Neuropatoloogilised ja biomarkerite leiud Parkinsoni tõve ja Alzheimeri tõve puhul: valguagregaatidest sünaptilise düsfunktsioonini

Abstraktne.

Üha enam on tõendeid selle kohta, et Parkinsoni tõvel (PD) ja Alzheimeri tõvel (AD) on ühised neuropatoloogilised tunnused, samas kui mõlema puhul kasutatakse sarnaseid biomarkereid. Selles ülevaates püüdsime uurida PD ja AD sarnasusi ja erinevusi nii neuropatoloogia kui ka biomarkeri tasemel, keskendudes konkreetselt valgu agregaatidele ja sünapsi düsfunktsioonile. Seega on Alzheimeri tõve tüüpi amüloidpeptiidi (A) ja tau kahjustused PD puhul tavalised ning -sünukleiin-Lewy-tüüpi agregaadid on AD korral sagedased leiud. Kaasaegsed neuropatoloogilised tehnikad, mis lisavad rutiinsele immunohistokeemiale, võivad täiendada meie teadmisi nendest haigustest väljaspool valguagregaate ja nende presünaptiliste ja postsünaptiliste otstega, millel on potentsiaalsed mehhaanilised ja isegi tulevased terapeutilised tagajärjed.

Viimastel aastatel on teadlased avastanud tugeva seose sünaptilise düsfunktsiooni ja immuunsuse vahel. Sünaptiline düsfunktsioon on närvisüsteemis tekkiv kahjustus, mis mõjutab mõtlemist, mälu, tundeid ja muid inimkeha aspekte ning mõjutab tõsiselt inimeste igapäevaelu ja tööd. Immuunsus viitab organismi kaitsevõimele erinevate patogeenide sissetungi vastu, mis võib kaitsta meie tervist.

Uuringud on näidanud, et sünaptilise düsfunktsiooni ja immuunsuse vaheline seos on vastastikku sõltuv ja toimib üksteisega. Ühest küljest suudab immuunsüsteem reguleerida sünaptilist funktsiooni ja vähendada sünaptilise düsfunktsiooni esinemissagedust. Teisest küljest võib sünaptiline düsfunktsioon mõjutada immuunsust ja suurendada inimeste nakatumise ohtu.

Immuunsüsteem vähendab sünaptilise düsfunktsiooni esinemissagedust mitmete regulatiivsete mehhanismide kaudu. Immuunsüsteemis on immuunrakud, mida nimetatakse makrofaagideks, mis suudavad eemaldada sünapsidesse jääkaineid ja kahjulikke aineid ning säilitada sünapside normaalset funktsiooni. Lisaks võivad teatud immuunsüsteemi molekulid seostuda neuronite molekulidega, et reguleerida neuronite aktiivsust ja kaitsta neuronite tervist.

Sünaptiline düsfunktsioon võib omakorda mõjutada ka immuunsuse seisundit. Mitmed uuringud on näidanud, et sünaptilise düsfunktsiooniga inimestel on halvasti toimiv immuunsüsteem ja nad on altid mikroobide ja viiruste põhjustatud infektsioonidele. Lisaks põhjustab sünaptiline düsfunktsioon patsientidel emotsionaalset ja vaimset ebastabiilsust, mis mõjutab immuunsuse normaalset toimimist ja toimimist.

Seetõttu peame pöörama tähelepanu sünaptilise düsfunktsiooni ja immuunsuse vahelisele seosele, eriti kui oleme stressi- ja pingeseisundis, peame pöörama erilist tähelepanu oma füüsilisele tervisele, säilitama hea hoiaku, tegelema aktiivselt probleemidega, säilitama füüsiline ja vaimne tasakaal ning hea tervis. Söömisharjumused ja sobivus edendavad nende tervist, nii et neil ja nende peredel on terve, tugev immuunsus ja kaitsevõime haigustest. On näha, et peame mälu parandama. Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Hakkliha tõhusus tuleneb erinevatest selles sisalduvatest toimeainetest, sealhulgas karboksüülhappest, polüsahhariididest, flavonoididest jne. Need koostisosad võivad erinevate kanalite kaudu edendada aju tervist.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Neuropatoloogiliste avastuste tõlkimine kliinikusse on endiselt keeruline. Tserebrospinaalvedelik (CSF) ja positronemissioontomograafia (PET) A ja tau markerid on AD diagnoosimisel usaldusväärsed. Seevastu -sünukleiini CSF-markerid ei ole olnud nii järjekindlad. PET-markerite osas pole -sünukleiini jaoks veel PET-sondi saadaval, samas kui AD PET-markerid ulatuvad järjekindlatest tõenditest nende spetsiifilisuse kohta (amüloidkuvamine) kuni sihtmärgivälise seondumise tõttu (tau-kujutise) nende usaldusväärsuse suurema ebakindluseni. CSF sünaptilised markerid on atraktiivsed, kuid vajavad siiski rohkem tõendeid, mis praegu viitab sellele, et need võivad olla haiguse progresseerumise mittespetsiifilised markerid. Kokkuvõtteks võib öelda, et on olemas neuropatoloogilised tõendid selle kohta, et AD ja PD valguagregaadid esinevad nii somas kui ka sünapsis. Seega võivad mitmed CSF ja PET biomarkerid peale sünukleiini, tau ja A hõlmata neid valguga seotud neurodegeneratsiooni erinevaid tahke. Jääb üle oodata, millised on nende biomarkerite pikisuunalised tulemused ja potentsiaalne väärtus asendusmarkeritena.

