Mitokondrite geenidega seotud neurodegeneratiivsed häired
Jun 28, 2024
Abstraktne
Taust: Viimase kümnendi jooksul on kogutud tõendid näidanud, et mitokondriaalse düsfunktsiooniga seotud mutatsioonigeenide ja mitmete neurodegeneratiivsete häirete tekke vahel on põhjuslik seos.
Mitokondrite ja mälu suhe on pälvinud palju tähelepanu. Mitokondrid on rakkudes asuvad energiatehased, mis vastutavad rakkudele vajaliku energia sünteesimise eest. Iga inimkeha rakk sisaldab mitokondreid, sealhulgas närvirakke ja ajurakke. Mitokondrite ja ajumälu seoseid on laialdaselt uuritud ning uuringud on näidanud, et nende kahe vahel on tihe ja oluline seos.
Uuringud on näidanud, et muutused mitokondriaalses funktsioonis võivad mõjutada ajurakkude ja närvirakkude energiavarustust. Seetõttu väheneb mitokondriaalse funktsiooni vähenemisel ka aju- ja närvirakkude võime infot töödelda. See põhjustab mälukaotust ja muid neuroloogilisi häireid.
Arvestades aga mitokondrite tähtsust inimkehale, on paljud teadlased asunud välja töötama meetodeid mitokondrite funktsiooni parandamiseks. Need meetodid põhinevad elustiili parandamisel, nagu tervislik toitumine ja treening, mis on näidanud, et neil on oluline roll mitokondriaalse funktsiooni kahjustuste ennetamisel või tagasipööramisel varases staadiumis.
Lisaks võivad mõned tsütokiinid ja antioksüdandid samuti suurendada mitokondriaalset funktsiooni. Näiteks võivad tsütokiinid nagu C-vitamiin, E-vitamiin, karotenoidid jne mängida mitokondrites teatud kaitsvat rolli ja tõsta mitokondrites antioksüdantide taset. Need aitavad vältida mitokondriaalseid kahjustusi, suurendavad ajurakkude energiavajadust ja parandavad inimeste mälu.
Kokkuvõtteks võib öelda, et mitokondrite ja inimese mälu vahel on tõepoolest tihe seos. Seetõttu peaksime aktiivselt rakendama meetmeid mitokondrite funktsiooni parandamiseks ja hea elustiili säilitamiseks, et parandada meie ajurakkude energiavarustust ja mälu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest see võib reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.
Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada
Põhitekst: Hiljutised mitokondriaalsete geenidega seotud struktuuri- ja funktsionaalsed uuringud on näidanud, et mitokondriaalsed kõrvalekalded võivad põhjustada mitokondriaalset düsfunktsiooni. Mitmed uuringud neurodegeneratiivsete haiguste ja mitokondriaalsete geenide loommudelite kohta on andnud veenvaid tõendeid selle kohta, et mitokondrid on seotud selliste haiguste nagu Parkinsoni tõve (PD), Alzheimeri tõve (AD), Huntingtoni tõve (HD) ja Friedreichi ataksiaga. FA).
Järeldus: Selles miniülevaates oleme arutanud mitokondriaalse düsfunktsiooni ja asjakohaste neurodegeneratiivsete haigustega seotud erinevaid etioloogiaid ja patogeneesi, mis on mitokondrialgeenide domineeriva osa aluseks haiguse arengus ja selle progresseerumisel.
Märksõnad: Mitokondriaalsed geenid, Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi, Huntingtoni tõbi, Mutatsioon, Friedreichi ataksia.
Taust
Mitokondrid on seotud adenosiintrifosfaadi (ATP) moodustumisega oksüdatiivse fosforüülimise protsessi kaudu. Kuid mitokondrid osalevad ka paljudes vajalikes rakufunktsioonides, nagu raua ja kaltsiumi homöostaas, steroidid, pürimidiinid ja heemi biosüntees [1, 2]. Mitokondritel on nii sisemine kui ka välimine membraan, mis on laetud ioonide, sealhulgas kõigi teiste molekulide suhtes läbimatud.
