahjustuse ja aju hapnikuga varustamise mehhanismid

Perinataalsest asfüksiast tingitud hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia (HIE) on peamine ebasoodsate neuroarengu tulemuste ja vastsündinute suremuse põhjus [61]. Kuigi neuronite kahjustus tekib tegeliku (enamasti loote) hüpoksia episoodi(de) ajal ergastavate neurotransmitterite liigse moodustumise tõttu, põhjustab sügav kaltsiumi sissevool neuronaalsetesse rakkudesse rakumembraani ägedat oksüdatiivset kahjustust, mis on oluline osa sünnitusest tingitud asfiksiast põhjustatud ajus. vigastus ilmneb esimese 48–96 elutunni jooksul ja võib kesta isegi nädalaid ning saab alguse pärast sünnijärgset reperfusiooni ja reoksügeenimist [62]. Fosfori tuumamagnetresonantsspektroskoopia näitas, et esimestel tundidel pärast reperfusiooni/reoksüdeerimist pärast sündi on aju oksüdatiivne metabolism normaalne, kuid sekundaarne aju energiapuudulikkus algas 10–12 tunni pärast, mis näib olevat maksimaalne vanuses 24–72 tundi, mis põhjustab oluline täiendav ajukahjustus [22,62].

Vabade radikaalide, lämmastikmonooksiidi ja muude toksiliste ühendite reoksüdatsioonist põhjustatud tootmine ei põhjusta mitte ainult närvirakkude ägedat kahjustust, vaid ka põletikueelse tsütokiini tootmise aktiveerimist, mis põhjustab sekundaarset aju energiapuudulikkust ja troofiliste tegurite vähenemist [63]. See sekundaarsest energiakatkestusest tingitud hilinenud kahjustus annab meile "terapeutilise" akna, kus ajukahjustusi saab vähendada, vältides ja/või kõrvaldades vabade radikaalide ja nitroseeriva stressi, olulised toksilised ained, mis soodustavad sekundaarset energiakatkestust ja kaasnevaid ajukahjustusi. Seni on keha mõõdukas hüpotermia kuni 33,5 ◦C 72 tunni jooksul ainus väljakujunenud ravimeetod, mis vähendab pärast sünnijärgset asfüksiat reperfusioonikahjustusi. Siiski uuritakse praegu täiendavat ravi farmakoloogiliste neuroprotektiivsete ühenditega (nende kombinatsioonidega): tundub väga tõenäoline, et hüpotermia kombinatsioon farmakoloogiliste ühenditega aitab kaasa sünnilämbumisega seotud ajukahjustuste edasisele vähendamisele [63].

Sünni asfüksiast põhjustatud reoksügenatsiooni-reperfusioonikahjustuse optimaalseks vähendamiseks või isegi ennetamiseks arenevas ajus on ülioluline valida imikud, kellele sünnijärgne ravi on kasulik. See valik tuleb teha selles "terapeutilises" aknas võimalikult varakult (väidetav periood esimesed 6 tundi).

Abnormally high values of rScO2 (>80%) esimese 72–96 elutunni jooksul perinataalselt mõõdukalt ja tugevalt lämbunud vastsündinutel, mis tõenäoliselt viitab hapniku väiksemale kasutamisele sekundaarse energiapuudulikkuse ja jätkuva ajukahjustuse tõttu, on seotud ebasoodsate pikaajaliste neuroarengu tulemustega, millel on kõrge ennustav väärtus. juba 3 elutunnil [8,64,65]. rScO2 muster võib seetõttu olla atraktiivne mitteinvasiivne vahend, et teha kindlaks, kas (täiendav) neuroprotektiivne ravi on ajukahjustuse vähendamiseks vajalik või mitte: kuigi seda pole veel korralikult uuritud, normaliseeritakse rScO2 väärtused normaalsetes piirides. on) ravi võib viidata ravi kasulikule mõjule.

