Looduslik tooteteraapia krooniliste neeruhaiguste korral

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Yue Qiu^a, Yang Qiu^a, Guang-Min Yao^b, Changqing Luo^a, **, Chun Zhang^a,* et al

Abstraktne:

Kroonilineneertõbisee on üks peamisi ülemaailmseid rahvatervise probleeme. Traditsioonilisi Hiina ravimeid on laialdaselt kasutatudkrooniline neertõbiRavi. Kaasaegse fütokeemiatehnoloogia arenguga on looduslikud tooted eraldatud traditsioonilistest Hiina ravimitest, mis pakuvad täpsemat meetodit traditsiooniliste Hiina ravimite uurimiseks. Selles artiklis valisime traditsioonilistest Hiina krooniliste neeruhaiguste ravi ravimitest kaheksa looduslikku toodet, et võtta kokku hiljutised edusammud uute ravimite väljatöötamisel.

Märksõnad:Kroonilineneertõbilooduslikud tooted traditsioonilised Hiina ravimid

cistanche tubolosa eelised: krooniliste neeruhaiguste ravimine

1. Sissejuhatus

Kroonilineneertõbi(CKD) on ülemaailmne rahvatervise probleem, millel on halb prognoos ja piiratud sekkumine. Kõrge suremusega CKD mõjutab 10% kogu maailma elanikkonnast [1]. 2012. aastal oli 1,5% surmajuhtumitest kogu maailmas tingitud CKD-st [2]. Peamised ravimid CKD on renin-angiotensiini süsteemi (RAS) blokaatorid, steroidid jaImmuunsüsteemisupressandid. RAS-blokaatorite positiivne mõju on siiski piiratud [3]. Vahepeal kõrvaltoimed steroidid jaImmuunsüsteemisupressandid on, sealhulgas infektsioon ja vähk [4]. Seetõttu on hädasti vaja tõhusaid ravimeid CKD-le, millel on vähem kõrvaltoimeid.

Traditsioonilisi Hiina ravimeid (TCM) on kasutatud erinevate haiguste raviks rohkem kui 2000 aastat. Hiinas ja teistes Aasia riikides on TCM-id valitud CKD alternatiivseteks ravimeetoditeks. TCM-ide kohaldamise aluspõhimõte on reguleerida Yin ja Yang tasakaalu kogu keha süsteemis [5]. TCM-id põhinevad peamiselt registreeritud empiirilistel kogemustel ja erinevate taimsete ravimite koosmõjul. Traditsioonilise hiina meditsiini kasutuselevõtt Prantsusmaal võib pärineda 1920. aastatest, kui Prantsuse arstidele toodi nõelravi [6]. Ja mõnda botaanikat, mida kasutati traditsioonilises hiina meditsiinis, rakendati prantsusmaal ka pikka aega, näiteks Crataegus pinnatifid [7]. Kuni 2006. aastani oli Euroopas üle 18 000 Hiina meditsiinikliiniku ja traditsioonilise hiina meditsiini terapeutiline toime on üha enam realiseerunud [8,9].

Kaasaegne farmakoloogia aitab kaasa TCM-ide arengule aktiivsete ühendite eraldamisel ja sõelumisel. On teatatud, et TCM-iga seotud kaasaegne farmakoloogia aitab edukalt isoleerida malaariavastast ainet artemisiniini (qinghaosu) Artemisia annivast, mis sai seega 2015. aastal Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna. Lisaks on see kuni 2015. aastani päästnud miljoneid elusid kogu maailmas [10]. Teise näitena lubati Tripterygium Hook F triptoliidil omada podotsüütide kaitsvat toimet membranous nefropaatia loommudelites [11]. Looduslike toodete väljatöötamine toob kaasa TCM-ide täpsema viisi.