ATP genereerimise protsess toimub mitokondrite sisemembraanil elektrondoonorluse kaudu nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD) või flaviinadeniini dinukleotiidi (FAD) ekvivalentide kaudu, mis moodustuvad trikarboksüülhappe (TCA) tsüklis. Seda protsessi nimetatakse elektronide transpordisüsteemiks [3, 4]. Mitokondriaalne DNA (mtDNA) hõlmab 569 16 aluspaarist koosnevat ringstruktuuri, mis on aktiivsed valkude ja mitokondriaalsete ribonukleiinhapete (RNS) sünteesis. See mtDNA kodeerib 13 polüpeptiidi, 22 ribosomaalset RNA-d ja 22 ülekande-RNA-d, mis kõik on olulised ATP moodustamiseks ja elektronide transpordiks, järelikult ka normaalse rakufüsioloogia jaoks.
On palju inimese haigusi, mis on tugevalt seotud muteerunud mitokondriaalsete geenidega [5–8]. Mitokondrites, mis on teadaolevalt peamine vabade radikaalide tekkekoht rakkudes, tekivad oksüdatiivsed kahjustused ja sellele järgnev düsfunktsioon [9]. Mitokondriaalne genoom (mtDNA) on tuuma DNA-ga võrreldes vastuvõtlikum oksüdatiivsetele kahjustustele [10]. Kaitsemehhanismide vähenemise tõttu rakus tekib oksüdatiivne stress, mis kahjustab nukleiinhappeid. Kui kahjustatud DNA-d ei parandata, peetakse seda väga mutageenseks DNA replikatsiooniks [11].
Põhiline mitokondriaalne geneetika
On hästi teada, et mitokondrid aitavad kaasa vananemisele ja neurodegeneratsioonile mtDNA mutatsiooni akumuleerumise ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tekke kaudu[12]. ROS-i liigne tootmine stimuleerib mitmeid signaalmolekule, mis reguleerivad endogeenset mitokondriaalset apoptootilist rada. Samamoodi võivad mtDNA düsfunktsiooni esile kutsuda paljud signaalmolekulid, mida reguleerivad tuumageenid ja sisemised tegurid, mis on seotud inmitokondriaalse metabolismiga. Seega oletatakse, et mtDNA on otseselt seotud tuuma signaaliülekande rajaga ja võib seega mõjutada vananemisprotsessi ja sellega seotud neurodegeneratsiooni [13, 14]. Arvestades seda tausta, võtab käesolev ülevaade kokku mutatsiooniga seotud mitokondriaalse düsfunktsiooni võimaliku patofüsioloogia, mis on Parkinsoni tõve (PD), Alzheimeri tõve (AD), Friedreichi ataksia (FRDA) ja Huntingtoni tõve (HD) põhjus.
Põhitekst
Mitokondriaalsed geenid peamiste neurodegeneratiivsete häirete korral
Parkinsoni tõbi (PD)
Parkinsoni tõbi on üks progresseeruvamaid ja levinumaid neurodegeneratiivseid haigusi, mida iseloomustavad mõned tavalised kliinilised tunnused, nagu bradükineesia, jäikus, treemor ja mõned mittemotoorsed sümptomid, nagu depressioon, apaatia ja unehäired [15]. Hiljuti näitasid mitmed aruanded mitokondriaalsete geenide osalemist PD patogeneesis.
Sünukleiin alfa (SNCA)
SNCA kodeerib -Synuclein (-Syn), väikest polüpeptiidi, mis koosneb 140 aminohappest. Kuigi selle rolli ei ole avastatud, on täheldatud, et see vahendab neurotransmitterite vabanemist presünaptilistes otstes ja interakteerub organellide, sealhulgas mitokondrite membraanidega. Huvitav on see, et -Syn on näidanud mõju mitokondrite struktuurile ja selle funktsioonile[16]. Algselt seostati -Syn PD-ga kui Lewy kehade olulise komponendiga [17].