Kuna neuroimaging tehnikad, nagu kraniaalne ultraheli, mis on tänapäeval standardne vastsündinute intensiivravi osakonnas kliinilises hoolduses, ja vastsündinu aju (täiustatud) MRI on viimastel aastatel oluliselt paranenud, ilmnes perinataalse arteriaalse isheemilise insuldi (PAIS) esinemine varasemast sagedamini. teatatud ja esinemissagedusega vähemalt 1:2300 vastsündinutel ei ole see enam haruldane tüsistus [66]. PAIS avaldub enamasti esimestel päevadel pärast sündi krampidega ja võib põhjustada aju pareesi ning kognitiivseid ja motoorseid häireid [67,68]. Neuroprotektiivseid/neuroregeneratiivseid ravivõimalusi pole kuni viimase ajani olnud ja ravi piirdus enamasti epilepsiavastase raviga. Kuid tänapäeval on teatatud potentsiaalselt kasulikest varastest neuroprotektiivsetest sekkumisstrateegiatest, nagu neurotroofsete ainete, nagu erütropoetiini ja mesenhümaalsete tüvirakkude kasutamine neuroregeneratsiooni suurendamiseks [69, 70].

Neuromonitooringul, st NIRS-iga jälgitava aju hapnikuga varustamise ja amplituudiga integreeritud entsefalograafia (EEG) kombinatsioonil on PAIS-is oluline prognostiline väärtus [71]. Veelgi enam, rScO2 elektrilise taustamustri ja aEEG unetsükli varajane muster on tõenäoliselt kasulik PAIS-iga vastsündinute tuvastamisel, kes võivad neuroprotektiivsetest sekkumistest kasu saada, ja nende sekkumiste kasulike mõjude hindamiseks [71]. rScO2 on mõjutatud aju poolel oluliselt kõrgem võrreldes kontralateraalse poolega, mis viitab tõenäoliselt luksuslikule perfusioonile kahjustatud poolkeral [72, 73]. Selle erinevuse ulatus ja kestus olid seotud neurodevelopmentaalse tulemusega [71]. Samuti oli kahjustatud aju poole normaalse aEEG-st tuletatud elektrilise tausta (pidev normaalne pinge) aeg pikem kui terve aju poolel. Mõjutatud poole elektrilise taustamustri normaliseerumise aeg oli samuti seotud neurodevelopmentaalsete tulemustega [71]. On mõeldav, et neuroprotektiivsed sekkumised võivad lühendada nende asümmeetriate kestust, mis näitab terapeutilist toimet. Seda oletust tuleb aga veel uurida.

Tabelis 1 on kokku võetud seos ühelt poolt enneaegsete ja tähtajaliselt omandatud ajukahjustuste olemuse ja teiselt poolt aju hapnikuga varustamise mustri vahel.

4. Multimodaalse aju hapnikusisalduse monitooringu tulevikuperspektiivid: mida see võib lisada perinataalse aju neuroprotektsioonile kliinilises keskkonnas?

NIRS-ist tuletatud aju hapnikuga varustamise mustri jälgimisel enneaegsel vastsündinul ja vähemal määral ka vastsündinutel on vaieldamatu neuroprotektiivne potentsiaal, nagu ülal näidatud. Siiski edeneb kiiresti NIRS-ist tuletatud hapnikuga varustamise, aju perfusiooni ja aju autoregulatsiooni seire rakendusuuringud, mille lõppeesmärk on parandada kliinilist ravi.

Sellest vaatenurgast tahame arutada kahte olulist arengut perinataalses NIRS-i uuringutes, mis võivad peagi viia kliinilise rakenduseni: aju hemodünaamika regulatsiooni õige hindamine, mille eesmärk on siduda süsteemsed (hemodünaamilised ja hapnikuga varustamise) muutujad NIRS-signaalidega; NIRS-ist tuletatud intensiivsussignaalide üksikasjalikum analüüs muude kasutatavate füsioloogiliste muutujate hüppe ja artefaktide tuvastamise kohta on üle vaadatud 5. ja 6. jaotises allpool.

5. Tserebraalhemodünaamika regulatsiooni hindamine NIRS-signaalide abil

Aju hemodünaamika reguleerimisel tuleb arvesse võtta ajuveresoonte autoregulatsiooni (CVAR) mehhanismi ehk rõhu-voolu reaktsioonivõimet. Selle aju omaduse lõppeesmärk on säilitada aju verevool konstantsel tasemel, sõltumata süsteemsest vererõhust (BP), kuid siiski piiratud BP väärtuste vahemikus [74,75]. Liiga madala (või liiga kõrge) vererõhu korral ei saa CVAR mehhanism arterioolide kaudu enam transmuraalset rõhku reguleerida ning aju verevool vastavalt väheneb või suureneb [76] (vt. Joonis 1).

