Monoklonaalsed antikehad kui neuroloogiline ravi, 5. osa

7.2. Anafülaktilised reaktsioonid

Tõelised anafülaktilised reaktsioonid nõuavad IgEisotüübi anti-mAb antikehade väljatöötamist.

Me kõik teame, et allergilised reaktsioonid võivad põhjustada ebamugavaid sümptomeid, nagu peavalu, ninakinnisus ja sügelus. Kuid kas teadsite, et allergilised reaktsioonid võivad mõjutada ka meie mälu? Kui keha mõjutab allergiline reaktsioon, mõjutavad selle tekitatud keemilised reaktsioonid aju, mis võib põhjustada mitmeid negatiivseid mõjusid, sealhulgas mäluprobleeme.

Siiski on mõned sammud, mida saame võtta, et vähendada allergiliste reaktsioonide mõju meie mälule. Esiteks saame vähendada allergiliste reaktsioonide mõju, järgides mõningaid tervislikke eluviise, nagu näiteks regulaarselt treenides, tervislikult toitudes ja piisavalt magades. Need meetmed võivad parandada meie immuunsüsteemi, vähendades seeläbi allergiliste reaktsioonide ulatust ja seega nende mõju meie mälule.

Teiseks saame allergiliste reaktsioonide sümptomite leevendamiseks abi otsida ka arstilt. Arst võib sümptomite leevendamiseks soovitada mõnda ravimit, nagu antipruritikumid, antihistamiinikumid ja steroidid. Need ravimid võivad vähendada organismi reaktsiooni allergeenidele, vähendades seeläbi aju reaktsiooni keemilistele reaktsioonidele, parandades seeläbi meie mälu.

Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi allergilised reaktsioonid võivad meie mälu kahjustada, saame nende mõju vähendamiseks võtta mõned positiivsed sammud. Tervisliku eluviisi omaksvõtuga ja arstilt abi otsides saame parandada oma keha ja aju tervist, parandades seeläbi mälu. Jätame oma mured kõrvale, suhtume neile positiivselt, säilitame rõõmsa tuju ning elame tervena ja õnnelikult. On näha, et me peame oma mälu parandama ja Cistanche võib oluliselt parandada meie mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina meditsiin, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i toime tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhappest, polüsahhariididest, flavonoidglükosiididest jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Praktikaparameetrite ühise töörühma andmetel on anafülaksia defineeritud kui "vahetu süsteemne reaktsioon, mis tekib siis, kui varem sensibiliseeritud inimene puutub uuesti kokku allergeeniga (2010) [232].

Arvestades, et IgE tootmiseks on vajalik esialgne kokkupuude antigeeniga, ei ole oodata anafülaktilisi reaktsioone esimese monokloonsete antikehade infusiooni ajal, välja arvatud harvadel juhtudel, kui olemasolevad IgE-d ristreageerivad infundeeritud mAb-ga [233].

Anti-mAb IgE-d vahendavad tavaliselt hingeldust, pigistustunnet rinnus, hüpotensiooni, bronhospasmi ja urtikaariat. Isegi täielikult inimese monoklonaalsed antikehad võivad põhjustada allergilisi reaktsioone, kuna nende raskes ahelas on süsivesikuid [233].

Anafülaktoidsed reaktsioonid või mitteallergiline anafülaksia on defineeritud kui reaktsioonid, mis meenutavad anafülaksia kliinilist pilti, kuid ei ole IgE-vahendatud. Need tekivad pigem nuumrakkude ja/või basofiilide vahendajate otsese mitteimnonimmuunse vahendatud daasi kaudu või tulenevad komplemendi otsesest aktiveerimisest [234,235].

Komplemendi aktiveerimisega seotud pseudoallergia (CARPA) on anafülaktoidse reaktsiooni vorm, mis tuleneb komplemendisüsteemi aktiveerimisest ning C3a, C5a ja C5b-9 anafülatoksiinide vabanemisest, mis käivitavad nuumrakkude ja basofiilide degranulatsiooni. Rituksimab ja infliksimabi kuuluvad monoklonaalsete antikehade hulka, mis võivad põhjustada CARPA-d [236 237].

7.3. Tsütokiini vabanemise sündroom (CRS)

Tsütokiini vabanemise sündroom (CRS) on süsteemne põletikuline reaktsioon, mis on seotud teatud infektsioonide ja ravimitega. Erinevalt immuunvahendatud ülitundlikkusreaktsioonidest sõltub tsütokiini vabanemise sündroomi (CRS) areng suurel määral pigem rakukoormusest ja rakutüübist, mille sihtmärgiks on mAb, mitte selle allergeensetest omadustest [238].