Metsiktüüpi (WT) -Syn kõrgemad tasemed põhjustavad suuremal määral PD-ga seotud mutatsioone, nagu E46K, H50Q ja A53T, mis indutseerivad in vivo ja in vitro mitokondriaalset fragmentatsiooni ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) moodustumist. Lisaks on -Syn piiratud mitokondritega seotud membraanidega (MAM), mis on spetsiaalne struktuur, mis moodustab liidese nende tondri-endoplasmaatilise retikulumi (ER) vahel ning on oluline apoptoosi ja Ca2+ signaaliülekande reguleerimiseks. Leiti, et mutant -Syn vähendab seondumist MAM-iga ja suurendab mitokondriaalset fragmentatsiooni, mis viitab -Syn rollile mitokondriaalse morfoloogia regulatsioonis [18, 19]. Mutant -Syn teatati MAM-is mitokondrite ja ER-i eraldumise põhjusena, mis kahjustab Ca2+ vahetust ja vähendab ATP moodustumist mitokondrites [20].
Lisaks on hiljutisest uuringust teatatud, et -Synalo mõjutab mitokondriaalset biogeneesi peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori gamma koaktivaatori 1- (PGC1) kaudu [21]. Sellest tulenevalt põhjustab A53T sisaldavate dopamiinergiliste neuronite töötlemine mitokondriaalsete toksiinidega, nagu transkriptsioonifaktori müotsüütide spetsiifilise võimendusfaktori 2C (MEF2C) S-nitrosüülimine, mitokondriaalse biogeneesi vähenemiseni PGC1 alareguleerimise kaudu [22]. -sünukleiini agregatsioon on PD, aga ka teiste neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Lewy kehadega dementsus (DLB) ja multisüsteemne atroofia (MSA) patoloogiline tunnus, mida ühiselt nimetatakse "sünukleinopaatiateks" [22].
Leutsiinirikas korduv kinaas 2 (LRRK2)
Inimestel kodeerib LRRK2 geen leutsiinirikast korduvkinaasi 2 (LRRK2), mida nimetatakse ka mandariiniks, ja PARK8 on kinaasi ensüüm [23, 24]. LRRK2 mutatsioon põhjustab penetrantset autosomaalset domineerivat tüüpi PD ja see on perekondliku PD kõige levinum põhjus. LRRK2 on teatud tüüpi proteiinkinaas, mis on multifunktsionaalne ja LRRK2 mutandid avaldavad oma patogeenset toimet kinaasi aktiivsust tõstes. Mutantne LRRK2 võib kaasa aidata mitokondriaalsete toksiinide, ROS-i tootmise ja mitokondriaalse dünaamika defektide suurenemisele, nagu on näidatud joonisel 1 [22, 25]. Lisaks põhjustab tavaline heterosügootne mutatsioon 2877510G→A idiopaatilise PD. See heterosügootne mutatsioon põhjustab koodonis 2019 (Gly2019Ser) glütsiini ja seriini aminohappe asendamise [22].
Vacuolaarne valkude sorteerimisega seotud valk 35 (VPS35)
VPS35 ja PD vahelist seost täheldati esmalt Euroopa PD kohortides, kellel oli anamneesis autosomaldominantne pärand [26–28]. VPS35 võtmeroll mitokondrites on mitokondriaalse dünaamika reguleerimine interaktsiooni kaudu mitokondriaalsete fusioon- / lõhustumisvalkudega. Mitmed uuringud on teatanud, et mutatsioon VPS35-s võib vallandada mitokondriaalse killustumise, mis viib neurodegeneratsioonini [29, 30]. Peale selle teatati, et dünamiinitaolise valgu (DLP) 1 suurenenud interaktsioon VPS35 mutandiga toetab mitokondriaalse DLP1 kompleksi muutumist mitokondritest pärinevate vesiikulist sõltuvate komplekside transportimise kaudu lüsosoomidesse lagunemiseks. Huvitaval kombel suurendab oksüdatiivne stress VPS{12}}DLP1 interaktsiooni, mis on samuti suurenenud juhuslikel PD patsientidel [30].
Coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domeen 2 (CHCHD2)
Hiljuti on teatatud, et CHCHD2 mutatsioon põhjustab hilise algusega autosomaalset domineerivat PD kolmes Jaapani perekonnas [31]. Mitokondriaalne membraanidevaheline valk CHCHD2 näitab funktsioone tuumas ja mitokondrites. Normaalsetes tingimustes on CHCHD2 seotud mitokondriaalse kompleksiga IV ja CHCHD2 mutatsioon on näidanud mitokondriaalse kompleksi IV aktiivsuse vähenemist, mille tulemuseks on mitokondriaalne killustumine ja ROS-i tootmise suurenemine [32, 33]. Huvitaval kombel leiti CHCHD2, mis translokeerub tuumas ja toimib stressitingimustes transkriptsioonifaktorina. Lisaks näitasid mitmed PDalo-ga seotud mutante ekspresseerivad mudelid biokeemilisi ja struktuurseid mitokondriaalseid kõrvalekaldeid, mis viisid motoorse düsfunktsiooni ja dopamiinergilise neurodegeneratsioonini. Mutantne CHCHD2 põhjustab mitokondriaalse funktsiooni kahjustust, mille tulemuseks on PD progresseerumine [34].
Parkini valgu geen (PARK2)
Parkini valku inimestel kodeerib PARK2 geen. PARK2 geeni mutatsioonid põhjustavad Parkinsoni tõbe, eriti autosoom-retsessiivset juveniilset Parkinsoni tõbe. Parkin on tsütosoolne E3 ubikvitiini ligaas. Parkin ubikvitineerib proteasoomide lagunemise sihtvalke [35, 36]. Parkin mängib võtmerolli tervete mitokondrite säilitamisel, reguleerides nende biogeneesi ja lagunemist mitofagia kaudu [36]. Kahjustatud mitokondrite eemaldamine tervest mitokondrite kogumist võimaldab nende lagunemist autofagia lüsosomaalse raja kaudu mitofagia protsessi kaudu. Parkin reguleerib ka funktsionaalset mitokondriaalse polby mitokondriaalse biogeneesi regulatsiooni [37]. Normaalsetes tingimustes segab see parkin interaktsiooni substraadi (PARIS) lagunemist, mis viib PGC1 ja mitokondritega seotud geenide tuuma translokatsiooni transkriptsioonilise aktiveerimiseni [38]. Sellest tulenevalt hõlbustab Parkini funktsiooni kadumine PARIS-il mitokondriaalse biogeneesi akumuleerumist ja pärssimist, mille tulemuseks on mitokondriaalsed funktsionaalsed defektid.
PTEN-indutseeritud kinaas 1 (PINK1)
PINK1 mutatsioonid on väga tuntud autosomaalse retsessiivse varajase algusega PD põhjused. PINK1, mis mängib olulist rolli mitokondriaalse homeostaasi tasakaalustamisel, kahjustab mitut mitokondribioloogia aspekti, sealhulgas morfoloogiat, lagunemist ja inimkaubandust [39–41]. PINK1 kõige laiemalt teatatud roll on mitokondrite mitofaagias, soodustades kahjustatud mitokondrite eemaldamist Parkini aktiveerimise ja värbamise kaudu [42]. PINK1 aktiveerib Parkini kahe mehhanismi abil: (1) trans-aktiveerimine ubikvitiini fosforüülimise teel S65 juures ja edasine seondumine Parkiniga ja (2) otsene Parkinfosforüülimine S65 juures. PINK1 kadumine põhjustab hiirtel, rakumudelitel ja Drosophilal mitmesuguseid mitokondriaalseid düsfunktsioone [41]. Need põhjustavad peamiselt PINK1 mitofagia kadumise. Mutantne PINK1 valk põhjustab mitokondrites valesti volditud valkude arengut. Parkinsoni tõvega patsientidel on leitud mutatsioone PINK1 treoniini/seriini kinaasedomeenis[39, 43]. Mitmed uuringud on teatanud, et PINK1 on mitokondriaalne sait ja see võib avaldada kaitsvat toimet rakkudele, mida mutatsioonid mõjutavad, mis suurendab vastuvõtlikkust raku stressile. See viitab otsesele seosele PD ja mitokondrite patogeneesi vahel [39].