Termilistel imikutel on funktsionaalne autoregulatsioon ja vasoreaktiivsus, kuid enneaegsetel imikutel on vähearenenud ajuveresoonkond [74,77]. Seetõttu muutub CVAR-i uurimine asjakohaseks, kui võtta arvesse tõsiasja, et (väga) enneaegsetel imikutel on suurem hemodünaamilise ebastabiilsuse ja seega ka ajukahjustuse risk, mis põhjustab PIVH või valgeaine vigastust [78]. samuti eespool öeldud. Sel põhjusel on ajukoe hapnikuga varustamise veebipõhine hindamine ja jälgimine koos autoregulatsioonimehhanismi olekuga ülimalt oluline ajukahjustuste ja edasiste neuroarenguhäirete ennetamise eesliinil [39, 79].

Pidevalt BP ja aju verevoolu (CBF) seost hinnates on võimalik hinnata CVARi mehhanismi [75]. Kuna CBF-i mõõtmiseks puudub otsene ja mitteinvasiivne viis ning eeldades konstantset arteriaalset hapnikuküllastust (SaO2), saab NIRS-signaali kasutada CBF-i muutuste asendusena, mis annab teavet aju hapnikuküllastuse (rScO2) kohta. [39,80,81]. RScO2 signaali jälgimisel on võimalik tuvastada äkilisi muutusi ja lõpuks seostada need BP muutustega, tuvastades seega autoregulatsiooni dünaamika olemasolu või puudumise ja andes meile võimaluse sekkuda, nagu juba eespool soovitatud [74].

Selle analüüsi esimesed sammud keskenduvad eeltöötlusetapile, sealhulgas andmete filtreerimisele, artefaktide eemaldamisele ja SaO2 korrigeerimisele [39]. Kui see samm on tehtud, on võimalik kaks peamist lähenemisviisi: analüüs aja- või sageduspiirkonnas. Ajapiirkonna analüüs arvutab korrelatsiooni BP ja rScO2 vahel lühikeste pidevate segmentide kaudu, mida saab seejärel keskmistada ja jaotada vastavalt vastavatele BP väärtustele, seega on üks korrelatsiooniväärtus vererõhu väärtuse "bin" kohta [80,82–84] . Sageduspiirkonna analüüs uurib ka nende kahe signaali vahelist seost, kuid keskendub konkreetsetele sagedusribadele [39]. See võib olla eeliseks, kui arvestada, et CVAR võib koosneda erineva viivitusega vastustest, võttes seetõttu arvesse viivitust BP ja rScO2 muutuste vahel [39]. Üks neist meetoditest keskendub ülekandefunktsioonile (TF), analüüsides signaalide võimsusspektri tihedust (PSD), mis kujutab iga erineva sageduse olemasolu vaadeldavates segmentides. Selle põhjal saab hinnata TF võimendust, mis näitab mõju, mida sisendsignaali (BP) muutus avaldas väljundsignaalile (rScO2), ja seega hinnata, kas CVAR oli tõepoolest olemas või mitte [39,77] . Teine analüüsimeetod on koherentsus: see funktsioon mõõdab kahe vaadeldava signaali (BP ja rScO2) lineaarsust sageduspiirkonnas, näidates, kas fookuses oleva süsteemi sisendi ja väljundi vahel on lineaarne seos [39,76, 77,80,84].