Märksõnad:

-Sünukleiin, Alzheimeri tõbi, amüloid-, biomarkerid, tserebrospinaalvedelik, Lewy-tüüpi patoloogia, molekulaarne pildistamine, Parkinsoni tõbi, sünaptiline düsfunktsioon, tau.

SISSEJUHATUS
Osaliselt tuleneb asjaolust, et dementsus on Parkinsoni tõve (PD) puhul väga levinud [1], on üha rohkem neuropatoloogilisi tõendeid selle kohta, et PD-l ja Alzheimeri tõvel (AD) on mitmeid ühiseid tunnuseid [2, 3]. Traditsioonilisi surmajärgseid neuropatoloogilisi uuringuid täiendavad tänapäeval biomarkerite uuringud, mis väidetavalt peegeldavad aluseks olevat patoloogiat in vivo, ulatudes tserebrospinaalvedeliku (CSF) biokeemilistest uuringutest kuni valkude, näiteks amüloidi (A) või tau ladestumise molekulaarse pildistamiseni. Mõlemat tüüpi uuringud on viimastel aastatel eelistanud arvamust, et hüperfosforüülitud tau-st ja eriti A-d sisaldavatest agregaatidest koosnevad neurofibrillaarsed tangle-tüüpi kahjustused on PD puhul tavalised ning seotud dementsuse esinemise, riski ja ajastusega [2, 3 ]. Kõik see on eeldanud omamoodi paradigma muutust, mis kaldub kõrvale 20. sajandi lõpus ja 21. sajandi alguses valitsenud üldisest arusaamast, et ajukoore Lewy patoloogia ainuüksi põhjustas dementsuse PD-s, kuni arusaamani, et PD-dementsuse puhul on olulised nii Lewy kui ka Alzheimeri patoloogiad. . Lisaks on olemas ka järjekindlad andmed sünukleiini sisaldavate Lewy-tüüpi agregaatide samaaegse esinemise kohta nii sporaadilise kui ka perekondliku AD puhul, eriti amügdalas [4, 5].

Siiski jääb teadmata, milline on surmajärgsetes uuringutes täheldatud samaaegselt esinevate Lewy ja Alzheimeri patoloogiate täpne mehhaaniline roll, kusjuures levinud kriitika seisneb selles, et need peegeldavad kõige sagedamini lõppstaadiumis juhtumeid (välja arvatud juhul, kui lahkamist tehakse patsientidel, kes surevad enneaegselt). mitteseotud haigusest) ja need ei pruugi tingimata kajastada seda, mis sümptomite algselt põhjustas (antud juhul olulisem, kuid mitte ainult dementsus).
Mis puutub in vivo biomarkeriuuringutest saadud tõenditesse nii Lewy kui ka Alzheimeri patoloogiate kooseksisteerimise kohta, siis on see veel vastuoluline, kuna pole ikka veel selge, kas kasutatud biomarkerid peegeldavad aluseks olevat patoloogiat või on pigem mõne muu molekulaarse protsessi tagajärg. Seega on CSF-i biomarkereid hindavates uuringutes peamine probleem see, et need võivad kajastada mittespetsiifilisi muutusi (tau puhul enamasti aksonite kadu või neuronite degeneratsiooni [6]) või kaasatud valgu lahustuvate liikidega seotud sisemisi protsesse. (nagu sünaptiline düsfunktsioon A [7] ja -sünukleiini [8] puhul), mitte vastava haiguse valgu agregaadid.

Siin käsitleme uuesti viimaste aastate neuropatoloogilisi ja biomarkereid, keskendudes PD ja AD-ga seotud haigusvalkudega (-sünukleiin, A ja tau) seotud patoloogiale ja sünaptilisele düsfunktsioonile, et panna need perspektiivi ja soovitada tulevikusuundi.