ATPaasi katioon, mis transpordib 13A2 (ATP13A2)
Inimestel leiduv ensüüm, tõenäoliselt katioon, mis transpordib ATPaasi 13A2, osaleb peamiselt kahevalentsete siirdemetallide katioonide transpordis [44]. MutantATP13A2 põhjustab Kufor-Rakebi sündroomi (KRS). See on anautosoomne retsessiivne juveniilse algusega PD [45]. ATP13A2 mitokondriaalset funktsiooni tuvastati esmakordselt mitokondriaalse düsfunktsiooni korral KRS-i patsientidelt saadud naha fibroblastis [46]. Mitmed uuringud on samuti teatanud, et ATP13A2-puudulikud mudelid näitavad mitokondriaalset düsfunktsiooni, vähenenud ATP tootmist, suurenenud ROS-i tootmist ja suurenenud mitokondriaalset killustumist, nagu on näidatud joonisel 1. Lisaks põhjustab Zn2+ metabolismi dereguleerimine lüsosomaalset düsfunktsiooni, mis viib veelgi defektse mitofagiani. See näitab, et seotud rajad on seotud PD patogeneesiga [47, 48].
Alzheimeri tõbi (AD)
Alzheimeri tõbi (AD) on väga levinud ja invaliidistav neurodegeneratiivne haigus, mis on eakate dementsuse vorm [49]. Selle esinemissagedus suureneb koos vanusega ja seetõttu on see oluline rahvatervise probleem. AD hilises staadiumis täheldatakse tõsist mälukaotust ja tõsine neurodegeneratsioon on ilmne [50].
Amüloidvalgu prekursor (APP)
Väga konserveerunud ja iidne valk APP on prekursor, mis toodab amüloid-beetat (A), polüpeptiidi, mis sisaldab 37–49 aminohappejääki. Alzheimeri tõvega patsientide ajus täheldati A amüloidfibrillaarset vormi, mis on amüloidnaastud [51]. APPgeeni mutatsioonid põhjustavad perekondlikku vastuvõtlikkust Alzheimeri tõve suhtes. On teatatud, et lõhustamiskoha ümber paiknevad APP dubleerimised või APPmutatsioonid põhjustavad A-liigi produktsiooni üldist suurenemist, mis põhjustab varajase algusega Alzheimeri tõbe (EOAD) [51].
Preseniliin
Preseniliin, -sekretaasi alamkomponent, vastutab APP lõikamise eest. A-sekretaas võib APP-d kinni pidada mitmes valgu punktis, mis põhjustab Alzheimeri tõve kohta erineva pikkusega A moodustumist; 40 ja 42 aminohappe pikkused [52, 53]. On teatatud, et A42-l on suurem võimalus ajus naastude moodustamiseks kui A40-l. Mutantne preseniliin põhjustab A 42 tootmise suhte tõusu võrreldes A 40-ga. Selle mutatsiooni tulemuseks on ka amüloidi prekursorvalgust pärineva amüloidi vähenemine. -peptiidide genereerimine [54]. Inpreseniliini funktsiooni kadumine põhjustab amüloidpeptiidi mittetäieliku lagunemise, mis suurendab aju haavatavust ja muutub seetõttu EOAD põhjuseks [55].