Kõikide ülalkirjeldatud meetodite puhul tuleb arvesse võtta analüüsiks võetud ajastute pikkust, kuna lühemad epohhid võivad tekitada mürarikkamaid väärtusi – kuna analüüsis on väiksemat alamakende arvu –, kuid liiga pikad ajastud võivad viidata mittestatsionaarsemate segmentide olemasolu kui CVAR-iga seotud segmendid, mis toovad seetõttu madalamaid väärtusi ja takistavad tulemusi [84]. Kliinilise hoolduse seisukohast on veel üks tegur, et on oluline meeles pidada, et need meetodid nõuavad signaale, mis on piisavalt pidevad ja stabiilsed, et anda usaldusväärseid tulemusi [85].
Seetõttu peame alati püüdlema stabiilse CVAR-i mehhanismi poole, kuigi endiselt puudub üksmeel selles osas, milline on parim analüüsimeetod, samuti puudub korralik veebipõhine jälgimismeetod voodi kõrval.
Vaatamata ülaltoodud meetoditele puudub ülemaailmne konsensus, kuna ideaalne (veebi)süsteem peaks olema hõlpsasti reprodutseeritav olenemata fookuses olevast elanikkonnast ja enneaegsest vanusest. Käimasolevad CVAR-i hindamise uuringud peaksid keskenduma ka ülemaailmselt aktsepteeritud tööriista või meetodi demonstreerimisele, mis jälgib CBF-i ja rScO2, kinnitades nende signaalide muutuste seost neuroarengu tulemustega [76].
6. NIRS-ist tuletatud intensiivsussignaalid ja signaali kvaliteedi hindamise tähtsus

NIRS-tehnikat kasutades saab vastuvõtjate poolt mõõdetud valguse intensiivsusest saada erinevat informatsiooni. Nagu ülalpool öeldud, on aju hapnikuga varustamine (rScO2) kõige levinum teave, mis saadakse NIRS-i kasutamisel kliinilistes rakendustes. Kuid NIRS-ist tuletatud intensiivsussignaalid pakuvad lisaks aju hapnikusisalduse hindamisele ka kasulikku täiendavat funktsionaalset ja füsioloogilist teavet. Intensiivsuse signaale saab teisendada hapnikurikka hemoglobiini (O2Hb) ja hapnikuvaba hemoglobiini (HHb) [86] kontsentratsioonimuutusteks, mida saab kasutada aju hemodünaamilise reaktsiooni määramiseks erinevates ajupiirkondades [86–88 ]. Intensiivsuse ja kontsentratsiooni signaalid sisaldavad teatud füsioloogilist teavet, sealhulgas südame pulsatsiooni, hingamist ja vasomotoorset toimet [89–92]. Joonisel 2 on näide O2Hb ja HHb signaalidest, kus südamelöögid on nähtavalt nähtavad ligikaudu 0.4- s intervalliga koos rScO2-ga, mida mõõdetakse Artinise ajuoksümeetria seadmega (TOM, Artinis). Medical Systems BV, Elst, Holland).

6.1. NIRS-ist tuletatud südamelöögi muster

NIRS-signaalide kõige silmatorkavam füsioloogiline teave on südamelöökide põhjustatud pulseerivad kõikumised, mida siin arutatakse. See NIRS-signaalides sisalduv teave võimaldab mõõta südame löögisagedust (HR). Mitmed uuringud on näidanud NIRS-ist tuletatud HR-i ühilduvust elektrokardiograafiast ja fotopletüsmograafiast eraldatud HR-iga [93–95]. Lisaks on NIRS-ist tuletatud HR osutunud rikkalikumaks teabeallikaks kui PPG-st või EKG-st tuletatud HR füüsilise ja vaimse stressi tingimustes [92, 94–96]. HR-i tuletamine NIRS-signaalidest on vastsündinutel väga kasulik, kuna see võib kõrvaldada vajaduse selle teabe salvestamiseks kasutada täiendavaid elektroode [97]. Täiendavate elektroodide kõrvaldamine võib vabastada vastsündinu elektroodide paigutamisest põhjustatud füüsilisest stressist ja potentsiaalselt vähendada vigastuste ohtu [98].

NIRS-signaalides sisalduvat HR-i ja aju hemodünaamilist teavet saab liita erinevates rakendustes, kus muudetakse nii aju kui ka südame funktsioone. Näiteks saab neid kombineerida (füüsilise) stressi täpseks hindamiseks [92,94,97]. Lisaks võib NIRS-ist HR-teabe eraldamine vähendada hemodünaamilise vastuse mudeli ebaselgust [96, 99–101]. Eraldatud HR teavet saab kasutada tuntud füsioloogilise terminina mudeli osas, mis esindab NIRS-signaali erinevaid füsioloogilisi komponente. See võib parandada hemodünaamilise vastuse mudelit ja suurendada aju hemodünaamilise vastuse hindamise täpsust kliinilises keskkonnas.