See ülevaade illustreerib kuut kõige sagedamini kasutatavat taimset ravimit neeruhaiguste raviks Hiinas, neist eraldatud kaheksa peamise koostisosa tõhusust ja mehhanisme ning viimaseid edusamme CKD-ravis (tabel 1).

cistanche vars

2. Ühendid ja nende vastavad ravimid

2.1. Triptolide ja tsestrool

Tripterygium Hook F (TwHF), tuntud kui Lei Gong Teng (Thunder God Vine), on kasutatud reumatoidartriidi jaCKDravi alates 1970. aastatest Hiinas [12,13]. Enamik väljaandeid TwHF-i kliinilise mõju kohta neeruhaiguste ravis olid piirkondlikes ajakirjades. Bin jt tegid metaanalüüsi kliinilistest uuringutest, mis esitati hiina keeles Tripterygiumi preparaatide (Tripterygium glükosiiditabletid, Tripterygium Hutch tabletid ja Tripterygium graanulid või ekstraktid) rakendamisel CKD-ravi jaoks [14]. Samuti avaldati kliinilised uuringud inglise keeles. Yongchun jt teatasid, et TwHF-i ekstrakt võib vähendada proteinuuriat diabeetilistel nefropaatia patsientidel tulevases randomiseeritud kliinilises uuringus [15].

TwHF sisaldab erinevaid looduslikke tooteid, peamisi ja tõhusaid koostisosi, sealhulgas triptoliid ja tsöstrool (CLT), millel on tugevanti-PõletikulinejaimmunosupressiivneFunktsioone[16]

2.1.1. Triptolide

Triptolide on diterpenoidne epoksiid, millel on tugev põletikuvastane funktsioon. In vitro uuring näitas, et triptoliid pärsib oluliselt kolme peamist põletikuvastast geeni, mille on indutseerinud lipopopolüsahhariid (LPS) hiire RAW 264,7 makrofaagides: tsüklooksügenaas-2 (COX-2) (IC50 = 0,03 mM), indutseeritav lämmastikoksiidi süntaas (iNOS) (IC50 = 0,04 mM) ja interleukiin-1b (IL-1b) (IC50 = 0,01 mM) [17]. Triptoliidi mõju põletikuvastastele geenidele aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme ei mõisteta siiski täielikult. XPB/ERCC3, transkriptsioonifaktori TFIIH alaühik, on tuvastatud COX-2 sihtgeenina. Triptolide takistab RNA Polümeraasi II vahendatud transkriptsiooni ja nukleotiidi ekstsisiooni parandamist, suunates XPB/ERCC3, näidates seega proliferatiivset jaanti-põletiktegevused [18]. Veelgi enam, triptoliid soodustab kõhunäärmevähi raku apoptoosi kuumašoki valgu 70 (HSP 70) pärssimise kaudu [19]. Lisaks teatati kroonilisest triptoliidist (0,2 mg/kg/d 60 päeva jooksul) manustamisest hiirtel, et pärssida kõhunäärmevähi kasvu ja metastaase [19].

Neeruelanike rakkudele kaitseb triptoliid podotsüüte puromütsiini aminonukleosiidi (PAN) [20] ja C5b-9 [21] indutseeritud vigastuse eest, inaktiveerides reaktiivseid hapnikuliike (ROS) vahendatud p38 mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) rada. Inaktiveeritud inimese proksimaalsed torukujulised epiteelirakud, kolmekordne defitsiit pärsib C3, CD40 ja B7h ekspressiooni põletikuvastase ja immuunmodulatsiooni kaudu. Triptolide on C3 ekspressiooni pärssimisel efektiivsem kui tsüklosporiin A ja takroliim [22].

Triptolide on efektiivne mitmes proteinuuria mudelis, nagu PAN-indutseeritud fokaalsegmendiga glomerulaarskleroos[20], passiivne Heymanni nefriit [21] ja diabeetiline nefropaatia [23]. Autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse (ADPKD) korral vähendab tritomiid tõhusalt tsüstogeneesi ja kaitseb neerufunktsiooni [24].

Hiljutised edusammud: hiirtel neeru allograft siirdamine pärsib triptool doonorspetsiifilist antikehade tootmist ja immuunrakkude infiltratsiooni, leevendades antikehade vahendatud neerukahjustusi nii kaasasündinud kui ka adaptiivsete immuunvastuste abil [25].

2.1.2. Celastrol

CLT, triterpeen, tuvastati esmakordselt eesnäärmevähi rakkudes kuumašoki valgu 90 (HSP 90) inhibiitorina, põhjustades HSP 90 lagunemist [26]. CLT soodustab ka HSP90 /CDC37 ääneproteiinkinaaside defosforüülimist ja lagunemist, mis pärsib rakkude vohamist, kuid soodustab rakulist apoptoosi [27].