AvaII16390
Inimese mitokondriaalne genoom sisaldab AvaII anon-kodeerivas piirkonnas. Uuriti AvaII16390 esinemissagedust Alzheimeri ajus [50]. AvaII16390 DNA järjestuse analüüs on näidanud, et peamine muutus järjestuses oli C-st T üleminekumutatsioon AvaII saidi positsioonis 5 [56]. AvaII16390 suurenenud esinemissagedus Alzheimeri tõve ajus võib kaasa aidata oksüdatiivsete radikaalide moodustumisele. Mõned uuringud ei leidnud märkimisväärset seost inimese vanuse ja AvaII16390 sageduse vahel [57].
Tsütokroom c oksüdaas CO1 ja CO2
Tsütokroom c oksüdaasi (CO) kodeerivad eranditult kaks mitokondriaalset geeni, CO1 (subühik I) ja CO2 (subühik II). Leiti, et tsütokroom c oksüdaasi aktiivsus vähenes perifeerses koes ja ajus, eriti hilise algusega AD patsientidel [58]. Spetsiifiliste missense mutatsioonide suurem sagedus mitokondriaalsetes CO1 ja CO2 geenides näitas AD tugevat seost geenide ja AD vahel. Mutantne mitokondriaalne DNA molekul näitas CO aktiivsuse vähenemist ja ROS suurenenud tootmist [59]. On teatatud, et CO defekt võib otseselt osaleda sündmuste kaskaadis, mis põhjustab AD. Nad tuvastasid taas, et AD-emade asümptomaatilisel lastel oli rohkem neid mutatsioone kui AD-isade lastel. Need mutatsioonid on emalt päritud [60].
16S rRNA
Mitokondriaalne 16S rRNA muutus enamikus AD-patsientides kaalub selle AD-ga seotuse võimalikku põhjust, kuid rRNA mutatsioonide võimaliku rolli selgitamiseks patogeneesis on vaja täiendavaid uuringuid. Üks geneetilise mutatsiooni võimalikest rollidest on häirida normaalset tRNA kaitseaktiivsust [61].
Apolipoproteiin E (APO E)
APO E koosneb kolmest erinevast isovormist, nagu apoe2, e3 ja e4, mis erinevad 299 aminohappeahela poolest [62]. APO E e4 alleeli olemasolu annab märkimisväärse riski hilise algusega AD tekkeks, mis võib olla juhuslik või perekondlik [63]. Aju APO E on peamine kolesteroolikandja, mis on seotud kolesterooli düshomeostaasi haigusega [64]. Olemasolevad uuringud näitavad, et kolesteroolisisalduse tõus suurendab AD tekkeriski [65].
Huntingtoni tõbi (HD)
Huntingtoni tõbi (HD) on ravimatu, hilise algusega, aeglaselt progresseeruv neurodegeneratiivne haigus, mis on tingitud geneetilisest mutatsioonist, mis viib paisutatud polüglutamiini (polyQ) tekkeni, mille jaoks ei ole praegu saadaval sobivat ravi [66, 67]. HD-d tuvastatakse ataksia, korea ja dementsuse järgi [68]. Teist tüüpi 23 aa-ga peptiidid, mida tuntakse kui P42, omavad kaitsvat toimet, vältides polüQ-hHtt agregatsiooni [69]. Seejärel hõlmab HD-haiguse neuropatoloogiline klassifikatsioon 5 klassi (0–IV). Kõigist klassidest peetakse IV klassi raskemaks, mis näitab suurenenud neuronite kadu [70].
Huntingtoni (Htt) geen
Htt on 3144 aminohapet sisaldav valk, mille molekulmass on umbes 350 kDa ja mis esineb nii ajus kui ka perifeersetes kudedes [71]. Htt leidub enamasti raku organellides, nagu tsütoplasmas, koos mitokondritega [72]. Htt-valgu roll ei ole hästi kindlaks tehtud, kuid mitmed uuringud näitavad, et see võib mängida olulist rolli neuronite arengus [66, 73]. Huntingtoni proteiin on oluline vesiikulite aksonaalse transpordi, sealhulgas ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) reguleerimiseks [74].