NEUROPATOLOOGILISED TÕENDID ALZHEIMERI HAIGUSE TÜÜPI PATOLOOGIA SEOTUD LEWY PATOLOOGIAGA PARKINSONI tõve korral

Sünukleiinieelsel ajastul, mil ajukoore Lewy kehade hindamine oli võimalik, kuid raskem ja vähem usaldusväärne, leiti mõnes uuringus Alzheimeri tüüpi kahjustused PD dementsuse korrelatsioonina [9–12]. Sünukleiini kui Lewy kehade, Lewy neuriitide ja muude kahjustustüüpide [13] põhikomponendi avastamisega ning sellele järgnenud sünukleiini immunohistokeemia kasutuselevõtuga muutus mõõn ning mitmed uuringud eelistasid peamise (ja peaaegu ainus) kognitiivse düsfunktsiooni neuropatoloogiline korrelatsioon PD-s. Viimasel kümnendil on aga mitmed kliinilised patoloogilised uuringud järjekindlalt näidanud, et samaaegne Alzheimeri tõve patoloogia on oluliselt seotud kognitiivse düsfunktsiooniga PD puhul nii suurenenud riski kui ka lühemate ajavahemike osas haiguse algusest kuni dementsuse tekkeni. Kõik need uuringud on põhjalikult läbi vaadatud [2, 3] ja on kokku võetud tabelis 1 [9–32]. Lühidalt, suured uuringud on tuvastanud, et lisaks kortikaalsele Lewy-tüüpi patoloogiale on naastude patoloogia PD kognitiivse kahjustuse määrav tegur, kuna A ladestumist seostatakse dementsuse tekke riski ja ajastusega [22, 28, 29] ning haiguse kestusega. [30]. Teised on tuvastanud, et tau patoloogia on dementsuse progresseerumise määraja [32]. Need lahknevused A või tau domineeriva rolli osas on tõenäoliselt metodoloogiliste erinevuste tagajärg (näiteks kõigi A-naastu vormide, nagu hajus ja küpsed naastud [25, 27], vs. ainult neuriitiliste naastude kui A-patoloogia arvestamine [31]).

NEUROPATOLOOGILISED TÕENDID ALZHEIMERI HAIGUSE KOOSLEHTUVATE LEWY TÜÜPI LESIOONIDE KOHTA

Sarnaselt samaaegselt esineva AD-tüüpi patoloogiaga PD-s, on Lewy-tüüpi patoloogiat ka AD-s laialdaselt uuritud. Huvitaval kombel äratas Lewy patoloogia ja AD vaheline seos uurijates huvi enne konkreetse Lewy patoloogia leidmist AD-s, kuna naastude niinimetatud nonamüloidse komponendi (NACP) [33] uurimine algas juba ammu enne alfa-patoloogia tuvastamist. sünukleiin kui Lewy kehade põhikomponent [13]. Seejärel on mitmed uuringud järjekindlalt näidanud, et nii sporaadilise kui ka geneetiliselt määratud AD korral (nagu PSEN1 perekondlik AD ja Downi sündroom) on Lewy patoloogia tavaline, eriti mandelkehas, aga ka haistmissibulas, nagu on kokku võetud tabelis 2. 34–38].

KOKKUVÕTE PARKINSONI HAIGUSE JA ALZHEIMERI tõve kaaspatoloogiast

Alzheimeri tõve ja Lewy patoloogiate samaaegne esinemine sellistes struktuurides nagu mandelkeha ja haistmissibul, mis on tavaliselt mõlemas seisundis (st PD ja AD) mõjutatud, on teaduslikult intrigeeriv ning nagu eespool mainitud Alzheimeri ja Lewy patoloogiate kooseksisteerimine, on kooskõlas patoloogilist sünergismi toetavate eksperimentaalsete tõenditega. Seega on need valgud võimelised ristkülvama ja soodustama üksteise agregatsiooni [39], tõenäoliselt mitte kõigil juhtudel, kuid konkreetselt siis, kui esinevad mõned valgutüved [40]. Kuigi need eksperimentaalsed tööd ei ole vabad kriitikast (peamiselt selle kohta, mil määral võivad need muutuda inimeste ja haigustega toimuvaks), annavad need aluse edasistele uuringutele, et mõista, kuidas need valgud moodustavad haigusega seotud agregaate ja lõpuks testida spetsiifilisi antibakteriaalseid aineid. - valke agregeerivad ained. Arutelu selliste eksperimentaalsete uuringute üle ei kuulu käesoleva ülevaate ulatusse ja me viitame mujal avaldatud ülevaadetele [3].

NEUROPATOLOOGILISED TÕENDID PD JA AD SÜNAPTILISE DÜSFUNKTSIOONI KOHTA

Sünaptiline düsfunktsioon on selles valdkonnas suhteliselt uus mängija, kuna seda ei ole nii lihtne hinnata kui valkude agregatsiooni, mille jaoks immunohistokeemia on tugev vahend, kuigi see pole piiranguteta.