6.2. Signaali kvaliteedi hindamine

NIRS-tehnikate puhul liigub NIR-valgus läbi erinevate koekihtide, sealhulgas intra- ja ekstrakraniaalsete kihtide, enne kui see ajju tabab. Mõned ekstrakraniaalse kihi tegurid mõjutavad otseselt läbiva valguse optilist rada. Näiteks võivad peanaha paksus, naha omadused ning juuste olemasolu ja värv häirida pead läbivat valgust (102 1031. Selle tulemusena väheneb NIRS-andurite ja peanaha vaheline side ning NIRS-signaali kvaliteet) halveneb (104). See võib põhjustada valesid tõlgendusi ja sellest tulenevalt valeleidusid analüüsides, mistõttu on oluline hinnata NIRS-i signaalide kvaliteeti enne signaalide analüüsimist, mis võib suurendada statistilise analüüsi usaldusväärsust ja vähendada väärtõlgendusi.

NIRS-i signaali kvaliteedi hindamiseks on usaldusväärse anduri ja peanaha ühenduse peamise näitajana sageli kasutatud tugeva südamekomponendi olemasolu [105–108]. Usaldusväärne anduri-peanaha ühendus tagab, et NIR-valgus liigub läbi nii intra- kui ka ekstrakraniaalse kihi. Selle tulemusena sisaldab vastuvõetud valgus (NIRS-signaalid) aju hemodünaamilist ja füsioloogilist teavet mõlemast kihist. Seetõttu näitab südamelöökide olemasolu, mis on NIRS-i signaalide kõige silmatorkavam süsteemne teave, et andurid on peanahaga hästi ühendatud ning piisavalt valgust tabab aju ja see hajub vastuvõtjasse tagasi. Need teadmised parandavad oluliselt NIRS-signaali usaldusväärsust ja seega ka selle kliinilist kasutamist.

7. Järeldused

NIRS-ist tuletatud aju hapnikuga varustamise seire laiaulatuslik kasutamine, mis põhineb aju hapnikuga varustamise ebanormaalse mustri õigeaegsel äratundmisel, näib olevat suhteliselt lihtne vahend ajukahjustuste ennetamiseks ja/või vähendamiseks väga enneaegsetel vastsündinutel (st PIVH ja dWMI) ning vähemal määral ka terminis lämbunud vastsündinu. Sellele vaatamata on väga oluline, et NIRS-i jälgitava aju hapnikuküllastuse täpsus veelgi suureneks. Sama oluline on NIRS-i signaalide laiendatud uurimine, et usaldusväärselt jälgida CVAR-i, ja NIRS-signaali (kvaliteet ja mitmekesisus) kasutamine hemodünaamiliste funktsioonide jälgimiseks, mis aitab kaasa teadlikumale otsusele selle kohta, kas imikut teatud ajahetkel käsitleda või mitte. Need arengud võivad veelgi kaasa aidata perinataalse ajukahjustuse ennetamisele. Rahvusvaheline koostöö ja ühtsed määratlused on olulised, et suurendada NIRS-i kui potentsiaalse neuroprotektiivse strateegia kasutamist.

Autori kaastööd:

Kontseptualiseerimine: FVB; Kirjutamine – algse mustandi ettevalmistamine: FVB, FGC ja NH; Kirjutamine – ülevaatamine ja toimetamine: FVB, FGC ja NH; Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

See uuring ei saanud välist rahastamist.

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus:

Ei kohaldata.

Teadliku nõusoleku avaldus:

Ei kohaldata.

Huvide konfliktid:

Autorid ei kinnita huvide konflikti. Filipe Gonçalves Costa ja Naser Hakimi kuuluvad mõlemad projektisse EL H2020 MSCA-ITN-2018: Integrating Functional Assessment Measures for Neonatal Safeguard (INFANS), mida rahastab Euroopa Komisjon toetuslepingu nr 813483 alusel. Naser Hakimi töötab ka ettevõttes Artinis Medical Systems BV, Elst, Holland.