Mitokondriaalsed struktuurigeenid (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 ja Opa1)
Mitokondrite morfoloogia muutmise eest vastutavad erinevad jõud, nagu lõhustumine ja sulandumine [75]. Erinevaid mitokondriaalseid struktuurgeene tuntakse ka kujundavate valkudena, kuna need vastutavad mitokondrite õige morfoloogia säilitamise eest [76]. Vabad radikaalid mitokondrid aktiveerivad dünamiiniga seotud valgu 1 (Drp1) ja mitokondriaalse lõhustumise valgu 1 (Fis1), mis vastutavad mitokondriaalse lõhustumise eest.
Mitokondriaalsed liitvalgud on Mfn1 (mitofusiin 1), Mfn2 (mitofusiin 2) ja Opa1 (optiline atroofia 1), mis on GTPaasi valgud [77]. Lõhustumisvalkude suurenenud ekspressioon ja fusioonvalkude vähenenud ekspressioon võivad olla põhjuseks mitokondriaalse dünaamika muutumisele, mis põhjustab HD-ajus neuronaalseid kahjustusi[78].
Friedreichi ataksia (FA)
Neurodegeneratiivne haigus Friedreichi ataksia (FRDA) on noorukite autosoomne retsessiivne häire, mis on põhjustatud frataksiini mutatsioonidest, mitokondriaalses valgus, mille funktsioon on endiselt vastuoluline [79]. Selle esinemissagedus on ligikaudu 1:50,000. Düsartria, progresseeruv ataksia, skeleti deformatsioonid, püramiidi tunnused, hüpertroofiline kardiomüopaatia ja hüporefleksia on FA peamised kliinilised tunnused [80]. Mõned väljakujunenud aruanded näitavad, et mitokondriaalsed ensüümid, nagu püruvaatglutamaatdehüdrogenaas, -ketoglutaraatdehüdrogenaas ja dehüdrogenaasi aktiivsus, on FA-rakkudes vähenenud [81–83].
Frataksiin
Friedreichi ataksia on põhjustatud 210 aminohappest koosneva valgu frataksiini mutatsioonist [84]. Kuigi täpset rolli ei mõisteta täielikult, võib see olla mitokondrite nõuetekohaseks toimimiseks eluliselt tähtis. Peamine põhjus on trinukleotiidne GAA korduspaisumine frataksiini geeni intronis [85]. On teatatud suurenenud rauasisaldusest mitokondrites, mis viitab sellele, et frataksiin mängib nende ooni transportimisel olulist rolli [86]. Muteerunud frataksiin põhjustab FA-s akonitaasi ja mitokondriaalse Fe-S (raud-väävli) respiratoorse ensüümi puudulikkust [87].
Järeldus
On teatatud mitmetest teguritest, mis põhjustavad neurodegeneratiivseid häireid, nagu PD, AD, HD ja FRDA. Kõigi nende hulgas on mitokondriaalsel düsfunktsioonil nende häirete etioloogias ja patogeneesis oluline roll. Seetõttu keskendub käesolev artikkel peamiselt põhjuslikule seosele geenidega seotud mitokondriaalse düsfunktsiooni vahel, mis viib neurodegeneratiivsete häirete tekkeni, nagu on näidatud tabelis 1. MtDNA mutatsioonide võimaliku patogeense rolli selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid. Seda tüüpi teadmiste kiire areng on loonud võrratu ja suurepärase võimaluse neurodegeneratiivsete häirete mitokondriaalse düsfunktsiooni uurimiseks. See loob ka võimaluse uurida ja arendada ravimeid või ravimeetodeid, mis on suunatud mitokondrialgeenidele, mille mutatsioon põhjustab neurodegeneratiivsete häirete teket.