T-rakke aktiveerivad MAb-d põhjustavad kõige tõenäolisemalt CRS-i, mis tekib siis, kui aktiveeritud valged verelibled, sealhulgas B-rakud, T-rakud, looduslikud tapjarakud, makrofaagid, dendriitrakud ja monotsüüdid, vabastavad suures koguses põletikueelseid tsütokiine [239].

Sellel võib olla väga mitmekesine esitus, ulatudes kergetest gripilaadsetest sümptomitest kuni raskete eluohtlike ülekuumenevate põletikuliste reaktsioonideni koos vereringešoki, veresoonte lekke, dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni, kapillaaride lekke sündroomi, hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi sarnase sündroomi ja mitme elundisüsteemi puudulikkusega [239]. ].

Tõsine CRS võib olla seotud tsütopeenia, kreatiniini ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise, koagulatsioonihäirete ja põletikuliste parameetritega, nagu erütrotsüütide (SRE) ja C-reaktiivse valgu (CRP) suurenenud settimise kiirus [240].

Paljudes aspektides võib CRS-i pidada infusioonireaktsiooni äärmuslikuks vormiks, kuigi CRS võib pärast infusiooni viibida päevade või isegi nädalate võrra. Rasket eluohtlikku CRS-i on kirjeldatud hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks kasutatavate mAb-de puhul, nagu rituksimab ja alemtusumab, mis on samuti näidustatud DMT-deks hulgiskleroosi korral [241].

Profülaktilised infusiooniprotokollid, nagu rituksimabi, okrelizumabi ja alemtuzumabi puhul, hõlmavad kortikosteroide, mille eesmärk on vältida või minimeerida CRS-i.

7.4. MAb immunogeensus ja neutraliseerimine

Mab-sid peetakse mõnikord allogeenseteks ja nende vastu moodustuvad anti-ravimivastased antikehad (ADA). ADA moodustumine võib põhjustada mAb neutraliseerumist, kiiret eliminatsiooni ja efektiivsuse kadumist, allergilisi reaktsioone ja ravikulude suurenemist.

Mida immunogeensemad on mAb-d, seda tõenäolisem on ADA-de moodustumine, mis selgitab, miks ADA-d tekivad tõenäolisemalt kimäärsete mAb-de vastu kui inimese mAb-d, sealhulgas infliksimabi ja adalimumab [242].

Vaatamata humaniseeritud mAb-de suuremale sarnasusele homoloogsete mAb-dega, säilitavad need valgud potentsiaalse immunogeensuse, eriti kui neid kasutatakse monoteraapiana.

Anti-CD49d monoklonaalse antikeha natalisumabi puhul on ADA-d tuvastatud kuni 9%-l SM-ga patsientidest, kellest 6%-l oli ADA-de esinemine püsiv [58].

ADA-ga patsientidel esinevad sageli läbimurdelised retsidiivid, vaba natalisumab ei ole enam tuvastatav ja selle sihtmärk-antigeen (CD49d) reguleeritakse üles [59, 60].

Tõendid näitavad, et natalisumabi vastaste ADA-de kõrged tiitrid viitavad tugevalt püsivale anti-natalisumabimmuniseerimisele, samas kui madalad tasemed on mööduvad [37, 38, 61, 62].

Teisest küljest tekkisid alemtusumabi puhul 29%-l CARE-MS I/II patsientidest 1 aasta pärast alemtusumabseerumi vastased antikehad, kusjuures puudusid tõendid efektiivsuse vähenemise kohta [11,12].

Sarnaselt olid erenumabi (inimese anti-CGRP retseptori mAb) kliinilistes uuringutes ADA-d arenenud 2–8%-l patsientidest, kuid ainult väikesel protsendil patsientidest teatati neutraliseerivatest erenumabi-vastastest antikehadest ja nende esinemine ei olnud seotud efektiivsuse vähenemise ega esinemissageduse suurenemisega. kõrvalnähtude kohta [35,37–39].

Samuti tuvastati antiCGRP peptiidi mAb kliinilistes uuringutes galkanesumabi ADA-sid 2,6–12,4% patsientidest ja nende tiiter ei mõjutanud galkanesumabi kontsentratsiooni, kaltsitoniini geeniga seotud peptiidide kontsentratsioone ega galkanesumabi efektiivsust [48].