Lewy keha häireid võib pidada pigem kliiniliseks patoloogiliseks spektriks, mis hõlmab PD, PD-dementsust (PDD) ja Lewy kehadega dementsust (DLB), mitte tõeliselt erinevate seisundite rühma. Selles spektris on mittekonventsionaalse valgusmikroskoopia meetodite kasutamine võimaldanud presünaptilise-sünukleiini agregaatide tundlikku ja selektiivset tuvastamist ning postsünaptiliste dendriitiliste selgroogude visualiseerimist ja poolkvantiteerimist. Näiteks uuringus, milles kasutati parafiinsetesse kudedesse (PET) blotti ja valgu agregaatfiltratsiooni (PAF) analüüsi, täheldasid Kramer ja Schulz-Schaeffer PET blotiga suurt hulka väga väikese sünukleiini agregaate, mis, kasutades PAF-testis leiti kõige sagedamini presünaptilistes terminalides. Seda leidu peegeldas postsünaptiliste dendriitiliste selgroogude peaaegu täielik kadumine, mis on teravas kontrastis suhteliselt väikese hulga Lewy ajukoore kehadega, eriti võrreldes PDD ja DLB kognitiivsete häirete raskusastmega [41]. Sellest tulenevalt pakkusid need autorid välja presünaptiliste-sünukleiinide agregaadid ja dendriitsete selgroogude kadumise kui kriitilised sündmused Lewy-ga seotud häirete neurodegeneratsiooni jaoks [41, 42].

Keskendudes ka DLB juhtumite proovidele, rakendasid ColomCadena ja kaastöötajad mikroskoopiatehnikat, mida nimetatakse massiivitomograafiaks (mis kombineerib üliõhukesi koelõike immunofluorestsentsiga, et visualiseerida ja kvantifitseerida väikseid struktuure, nagu sünapsid), et hinnata presünaptilist fosforüülitud - -sünukleiini. cingulate cortex ja striatum 5 DLB juhtumist ning võrreldi neid 5 AD ja 5 kontrolljuhuga. Need autorid leidsid, et 19% kuni 25% fosforüülitud sünukleiini agregaatidest olid presünaptilistes terminalides, mille sünaptilised terminalid kolokaliseerusid, kusjuures need väikesed agregaadid on suuremad kui ilma selliste agregaatideta terminalid. Gradient esines ka fosforüülitud sünapti-sünukleiini agregaatide juuresolekul, kusjuures nende suurem esinemine presünaptiliselt viitab presünaptilise sektsiooni esmasele rollile [43].

Teised autorid on püüdnud hinnata muid sünaptilisi muutusi, nagu suboptimaalne energia metabolism ning oksüdatiivsed ja endoplasmaatilised retikulumi stressikahjustused prekliinilises PD-s, kasutades juhuslikke Lewy kehasid [44]. Lõpuks jääb arutelu teemaks, mil määral mõjutab levodopa sünaptilist düsfunktsiooni PD-s, kuna aastakümneid on paljud teinud tähelepanekuid, mis toetavad arvamust, et levodopa on kahjulik [45], samas kui teised pole seda teinud [46].

Sünaptilist düsfunktsiooni peetakse ka AD patofüsioloogias. Selles mõttes on dendriitsete selgroogude kadu korrelatsioonis sünaptilise funktsiooni kadumisega [47–49]. Huvitaval kombel on A, nii lahustumatus (suuremad agregaadid, filamendid) kui ka lahustuvates vormides (oligomeerid), eksperimentaalsetes ja patoloogilistes uuringutes oletatud, et see eelneb dendriitsete selgroogude düsfunktsioonile ja viib selleni mitmete mehhanismide kaudu, alates selgroo moodustumise vähenemisest, stabiilsusest, ja plastilisus (inhibeeritud pikaajaline potentseerimine ja tõhustatud pikaajaline depressioon), sünaptiliste karkassi valkude kõrvalekalded ja organellide transpordi häired [50–56]. Tau hüperfosforüülimine ja mikrogliia aktiveerimine, mis amüloidi kaskaadi hüpoteesi kohaselt on A-patoloogiast sekundaarsed sündmused, näivad soodustavat lülisamba puudulikkust ka AD korral [57]. Hiljuti väheneb postsünaptiline valk neurograniin AD-s ajukoes [58].

Seetõttu näib PD, DLB ja AD sünaptiline düsfunktsioon olevat atraktiivne sihtmärk nii haiguste mehhanismide kohta teadmiste parandamiseks kui ka uute ravimeetodite väljatöötamiseks, kuna säilinud sünaptilised selgroog on omakorda seotud vastupidavusega neurodegeneratsiooni vastu [59]. Kui sünaptilise ebaõnnestumise hüpotees peaks kehtima, oleks teoreetiliselt võimalik sünaptilist düsfunktsiooni taastada. Erinevalt A- ja tau-patoloogiatest ei ole selle neuropatoloogiline hindamine aga lihtne, kuna see nõuab ülalnimetatud keerukaid metoodikaid. Biomarkerite osas (vt järgmisi jaotisi) on vastuoluline, kas olemasolevaid biomarkereid (nagu A, tau ja -sünukleiin) saaks kasutada sünaptilise düsfunktsiooni kaudsete indikaatoritena või tuleks kasutada spetsiifilisemaid markereid (õigete sünaptiliste valkudena). Seega on sünaptiline düsfunktsioon siiani uuritav ja ootab edasisi uuringuid nii neuropatoloogiliselt kui ka biomarkeritega, eriti seoses sarnasustega, mis sünaptilise düsfunktsiooniga võivad olla PD ja AD vahel.