Lühendid
ATP: adenosiintrifosfaat; NAD: Nikotiinamiidadeniini dinukleotiid; FAD: Flaviinadeniini dinukleotiid; TCA: trikarboksüülhape; RNA-d: ribonukleiinhapped; PD: Parkinsoni tõbi; AD: Alzheimeri tõbi; HD: Huntingtoni tõbi; FRDA: Friedreichi ataksia; -Syn: -sünukleiin; WT: metsik tüüp;ROS: reaktiivsed hapniku liigid; MAM: mitokondritega seotud membraanid; ER: endoplasmaatiline retikulum; MSA: mitme süsteemi atroofia; DLB: Lewy kehadega dementsus; DLP: dünamiinitaoline valk; PGC1: proliferaator-aktiveeriv retseptori gamma koaktivaator 1-; MEF2C: müotsüütidespetsiifiline võimendusfaktor2C; LRRK2: leutsiinirikas korduvkinaas 2; VPS35: vaakumvalgu sorteerimisega seotud valk 35; CHCHD2: Coil-helix-coiled-coil-helix domeen 2; PARK2: Parkin 2; PARIIS: Parkini interaktsiooni substraat; PINK1: PTEN-indutseeritud kinaas 1; ATP13A2: ATPaas 13A2; APP: amüloidvalgu prekursor; A: amüloid beeta; CO: tsütokroom c oksüdaas; rRNA: ribosomaalne ribonukleiinhape; APOE: apolipoproteiin E; PolyO: polüglutamiin; Htt : Huntington; Drp1: Dünamiiniga seotud valk 1; Fiss1: lõhustumine 1; Mfn1: mitofusiin 1; Opa1: nägemisnärvi atroofia 1; Tomm40: välismembraani translokaas 40; CypD: tsüklofiliin D; GAA: Guaniin-adeniin-adeniin.
A TänuavaldusedEi kohaldata
Autorite kaastööd
VM aitas kaasa esmase sisu ettevalmistamisele. Ta viis läbi ulatusliku kirjandusuuringu ja koostas sisu. NW aitas kaasa jooniste ja tabelite koostamisele. PT aitas kaasa käsikirja kontrollimisele ja grammatiliste vigade parandamisele. MU aitas kaasa figuuri ettevalmistamisele. AUaitas kaasa käsikirja viimistlemisele ja selle parandamisele. MK aitas kaasa sisu lõplikule vormistamisele, konkreetse käsikirja ettevalmistamisele ja sisu skemaatilisele esitamisele. BT aitas kaasa käsikirja kontrollimisele ja grammatiliste vigade parandamisele. Kõik autorid on lõpliku käsikirja läbi lugenud ja heaks kiitnud.
Rahastamine
Ei kohaldata
Andmete ja materjalide kättesaadavus
Ei kohaldata
Deklaratsioonid
Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda
Ei kohaldata
Nõusolek avaldamiseks
Ei kohaldata
Konkureerivad huvid
Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.
Autori üksikasjad
National Institute of Farmaceutical Education and Research, Hyderabad, Telangana 500037, India. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, India. 3Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, India. 4SNJB's Shriman SureshdadaJain College of Pharmacy, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, India.5Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, India.
Viited
1. Lin MT, Beal MF (2006) Mitokondriaalne düsfunktsioon ja oksüdatiivne stress inneurodegeneratiivsed haigused. Nature 443 (7113): 787–795
2. Beal MF (1995) Vananemine, energia ja oksüdatiivne stress neurodegeneratiivsetes haigustes. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Mitokondriaalsed hingamisahela haigused. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) Kas hulgiskleroos on mitokondriaalne haigus? Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) G MtDNA mutatsioonid vananemises ja apoptoosis. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519-529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) mtDNA variatsioon, kliimakohanemine, degeneratiivsed haigused ja pikaealisus. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Mitokondriaalne haigus: mutatsioonid ja mehhanismid. Neurochem Res 29(3):589–600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Oxygen free radicals and humandisases. JR Soc Health 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Mitokondriaalne vananemine ja düsfunktsioon Alzheimeri tõve korral. Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Geneticbasis of Alzheimer's dementia: role of mtDNA mutations. Geenide aju käitumine 5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Mitokondriaalsed ebaõnnestumised Alzheimeri tõve korral. Am J Alzheimers Dis Other Demen 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Mitokondriaalse DNAmutatsiooni roll neurodegeneratiivsete haiguste korral. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