Neuroloogid peaksid olema teadlikud ADA-de tekke võimalusest, mis mõnel juhul võib seletada ravi ebaõnnestumist või läbimurdehaigust.

7.5. Oportunistlikud infektsioonid

Oportunistlike infektsioonide esinemisega on seostatud MAb-sid, mis mõjutavad immuunfunktsiooni rakupopulatsioone kahandades (nt alemtusumab, rituksimab, okrelizumab) või blokeerides immuunrakkude migratsiooni läbi endoteelibarjääride (nt natalisumab).

JCV infektsioonist tingitud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkimine natalisumabi III faasi uuringus 3 MS-i patsiendil viis selle turult kõrvaldamiseni, mis taasalustatakse 2006. aasta juunis hoiatusega, et seda kasutatakse ägenevate vormidega statsionaarsete patsientidena monoteraapiana. MS [56 243].

PML-i tekke üldine risk näib suurenevat koos JCV-vastaste antikehade olemasolu, ravi kestusega (eriti üle 2 aasta) ja immunosupressantide eelneva kasutamisega ning jääb vahemikku 0,07 1000 JCV juhtumi kohta (-) 10 patsienti 1000-st JCV (+) patsientidest, kes on natalisumabiga kokku puutunud rohkem kui 61 kuud [244].

Natalisumabi pikendatud manustamine intervalliga ligikaudu iga 6 nädala järel heakskiidetud iga 4 nädala järel võib olla riskide vähendamise strateegia, mis vähendab PML-i riski, tõendades kliinilise efektiivsuse säilimist [63].

PML-ist on teatatud ka koos teiste mAb-dega, sealhulgas rituksimabi ja okrelizumabiga [70 245]. Natalisumabravi on seostatud ka krüptokokk-meningiidi ja latentse tuberkuloosi taasaktiveerumisega [64,65].

Latentse tuberkuloosi taasaktiveerumise juhtudest on teatatud ka alemtusumab-raviga SM-patsientidel ja seetõttu on soovitatav enne ravi läbi viia tuberkuloosi sõeluuringud [48].

Lisaks on alemtuzumabiini MS-ga patsientidel teatatud ka Pasteurela infektsioonidest, spiroheetinfektsioonidest, söögitoru kandidoosist, aju nokardioosist, listeria meningiidist, Pneumocystis pneumooniast ja tuulerõugete viiruse (VZV) reaktivatsioonist [246–250].

Nii alemtuzumab kui ka okrelisumab olid seotud üldise infektsiooniriski statistiliselt olulise suurenemisega, enamasti kerge või mõõduka raskusega, samas kui natalisumabi kliinilistes uuringutes ei suurenenud infektsioonide arv statistiliselt olulisel määral [56,66].

7.6. Pahaloomulised kasvajad

Adaptiivse immuunvastuse võtmeroll on võidelda vähi arenguga. Sellegipoolest on immuunsüsteemi kahjustava või immunosupressiivse toimega mAb-de mõju pahaloomuliste kasvajate tekke tõenäosusele vähem kui selge.

Selle III faasi uuringus primaarse progresseeruva MS okrelizumabiga, CD20-vastase B-rakke kahandava mAb-ga, teatati 11 pahaloomulise kasvaja juhtumist aktiivse ravi rühmas, millest neli olid rinna adenokartsinoomid [69].

Kuigi arvud ei toeta statistiliselt suurenenud rinnavähi esinemissagedust, tunnistatakse ravimi omaduste kokkuvõttes (SPC), et seda võimalust ei saa tähelepanuta jätta ja soovitatakse okrelizumabi saavatel naistel järgida standardset rinnavähi sõeluuringut vastavalt kohalikele juhistele [71]. Huvitaval kombel ei täheldatud 9,5 aasta jooksul reumatoidartriidiga patsientidel läbiviidud rituksimabi, teiste CD20-vastaste mAb-de, avatud vaatlusuuringus vähi esinemissageduse suurenemist [106].

Vaatamata ebakindlusele seoses neuroloogias kasutatavate immuunsüsteemi nõrgendavate mAb-dega seotud võimaliku kantserogeensuse riskiga, mis nõuab edasist hindamist, ei mõjuta see heakskiidetud näidustuse üldist kasu-riski suhet tõenäoliselt oluliselt.

7.7. Sekundaarne autoimmuunsus

Immuunsüsteemiga seotud epitoopide sihtmärgiks olevaid monokloonseid antikehasid on seostatud ka erinevate autoimmuunhaiguste esinemisega. SeconA sekundaarne immuunhaigus, mis oli suunatud peamiselt kesknärvisüsteemi, maksa ja naha vastu, põhjustas daklizumabi kasutamise lõpetamise 2018. aastal.