BIOMARKERI TÕEND PD ALUSEL oleva PROTEINOPAATIA JA SÜNAPTILISE DÜSFUNKTSIOONI kohta

Neurodegeneratiivsete häirete (nt PD ja AD) biomarkerite uurimise üks peamisi eesmärke on saada teavet selle aluseks oleva neuropatoloogia kohta in vivo haigusprotsessi varases staadiumis erinevalt traditsioonilistest surmajärgsetest neuropatoloogilistest hindamistest, mis kõige sagedamini annavad teavet haiguse lõppude kohta. staadiumis haigus. Nii PD kui ka AD jaoks on mitut erinevat tüüpi ja allikaid biomarkereid, kuid need, mis kõige otsesemalt peegeldavad (või vähemalt püüavad peegeldada) aluseks olevat patoloogiat, on CSF ja positronemissioontomograafia (PET) biomarkerid.

PD puhul on ilmne valik CSF- või PET-markeriks -sünukleiin. Viimase kümnendi jooksul on uuringute arv erinevate sünukleiiniliikide taseme kohta CSF-s (enamasti totaalne ja oligomeerne) kiiresti kasvanud, ehkki märkimisväärsete ebakõladega, mis on tõenäoliselt seotud mitme eelanalüütilise ja analüütilise faktoriga. Üldine suundumus on aga see, et tserebrospinaalvedeliku kogusünukleiini tase langeb PD ja teiste sünukleinopaatiate korral võrreldes kontrollidega ja muude neurodegeneratiivsete seisunditega [60, 61], oligomeerse sünukleiini CSF-i tasemega [62] aga vastupidine.

Sellest hoolimata näib CSF-markerite tõlgendamine PD-ga seotud kognitiivsete häirete osas keerulisem. Seega on vähesed uuringud leidnud, et oligomeerse-sünukleiini CSF-i tase kipub tõusma ka PDD ja DLB [63, 64] puhul (st on kooskõlas selle trendiga diagnostilise markerina), kuid CSF-i kogusünukleiin on näidanud vastuolulisi tulemusi, mitmed ristlõike- ja pikisuunalised uuringud on isegi näidanud, et kõrge (madala asemel) CSF-i kogusünukleiin võib olla kognitiivse kahjustuse korrelatsioon [64–66]. Kõik need leiud on viinud spekulatsioonideni, et madal CSF-i kogu-sünukleiin võib olla diagnostiliseks markeriks kas -sünukleiini sekvestreerimisel intraneuronaalsetes agregaatides või valgu kompenseerivas tagasihaardes, et säilitada sünaptiline homöostaas. Vastupidiselt, haiguse progresseerumisel ja suuremate neuronite kahjustuste ja rakusurma korral suurenevad tasemed valkude lekkimise tõttu rakusisesest ruumist CSF-i.

Kuidas see oleks seotud AD-ga seotud valkude (tau ja A) CSF tasemega PD-s, pole lihtne. On teatatud, et CSF-i kogusünukleiin korreleerub positiivselt nii CSF A kui ka CSF tau tasemega [63, 66], kuid madalat CSF A-d on pidevalt seostatud halva kognitiivse tulemusega [67–69], samas kui CSF tau on teatatud kas normaalne või madal [63] haiguse varases staadiumis, kuid suurenes osa hilises staadiumis PDD juhtudest [70, 71]. Seetõttu võivad PD korral madalad CSF A tasemed, nagu ka AD korral, kajastada A sekvestreerumist ekstratsellulaarsetes parenhümaalsetes A ladestustes (seniilsetes naastudes), samas kui CSF-i kogusünukleiini tase ulatub madalast kuni suurenenud paralleelselt CSF tau-ga ja peegeldab neuronite suurenemist. kaotus.

Teise võimalusena ei pruugi kõik need suundumused ja korrelatsioonid olla seotud nende valkude agregatsiooni ja ladestumisega ning nende kaubitsemisega rakusisesest või ekstratsellulaarsest ruumist CSF-i ning peegeldavad pigem muid protsesse, näiteks sünaptilist düsfunktsiooni, nagu eelnevalt mainitud. Kuid selle seisukoha seavad kahtluse alla PET-markerite uuringud, mis on kättesaadavad ja piisavalt usaldusväärsed A [72] ja tau [73], kuid mitte veel -sünukleiini puhul. Seega on seni avaldatud andmed A-kujutise uuringute kohta PD ja DLB korral ulatunud ebaolulisest PD omastamisest ja mõõdukalt suurenenud seondumisest DLB-s [74, 75] kuni A-kujutise ja CSF A tasemete pikisuunalise korrelatsioonini kognitiivse tulemusega. PD-s [76, 77]. Hiljuti ilmnesid sarnased andmed tau kohta PD ja DLB kahes sõltumatus uuringus, ehkki tau PET-i omastamine korreleerus amüloidkuvamisega ainult ühes uuringus, teises mitte [78, 79]. Seega, kui A ja tau molekulaarne kuvamine näitab anatoomiliselt, et PD ja DLB patsientide ajus on A ja tau kahjustusi ning PET ja CSF leiud on oluliselt korrelatsioonis, on mõistlik eeldada, et CSF ja PET A ja tau markerid peegeldavad , vähemalt osaliselt selle aluseks olev patoloogia. Vähesed teated lahkamise leidude kohta patsientidel, kes on eelnevalt läbinud CSF- või PET-uuringud, toetavad samuti seda seisukohta [68, 80, 81], kuid tau-kuvamisel tuleb siiski olla ettevaatlik, kuna hiljutine lahkamisaruanne on näidanud off-i olemasolu. -Tau PET-märgise 18F-AV-1451 sihtmärgi sidumine (neuromelaniin, koroidpõimik, hemorraagiad) [82].