Viited

1. van Bel, F.; Vaese, J.; Groenedaal, F. Enneaegsete imikute ajukahjustuste ennetamine, vähendamine ja parandamine. Esiosa. Physiol. 2019. [CrossRef]

2. Jacobs, SE; Berg, M.; Hunt, R.; Tarnow-Mordi, WO; Inder, TE; Davis, PG Hüpoksilise isheemilise entsefalopaatiaga vastsündinute jahutamine. Cochrane'i andmebaas. Cochrane'i andmebaasisüsteem. Rev. 2013, 1. [CrossRef]

3. van Bel, F.; Groenendaal, F. Sünnitusjärgse asfüksia neuroprotektsiooni ravimid: hüpotermia farmakoloogilised lisandid. Semin. Perinatool. 2016, 40, 152–159.

4. Perlman, JM; McMenamin, JB; Volpe, JJ Aju verevoolu kiiruse kõikumine respiratoorse distressi sündroomi korral. Seos intraventrikulaarse hemorraagia arenguga. N. Ingl. J. Med. 1983, 309, 204–209. [CrossRef]

5. Shankaran, S.; Langer, JC; Kazzi, SN; Laptook, AR; Walsh, M. Hüpokarbia ja hüperoksiaga kokkupuute kui periventrikulaarse leukomalaatsia riskitegurite kumulatiivne indeks madala sünnikaaluga imikutel. Pediaatria 2006, 118, 1654–1659. [CrossRef]

6. Greisen, G. Tserebraalne verevool ja hapnikuga varustamine imikutel pärast sündi asfüksia. Kliiniliselt kasulik teave? Varajane Hum. Dev. 2014, 90, 703–705. [CrossRef] [PubMed]

7. Howlett, JA; Northington, FJ; Gilmore, MM; Tekes, A.; Huisman, TA; Parkinson, C.; Chung, SE; Jennings, JM; Jamrogowicz, JJ; Larson, AC; et al. Tserebraalne autoregulatsioon ja neuroloogiline kahjustus vastsündinute hüpoksilis-isheemilise entsefalopaatia korral. Pediatric Res. 2013, 74, 525–535. [CrossRef] [PubMed]

8. Lemmers, PM; Zwanenburg, RJ; Benders, MJ; de Vries, JS; Groenendaal, F.; van Bel, F.; Toet, M. Tserebraalne hapnikuga varustamine ja ajutegevus pärast perinataalset asfüksiat: kas hüpotermia muudab nende prognostilist väärtust? Pediatric Res. 2013, 74, 180–185. [CrossRef]

9. Van Bel, F.; Lemmers, P.; Naulaers, G. Vastsündinute piirkondliku aju hapnikuküllastuse jälgimine kliinilises praktikas: väärtus ja lõksud. Neonatology 2008, 94, 237–244. [CrossRef]

10. Greisen, G.; Andresen, B.; Plomgaard, AM; Hyttel-Sørensen, S. Tserebraaloksümeetria enneaegsetel imikutel: selge kliinilise eesmärgiga uuringute kava. Neurophotonics 2016, 3, 31407. [CrossRef]

11. Skov, L.; Pryds, O.; Greisen, G. Aju verevoolu hindamine vastsündinutel: lähiinfrapuna-spektroskoopia ja 133Xe kliirensi võrdlus. Pediatric Res. 1991, 30, 570–573. [CrossRef] [PubMed]

12. Alderliesten, T.; De Vis, JB; Lemmers, PM; Hendrikse, J.; Groenendaal, F.; Van Bel, F.; Benders, MJ; Petersen, ET Vastsündinute aju hapnikuküllastuse hindamine, kasutades T2-hapnikuküllastuse ettevalmistatud verekuvamist ja lähiinfrapunaspektroskoopiat. Br. J. Pharm. 2017, 37, 902–913. [CrossRef]

13. Greisen, G. Kas lähiinfrapunaspektroskoopia täidab oma lubadusi? Semin. Fetal Neonatal Med. 2006, 11, 498–502. [CrossRef] [PubMed]

14. Wijbenga, RG; Lemmers, PM; van Bel, F. Tserebraalne hapnikuga varustamine esimestel elupäevadel enneaegsetel ja tähtaegsetel vastsündinutel: erinevused erinevate ajupiirkondade vahel. Pediatr. Res. 2011, 70, 389–394. [CrossRef] [PubMed]

15. Bel, V.; Mintzer, J. Ebaküpse aju aju hapnikuga varustamise jälgimine: neuroprotektiivne strateegia? Pediatr. Res. 2018, 84, 159–164.

For more information:1950477648nn@gmail.com