Need esinesid peamiselt ekseemiliste nahakahjustuste kujul, aga ka eosinofiilia ja elundikahjustusega (DRESS-sündroom), fulminantse hepatiidi, autoimmuunvaskuliidi ja entsefaliitina koos anti-NMDA ja anti-GFAP autoantikehadega [24–26].

Soovitakse seostada ka CD4+CD25+FoxP3+ regulatoorsetes T-rakkudes esineva CD25 retseptori sihtimist ja nende järgnevat vähenemist ülalnimetatud autoimmuunsete seisundite esinemisega daklizumabravi ajal [27 251 ].

Sellest hoolimata esineb neuroloogias kasutatavate mAb-de hulgas sekundaarset autoimmuunsust kõige sagedamini alemtuzumabi puhul. Kuni 10-aastase jälgimisperioodi jooksul oli peaaegu pooltel ofalemtusumabiga ravitud SM-i patsientidel tekkinud mõni autoimmuunne seisund [252 253].

Kõige sagedamini kahjustatud organ oli kilpnääre, kuni 29%-l patsientidest tekkis türeoidiit [254], millele järgnesid idiopaatiline trombopeeniline purpur (ITP) [255] ja Goodpasture'i sündroom koos glomerulaarse basaalmembraani vastaste autoantikehadega [256].

Alemtusumabi kasutamisel on teatatud paljudest muudest autoimmuunsetest seisunditest, sealhulgas, kuid mitte ainult, immuunvahendatud neutropeenia ja autoimmuunne hemolüütiline aneemia [257], 1. tüüpi suhkurtõbi [258], Stilli tõbi [259], müosiit [260] ja alopeetsia areatauniversalis [261].

Kuigi enamik alemtusumabiga seotud autoimmuunseid haigusseisundeid on autoantikehade poolt vahendatud, on mõned teised, näiteks alemtusumabiga seotud vitiliigo, T-rakkude vahendatud [262]. Kuidas alemtuzumab autoimmuunhaigusi vallandab, jääb ebaselgeks.

Pärast esialgset ammendumist loovad erineva kloonspetsiifilisusega CD52+ T- ja B-lümfotsüüdid järk-järgult adaptiivse immuunsüsteemi, kusjuures B-lümfotsüüdid taastuvad kiiremini ja reageerivad ülemääraselt, mis võib seletada autoantikehade vahendatud autoimmuunsust.

Lisaks on tõendeid interleukiini IL-21 rolli kohta krooniliselt aktiveeritud, oligoklonaalsete efektormälu T-rakkude proliferatsiooni soodustamisel autoimmuunsuses pärast bevatsizumabi [263].

Lisaks leiti II faasi uuringus, et infliksimab süvendab hulgiskleroosi, mille tulemusel selle kliiniline areng SM-i puhul peatus [182] ja kesknärvisüsteemi demüeliniseeriv haigus on TNF-vastaste ainete kasutamise tunnustatud potentsiaalne tüsistus reumaatilise ja põletikulise soolehaiguse ravis. [264 265].

7.8. Ohutuse kokkuvõte

MAb-ga seotud kõrvaltoimed võivad olla teatud määral prognoositavad nende sihtmärgispetsiifilisuse ja toimemehhanismi järgi, kuid paljudel juhtudel jäävad mAb-ga seotud kõrvaltoimed ettearvamatuks (nt natalisumab, mis on seotud hepatotoksilisusega) [67].

Ravi manustamisega ajaliselt ja/või mehaaniliselt seotud kõrvaltoimete esinemine ja nende areng pärast ravi katkestamist peaksid tekitama kahtlust võimaliku ravimi kõrvaltoime kohta.

Kliiniline arendusprogramm ja turustamisjärgne ravimiohutuse järelevalve on ainsad ohutuse tagajad. Neuroloogide eriteadmiste käsitlemine mAb-de riskide vähendamise strateegiate ja valvsuse kasutamisel ja rakendamisel on õigustatud.

8. Kokkuvõtvad kommentaarid

MAb-de kasutamine neuroloogilises teraapias laieneb kiiresti. Paljud mAb-d on eri arendusjärgus, mis viitab sellele, et nende kasutamine levib lähiaastatel tõenäoliselt veelgi. Edusammud neuroloogiliste haiguste molekulaarsete mehhanismide dešifreerimisel aitavad tuvastada uusi usutavaid terapeutilisi sihtmärke.