Kokkuvõtteks võib öelda, et praeguseks avaldatud CSF- ja PET-uuringud on üldiselt kooskõlas ülalnimetatud neuropatoloogiliste uuringutega, kuna märkimisväärsel osal PD-ga patsientidest on ühised Lewy ja Alzheimeri tõve patoloogiad ning need on kliiniliselt korrelatsioonis kognitiivsete häiretega.

See jätab lahtiseks küsimuse PD sünaptilise düsfunktsiooni spetsiifiliste markerite kohta. Selle valdkonna kohta on tõendeid väga vähe, praeguseks kättesaadav teave pärineb proteoomilistest lähenemisviisidest ja hüpoteesidel põhinevatest uuringutest [83–86]. CSF-i proteoomilises uuringus tuvastati, et sünaptilised markerid ja muud valgud erinevad ebatüüpilise parkinsonismi, PD ja kontrollide erinevate vormide vahel [83]. Järgnenud 27 proteoomilise uuringu metaanalüüs, milles leiti kokku 500 erinevalt ekspresseeritud valku, jõudis järeldusele, et vesiikulite membraani liitmises osalevaid presünaptilisi valke, nagu SNAP25, võib potentsiaalselt kasutada PD biomarkeritena [84]. Sellega seoses on surmajärgses uuringus leitud seoseid DLB ja AD kognitiivse languse vahel vastavalt Rab3A tasemega alumises parietaalsagaras ja SNAP25 tasemega prefrontaalses ajukoores [85]. Sama uurimisrühm avaldas hiljuti uuringu nende valkude kohta tserebrospinaalvedelikus ja leidis SNAP25 ja neurograniini suurenenud CSF-i taseme, mis korreleerus kognitiivsete ja motoorsete sümptomite raskusastmega [86].

Sünukleiinimarkerite avaldatud tundlikkuse ja spetsiifilisuse kokkuvõte on esitatud täiendavas tabelis 1.

BIOMARKERI TÕEND REKLAAMI ALUSEL OLEVA PROTEINOPAATIA JA SÜNAPTILISE DÜSFUNKTSIOONIDE KOHTA

Nii AD kui ka PD korral piirduvad kogunenud tõendid sünukleiini patoloogia biomarkerite kohta CSF-uuringutega, kuna nagu juba arutatud, ei ole veel ühtegi valideeritud PET-sondi, mis oleks spetsiifiline -sünukleiini jaoks. Seni kättesaadavad uuringud on näidanud lahknevusi ka CSF-i kogusünukleiini osas. Seega ei ole mõned uuringud leidnud erinevusi CSF-i kogusünukleiinisisalduses sünukleinopaatiate (PD ja DLB) ja AD vahel [87–89], samas kui teised on näidanud seost madala CSF-i kogusünukleiini taseme vahel AD-s ja globaalsete kognitsioonitestide (nt. vaimse seisundi minikontrolli testina, mis viitab sellele, et see oli sünapsi kadumise üldine marker [8]. Siiski on mitmed avaldatud aruanded viidanud CSF-i kogu --sünukleiini taseme tõusule AD [90–93] korral, seostades selle selle seisundi agressiivse neurodegeneratsiooniga sarnaselt CSF-i tau ja {{12} kõrge tasemega. }} valke agressiivse neuronaalse surma taustal, nagu on näha Creutzfeldt-Jakobi tõve või AD enda puhul.

Mis puudutab AD sünaptilise düsfunktsiooni CSF-i näitajaid, siis sünaptilisi valke, mis osaliselt kattuvad ülalnimetatutega PD kohta, hinnati AD-s põhjalikult enne nende uurimist PD-s. Vastavalt sellele teatasid mitmed uuringud neurograniini [94–96], sünaptotagmiini [97] ja kontaktiini [98] CSF-i taseme tõusust AD-s nii selle kliiniliselt väljendunud faasis kui ka prodromaalses staadiumis, mida peegeldab kerge kognitiivne kahjustus koos bioloogiliste tõenditega AT-i kohta. (st CSF tau ja A kõrvalekalded), mis viitab sellele, et need võivad olla sõltumatud ja täiendavad AD biomarkerid [99–101] Sellest tulenevalt soovitab hiljutine metaanalüüs lisada neurograniini AD biomarkerite paneeli [102]. Sellegipoolest on spetsiifilisuse osas lahendamata küsimusi, kuna nagu juhtub selliste valkudega nagu tau, võib neurograniini suurenenud CSF-i tase peegeldada ainult neuronite kahjustusi agressiivsetes tingimustes, nagu Creutzfeldt-Jakobi tõbi [103].