CLT on efektiivne isheemia-reperfusiooni indutseeritud ägeda neerukahjustuse (AKI) rottidel tuumafaktori-kappaB (NF-kB) p65 tuumatõlke pärssimise teel [28]. CLT on tuntud ka kui tugev antifibrootiline koostisosa. See leevendab neerufibroosi ühepoolse kuseteede obstruktsiooni (UUO) hiirte mudelis, upreguleerides kannabinoidretseptori 2 ekspressiooni, mis on endokannabinoidsüsteemi spetsiifiline metabotroopne retseptor, millel on oluline roll põletiku- ja fibroosiprotsessides [29].

CLT on CKD-ravis väga efektiivne, kuid selle toksilisust, mis pärineb TwHF-ist, ei saa eirata. Hiljuti leiti, et CLT-laaditud albumiini nanoosakesed vähendavad tõhusalt CLT toksilisust Thy1.1 mesangiaalse proliferatiivse glomerulonefriidi hiirte mudelis, sihtides mesangiaalseid rakke [30].

mida kasutatakse cistanche'iks: neerufunktsiooni parandamiseks

2.2. Astragaloside IV

Astragalus, mida nimetatakse ka Huangqiks, on tuletatud Leguminosae taime Astragalus membraani või Astragalus mongo juurest. Viimastel aastatel on Astragalus väidetavalt seotud põletikuvastase, immunostimulandi, antioksüdatiivse, vähivastase ja viirusevastase toimega [31]. Seda on kasutatud ka neeruhaiguste raviks üle 2000 aasta, mis registreeriti Shen Nong's Materia Medicas [31].

Astragalosiid IV (AS-IV) on astragalusest isoleeritud üks rikkalikumaid ja aktiivsemaid ühendeid, millel on tugev immuunregulatiivne toime [32]. Lühidalt öeldes inaktiveerib see glükatsiooni lõpptoote stimuleeritud makrofaagid fosfaadi-p38 MAPK ja NF-kB radade kaudu [33]. AS-IV võib suurendada ka T- ja B-lümfotsüütide vohamist in vitro [34]. AS-IV leevendab T regulatoorsete rakkude supressiooni proinflammatiivse tsütokiini suure liikuvuse rühma kastiga 1 valk in vitro [35].

Neeru parenhüümirakkude puhul attenuates AS-IV glükateeritud albumiini poolt indutseeritud epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) NRK-52E rakuliinis redoksi tasakaalustamise kaudu [34]. AS-IV võib pärssida kõrge glükoosisisaldusega (HG) indutseeritud raku apoptoosi, pärssides p38 MAPK rada inimese torukujulistes epiteelirakkudes [36]. AS-IV parandab HG-indutseeritud podotsüütide düsfunktsiooni a3b integrin upregulatsiooni ja integriniga seotud kinaasi inhibeerimise kaudu [37].

Loommudelite puhul takistab AS-IV AKI-d isheemia-reperfusioonis ning kontrastsuse poolt indutseeritud AKI rotis ja tsisplatiinis (CP) vahendatud AKI hiirtel, pärssides oksüdatiivset stressi ja apoptoosi [38,39]. AS-IV leevendab ka neerukahjustusi streptosotsiinist põhjustatud diabeetilistel rottidel NF-kB raja põhjustatud põletiku pärssimise kaudu [40].

Hiljutised edusammud: leitakse, et AS-IV inhibeerib miR-21 indutseeritud podotsüütide dediferentseerumist ja mesangiaalset rakkude aktiveerimist, parandades seeläbi neerufunktsiooni ja nõrgendades fibroosi diabeetilistel hiirtel [41].

2.3. Emodiin ja Rhein

Rheum Officinale (Da Huang), taimne taim, on Hiinas laialdaselt kasutatud selle tugeva katartilise toime tõttu. Hiljuti on seda kasutatud CKD progresseerumise aeglustamiseks. CKD-raviga seotud mehhanismid hõlmavad skvaleeni epoksüdaasi inhibeerimist [42] ja antifibrootilist toimet [43]. Emodin ja Rhein on kaks kõige olulisemat komponenti, mis on eraldatud Rheum Officinale'ist [44].