MAbsid iseloomustab suurepärane sihtmärgi spetsiifilisus ja mitmesugused võimalused erinevate toimemehhanismide jaoks, mida pakuvad kaasaegsed molekulaartehnoloogia tehnoloogiad.

Need omadused teevad mAb-dest piiramatu potentsiaaliga täppistööriistad, mis toimivad tuvastatud võtmepatogeneetiliste sihtmärkide suhtes. MAb-de neuroloogilised näidustused ei piirdu enam immunoloogiliste sihtmärkidega.

MAb-del on nüüd peamine roll migreeni profülaktilises ravis ja neid arendatakse haigust modifitseerivate ravimitena neurodegeneratiivsete seisundite, nagu Alzheimeri ja Parkinsoni tõve korral.

On hädavajalik, et neuroloogid omandaksid põhjalikud teadmised nende näidustuste, võimalike kõrvaltoimete ja strateegiate kohta, et minimeeridazemAb-ga seotud riske.

Autori kaastööd: kõik autorid aitasid kaasa käsikirja kontseptsioonile ja kujundusele.

PG: Kirjanduse otsing ja originaalkavandite koostamine. MP: kirjanduse otsimine, jooniste ja tabelite koostamine, käsikirjade redigeerimine ja toimetamine. VS: kirjanduse otsing, käsikirjade läbivaatamine ja toimetamine. DDM: käsikirja muutmine ja redigeerimine.

DP: kirjanduse otsing, käsikirjade kirjutamine, läbivaatamine ja toimetamine. Allaautorid kommenteerisid käsikirja varasemaid versioone. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: see uurimus ei saanud välist rahastamist. Ühelgi rahastamisallikal ei olnud selle artikli teema valikul, ettevalmistamisel, kirjutamisel ega avaldamisel mingit rolli.

Huvide konflikt: autorid kinnitavad, et selle artikli sisul ei ole huvide konflikti. PG ja MP ei avalda teavet. VS on Prantsusmaal Sanofi töötaja.

Töö toimus aga minu eelmise sõltumatu konsultandina töötamise ajal.

Ükski väljendatud arvamus ei esinda SanofSanofi seisukohta. DM on saanud nõustamis-, esinemistasusid ja reisitoetusi firmadelt Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Spepar ja Teva.

DP on saanud nõustamis-, kõnetasusid ja reisitoetusi firmadelt Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar ja Teva.

Viited

1. Köhler, G.; Milstein, C. Eelmääratletud spetsiifilisusega antikehi sekreteerivate liitrakkude pidevkultuurid. Nature 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Monoklonaalsed antikehad, mis defineerivad inimese T-raku eristavaid antigeene. Science 1979, 206, 347–349. [CrossRef]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Kimäärsed inimese antikehamolekulid: hiire antigeeni siduvad domeenid inimese konstantse piirkonna domeenidega. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; Valge, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Weaver, R.; Cairelli, S. et al. Rituksimab: esimene monoklonaalne antikeha, mis on heaks kiidetud lümfoomi raviks. Curr. Pharm. Biotehnoloogia. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Kallis, PH; Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. Komplementaarsust määravate piirkondade asendamine inimese antikehas hiire omadega. Loodus 1986, 321, 522–525. [CrossRef]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Terapeutiliste antikehade väljatöötamine haiguste raviks. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; Arnason, JE Alemtuzumabi kasutamine retsidiveerunud ja refraktaarse kroonilise lümfotsütaarse leukeemia korral: ajalugu ja arutelu tulevase ratsionaalse kasutamise kohta. Seal. Adv. Hematool. 2012, 3, 375–389. [CrossRef]

8. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab mitte-Hodgkini lümfoomide ravis. Eksperdi arvamus. Biol. Seal. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Totsilizumab reumatoidartriidi korral: efektiivsus, ohutus ja selle koht ravis. Seal. Adv. Krooniline Dis. 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Lake, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Lake, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; et al. Alemtuzumab vs. interferoon beeta-1a varase hulgiskleroosi korral. N. Ingl. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [CrossRef]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher, E.; et al. Alemtuzumab versus beeta-1a interferoon kui esmavaliku ravi retsidiveeruva-remissiooniga hulgiskleroosiga patsientidele: juhuslikult kontrollitud 3. faasi uuring. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [CrossRef]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; et al. Alemtuzumab retsidiveeruva hulgiskleroosiga patsientidele pärast haigust modifitseerivat ravi: randomiseeritud kontrollitud 3. faasi uuring. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com