Mis puutub sünaptiliste CSF-i tekitajatesse PD-s, siis hiljuti hinnati neurograniini CSF-i taset parkinsoni tõve korral, kusjuures leiti, et see vähenes PD, PDD, MSA ja PSP korral võrreldes AD ja kontrollidega, mis ei ole seotud motoorsete või kognitiivsete näitajatega. kuigi [104]. Seevastu teises uuringus peegeldas suurenenud neurograniini CSF tase vähenenud CSF Ain PD ja sel juhul teatati olulisest korrelatsioonist tunnetusega (mõõdetuna MMSE abil) [105]. Seetõttu on vaja rohkem uuringuid, et selgitada välja nende sünaptiliste markerite tegelikud seosed degeneratiivsete parkinsoni häiretega.

Praegu uuritakse neid markereid mitte ainult CSF-is, vaid ka vere eksosoomides, mis oleks CSF-i suhtes paremini juurdepääsetav allikas [106].

Ülevaade τ- ja A-markerite avaldatud tundlikkusest ja spetsiifikast on kokku võetud täiendavas tabelis 1.

MUUD BIOMAMRKERID REKLAAM- JA PD-UURINGUD

Kuigi see ei kuulu käesoleva ülevaate ulatusse, tuleb mainida ka kasvavat huvi neurofilamentide ja neuroinflammatsiooni markerite kui biomarkerite vastu nii AD kui ka PD korral. Neurofilament on identifitseeritud haiguse progresseerumise markerina või prognostilise markerina mitmes neuroloogilises seisundis alates hulgiskleroosist [107] kuni amüotroofse lateraalskleroosini [108] ja mis on oluline ka nii AD [109] kui ka PD [110] puhul. Läbimurre selle biomarkeri uurimisel on näidanud, et selle tase plasmas on märkimisväärselt korrelatsioonis CSF-i tasemetega [111], muutes selle palju paremini ligipääsetavaks biomarkeriks. Neuropõletiku markerite osas on uuritud nii neuronispetsiifilisi (YKL{6}} [112]) kui ka mittespetsiifilisi markereid (tsütokiine [113]) kui AD ja PD diagnostilisi ja progresseerumise biomarkereid.

JÄRELDUSED

On veenvaid tõendeid selle kohta, et PD-l ja AD-l on ühised neuropatoloogilised tunnused, kuna Alzheimeri tüüpi A- ja tau-kahjustused on PD-s tavalised ja vastupidi, -sünukleiin-Lewy-tüüpi agregaadid on AD korral sagedased leiud. Kaasaegsed mittekonventsionaalsed tehnikad, mis ületavad rutiinsete immunohistokeemiliste meetodite piiranguid, on paljutõotavad, et täiendada meie teadmisi nende haigustega seotud valguliste agregaatide mõjust väljaspool neuronite somat kuni nende presünaptiliste ja postsünaptiliste otsteni, millel on võimalik mehhaaniline ja isegi tulevane terapeutiline mõju.

Veelgi suurem väljakutse on nende teadmiste tõlkimine kliinikusse. A ja tau CSF- ja PET-markerid töötavad AD valdkonnas suhteliselt hästi, kuid nende analoogid PD-s pole kaugeltki võrdselt usaldusväärsed, kuna uued paljutõotavad lähenemisviisid on agregomeetria tehnikad, nagu reaalajas värinast põhjustatud konversioon (RT-QuIC). ) [114]. Mis puutub PET-markeritesse, siis lisaks asjaolule, et sünukleiini jaoks pole veel saadaval PET-sondi, ulatuvad AD PET-markerid nende spetsiifilisuse järjepidevast tõendist (amüloidkuvamine) kuni sihtmärgivälisest seondumisest (tau) tingitud suurema ebakindluseni nende usaldusväärsuse osas. pildistamine). CSF-i sünaptilised markerid on atraktiivsed, kuid tõendeid on endiselt vähe ja tõenäoliselt on need haiguse progresseerumise mittespetsiifilised markerid. Kõigi nende CSF- ja PET-markerite puhul tuleks meeles pidada, et "markerid ei ole alati loojad" ja seetõttu tuleb seoste põhjuslikena tõlgendamisel olla ettevaatlik.