2.3.1. Emodiin

Emodinil on erinevad farmakoloogilised omadused, nagu apoptoos, antioksüdant, EMT-vastane, antifibroos ja põletikuvastased tegevused. Üksikasjalikult emodiin amelioraate CP-indutseeritud apoptoosi roti neerutorukujulised rakud in vitro, moduleerides AMPK/mTOR signaalirada [45]. Lisaks kaitseb see HK-2 rakkude oksüdatiivse stressi ja hüpoksia/ reoksügenatsioonist põhjustatud apoptoosi eest [46]. Emodin leevendab HG indutseeritud podotsüütide EMT[47]. Emodiin võimendab HG-indutseeritud transformeerivat kasvufaktorit-beeta-beeta-1 (TGF-b1) ja fibronektiini ekspressiooni mesangiaalsetes rakkudes NF-kB raja inhibeerimise kaudu [48]. Emodiin pärsib HG poolt indutseeritud vohamist ja fibronektiini ekspressiooni roti mesangiaalsetes rakkudes p38 MAPK raja kaudu [49].

Emodiin on efektiivne LPS-indutseeritud AKI-s põletiku ja Toll-like retseptori 2 raja pärssimise kaudu [50]. See kaitseb diabeetilise nefropaatia eest rotimudelitel, mida vahendavad PI3K/Akt/ GSK-3b ja Bax/caspase-3 signalisatsioonirajad [51]. Lisaks on see efektiivne CP-indutseeritud nefrotoksilisuse korral rottidel [52].

2.3.2. Rhein

Reinil on erinevad neerukaitsefunktsioonid; kuid selle aluseks olevad mehhanismid ei ole täielikult kindlaks määratud. In vitro in inhibeerib see autofaagiat roti neerutorukujulistes rakkudes, reguleerides AMPK/ mTOR signaalirada [53]. Rein soodustab teemaksulaadset retseptorit 4 proteolüüsi ja attenuates lipopolüsahhariidi poolt indutseeritud AKI-d Klotho säilitamise kaudu [54]. Rein taastab Klotho arvukuse adeniinist indutseeritud CKD hiirtel, mida vahendavad peamiselt demetülatsiooni edendajad [55]. Rein pöörab tagasi Klotho supressiooni, mis on seotud DNA hüpermetülatsiooniga, leevendades seega hiirtel neerufibroosi [56]. Reiini ennetav mõju on näidatud UUO nefropaatia hiirtel [57].

cistanche'i kasu tervisele: neeruhaiguste ravimine

2.4. H1-A

Cordyceps Sinensis (CS), tuntud ka kui Hiina roomik seen, on efektiivne immuunvastuste moduleerimisel [58]. CS-i on laialdaselt kasutatud CKD-patsientide formuleeritud kapslina.

H1-A, üks cs [58] peamisi sekundaarseid metaboliite, mängib olulist rolli inimese mesangiaalse rakkude vohamise pärssimisel. See soodustab rakulist apoptoosi, pärssides Bcl-2 ja Bcl-XL türosiini fosforüleerimist [59,60]. H1-A-d võib kasutada ka IgA nefropaatia jaoks koos kliinilise ja histoloogilise paranemisega [60].

2.5. Saikosaponin d

Radix bupleuri (Chai hu) on Bupleurum chinense DC kuivad juured. ja Bupleurum scorzonerifolium Willd [61]. Triterpenoidsed saponiinid on radix bleu[62] ekstraheeritud peamised bioaktiivsed komponendid, mille hulgas on Daikin d (SSD) üks tähtsamaid Saiko saponiinid, millel on põletikuvastane, kasvajavastane ja immunoregulatsiooni aktiivsus [63].

SSD, tuntud kui sarkoplasmaatiline/endoplasmaatiline retiikulum Ca2+ ATPaasi pumba inhibiitor, indutseerib autofaagilise rakusurma apoptoosiga defektsetes rakkudes [64]. See pärsib vohamist, reguleerides autofaagiat CaMKKb-AMPK-mTOR raja kaudu ADPKD rakkudes [65].

SSD vähendab CP-indutseeritud nefrotoksilisust, represseerides ROS-vahendatud MAPK ja NF-kB signaaliradade aktiveerimist [66]. See põhjustab ka mesangiaalsete rakkude vohamise inhibeerimist, kuid mitte rakkude surma, mida vahendab CDK4, c-Jun ja c-Fos allareguleerimine [67]. SSD on efektiivne Thy1.1 indutseeritud metrokirjanduses glomerulonefriit TGF-b1 arvukuse ja põletikuliste rakkude vähendamise kaudu [68].

2.6. Porikohape ZA

Poria cocos Wolfi (WPC) kuivatatud sklerootiat on kasutatud kroonilise turse ja nefroosi raviks. WPC parandab PAN-indutseeritud nefroosi vee- ja naatriumikanalite pärssimise teel, parandades seeläbi turset ja nefroosi [69]. WPC pärsib rottide mesangiaalsete rakkude HG poolt indutseeritud vohamist [70]. Portico acid ZA, uudne RAS inhibiitor, ekstraheeritakse WPC-st. See võimendab interstitsiaalset fibroosi ja podotsüütide vigastust, pärssides TGF-b/Smad signaalirada [71].

3. Perspektiiv

Ühest küljest on TCM-il terapeutiline toime CKD-ravis, teisest küljest ei saanud taimsete ravimite toksilisust tähelepanuta jätta [5]. Maitsetaimede detoksifitseerivad meetmed iidsel viisil, mida hiina keeles nimetatakse PaoZhiks, võivad vähendada maitsetaimede toksilisust, et saada ettenähtud TCM-ideks [72]. Lisaks on TCM-ide traditsiooniline kokkusobivus monarh-ministri abijuhi põhimõte, mida hiina keeles nimetatakse ka "Jun-Chen-Zuo-Shi". Assistendid on maitsetaimed, millel on antagonistlik mõju TCM-i retseptide toksilisusele [73].

Kaasaegse farmakoloogia vaatamisväärsuste jaoks võib efektiivsete ühendite ja mürgiste komponentide isoleerimine tuua TCM-idele kvalifikatsiooni. Kuid mõnedel tõhusatel ühenditel, nagu triptolide ja tsölastrool, on ka toksiline kõrvaltoime. Annuse ja kestuse edasine uurimine vajab kliinilist uuringut. Ja vektor, mis võib vähendada ravimite toksilist toimet, on üks tulevastest uurimissuundadest [30].

4. Järeldus

TCM-idel on CKD ravis pikk ajalugu. Kuigi TCM-e kasutatakse laialdaselt Hiina kliinikus, ei ole nende täpsed mehhanismid täielikult arusaadavad. Lisaks põhineb TCM-i rakendamine peamiselt isiklikel kogemustel, millel puuduvad hindamisstandardid. Isolatsioonitehnoloogia annab uue ülevaate TCM-ide täpsest rakendamisest. Paljudel väga tõhusatel ühenditel on tõestatud põletikuvastane, oksüdatiivne või immunomoduleeriv toime. Mõned neist ei avalda mitte ainult otseselt kaitsvat mõju neeru parenhüümaalsetele rakkudele, vaid on tõhusad ka loommudelites. Nendel tõhusatel looduslikel toodetel on suur translatsioonipotentsiaal TCM-ide täpseks kasutamiseks. Samuti on TCM-ide ja nende ekstraheerimise jaoks vaja suuri kliinilisi uuringuid CKD-ravis.

Intresside avalikustamine

Autorid kinnitavad, et neil ei ole konkureerivaid huve.

Tunnustused

Seda tööd toetasid Hiina riikliku loodusteaduste sihtasutuse (nr 81974096, nr 81961138007, nr.81770711), Hiina riikliku peamise teadus- ja arendustegevuse programmi (2018YFC1314000) ja HUST Akadeemilise FrontierYouth Teami programmi (2017QYTD20) toetused.

kõrbe tsistanche kasu: parandada neerufunktsiooni

Alates: Yue Qiu a, Yang Qiu a, Guang-Min Yao b, Changqing Luo a, **, Chun Zhang a,* et al

---Ne'phrologie & The' rapeutique