Kokkuvõtteks ja tulles tagasi käesoleva ülevaate pealkirjas tõstatatud küsimuse juurde (millised on olulised sarnasused PD ja AD vahel? Valguagregaadid? Sünaptiline düsfunktsioon? või mõlemad?), siis neuropatoloogilisest vaatenurgast on valguagregaadid olemas nii soma ja sünaps. Seega võivad mitmed CSF- ja PET-biomarkerid hõlmata neid valkudega seotud neurodegeneratsiooni erinevaid aspekte. Täpsemalt võivad CSF-sünukleiini, tau ja A tasemed kajastada lisaks aluseks olevatele valguagregaatidele ja ka nende valkude lahustuvatele fraktsioonidele sünapsi tasemel (tabel 3).

TUNNUSTUS

YC asutus saab toetust Generalitat de Catalunya (Barcelona, ​​Kataloonia) CERCA programmist. TR-i toetab uurimistoetus ettevõttelt Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (grandi kood: 512385). Seda uuringut toetas osaliselt riikliku terviseuuringute instituudi (NIHR) Queen Square'i dementsuse biomeditsiiniuuringute üksus, mis asub University College Londoni haiglates (UCLH) ja Londoni ülikooli kolledžis (UCL). Esitatud seisukohad on autorite omad, mitte tingimata NHS-i, NIHRi või tervishoiuministeeriumi omad.

HUVIDE KONFLIKT

Autoritel ei ole huvide konflikti, millest teatada.

LISAMATERJAL

Täiendav materjal on saadaval selle artikli elektroonilises versioonis: https://dx.doi.org/ 10.3233/JPD-202323.

VIITED

[1] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, KraghSørensen P (2003) Dementsuse levimus ja omadused Parkinsoni tõve korral: 8-aastane prospektiivne uuring. Arch Neurol 60, 387-392.

[2] Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ (2013) Parkinsoni tõve dementsus: a-sünukleiini, tau ja amüloid-ß patoloogiate lähenemine. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.

[3] Compta Y, Parkkinen L, Kempster P, Selikhova M, Lashley T, Holton JL, Lees AJ, Revesz T (2014) The significance of a-synuclein, amyloid- and tau pathologies in Parkinson's disease progression and related dementia. Neurodegener Dis 13, 154-156.

[4] Lippa CF, Fujiwara H, Mann DM, Giasson B, Baba M, Schmidt ML, Nee LE, O'Connell B, Pollen DA, St George-Hyslop P, Ghetti B, Nochlin D, Bird TD, Cairns NJ, Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) Lewy kehad sisaldavad muudetud alfa-sünukleiini paljude perekondlike Alzheimeri tõvega patsientide ajus, kellel on mutatsioonid preseniliini ja amüloidi prekursorvalgu geenides. Am J Pathol 153, 1365-1370.

[5] Hamilton RL (2000) Lewy kehad Alzheimeri tõve korral: 145 juhtumi neuropatoloogiline ülevaade, kasutades alfa-sünukleiini immunohistokeemiat. Brain Pathol 10, 378-384.

[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) Tau-valgu kõrgenenud tase Creutzfeldt-Jakobi tõvega patsientide tserebrospinaalvedelikus. Neurosci Lett 225, 210-212.

[7] Zahs KR, Ashe KH (2013) – Amüloidoligomeerid vananemises ja Alzheimeri tõves. Front Aging Neurosci 5, 28.

[8] Ohrfelt A, Grognet P, Andreasen N, Wallin A, Vanmechelen E, Blennow K, Zetterberg H (2009) Tserebrospinaalvedeliku alfa-sünukleiin neurodegeneratiivsetes häiretes – sünapsi kadumise marker? Neurosci Lett 450, 332-335.

[9] Hakim AM, Mathieson G (1979) Parkinsoni tõve dementsus: neuropatoloogiline uuring. Neurology 29, 1209- 1214.

[10] Boller F, Mitzutani T, Roessman U, Gambetti P (1980) Parkinsoni tõbi, dementsus ja Alzheimeri tõbi: Clinicopathological correlations. Ann Neurol 7, 329-335.

[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996) Amüloid-beeta-peptiid ja Parkinsoni tõve dementsus. Mov Disord 11, 647-53.

[12] Mattila PM, Roytt ¨ M, Torikka H, ​​Dickson DW, Rinne JO ¨ (1998) Cortical Lewy kehad ja Alzheimeri tüüpi muutused Parkinsoni tõvega patsientidel. Acta Neuropathol 95, 576-582.

[13] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M (1998) alfa-sünukleiin Parkinsoni tõve ja Lewy kehadega dementsuse Lewy kehade filamentsetes inklusioonides. Proc Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.

[14] Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M (2000) Alfa-sünukleiini-immunoreaktiivseid kortikaalseid Lewy kehasid seostatakse Parkinsoni tõve kognitiivsete häiretega. Acta Neuropathol 100, 285-290.

[15] Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, Clark CM, Glosser G, Stern MB, Gollomp SM, Arnold SE (2000) Alfa-sünukleiini kortikaalsed Lewy kehad korreleeruvad Parkinsoni tõve dementsusega . Neurology 54, 1916-1921.

For more information:1950477648nn@gmail.com