Monoklonaalsed antikehad kui neuroloogiline ravi, 3. osa

Inebilizumab on humaniseeritud mAb, mis on suunatud CD19-le, mida ekspresseeritakse B-rakkude laiemal liinil, sealhulgas varajastel pro-B-rakkudel, ja mis püsib küpsemise kaudu lühiajalisteks plasmablastideks ja plasmarakkudeks, mida on säästnud CD20-vastased ained [49,188,189].

Mälu on meie elu nõuetekohase toimimise tagamisel oluline tegur. See aitab meil ammutada tarkust varasematest kogemustest ja teha õigeid otsuseid, kaitstes meid ka ohtude eest. Siiski tunnevad inimesed sageli, et nad ei suuda meeles pidada või unustada olulisi sündmusi, teavet või andmeid, mis võivad mõjutada nende elu ja tööd.

Sihtimine on toimimisviis, mis keskendub tõhususele ja elegantsusele. See suunab energia kõige olulisematele asjadele, parandades seeläbi töö efektiivsust. Selle meetodi põhiolemus on töötada keskendunult ja mitte lasta end häirida, et inimesed saaksid kergemini keskenduda ja tööülesandeid paremini täita. Kui ühendame sihtimise ja mälu, saame elus hakkama erinevate väljakutsetega ja saavutame oma eesmärke paremini.

Mälu parandamiseks ja sihtimise saavutamiseks on kaks võimalust. Esimene võimalus on aju treenimine. Nii nagu keha vajab liikumist, vajab ka aju pidevat treeningut ja treeningut. Näiteks saame parandada oma mälu lugedes, uusi oskusi õppides, intellektuaalseid mänge mängides jne. Need tegevused võivad aidata meil parandada aju paindlikkust ja reaktsioonikiirust ning parandada meie võimet mäletada ja mõista erinevat teavet.

Teine võimalus on vabaneda segajatest. Kui tahame keskenduda olulisele asjale, peaksime püüdma vältida segajaid. Näiteks mobiiltelefonide ja sotsiaalmeedia väljalülitamine, tööl teleri vaatamise või teistega rääkimise vältimine jms aitab meil keskenduda jooksvale tööle, parandades seeläbi töö efektiivsust ja mälu.

Kokkuvõtlikult võib öelda, et sihtimine ja mälu on omavahel seotud ning võivad koos kasvada. Treenides aju ja vabanedes segajatest, saame parandada oma mälu ja sihtimisvõimet. See ei aita meil mitte ainult tööülesandeid paremini täita, vaid ka parandada meie elukvaliteeti, muuta meid energilisemaks ning täis suurepäraseid elu- ja töötulemusi. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikku ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervist. süsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Mälu suurendamiseks klõpsake valikul Tea toidulisandeid

Inebilizumab on retsidiveeruva SM-i arengu varases staadiumis, kuid I faasi uuringus on see näidanud suundumust uute/äsja suurenevate ja gadoliiniumi võimendavate kahjustuste vähenemise suunas aju MRT-s [49]. Daklisumab, humaniseeritud antikeha, mis on suunatud IL2R- (CD25) vastu, kiideti algselt heaks neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamiseks. Daklisumab blokeerib kõrge afiinsusega IL-2 retseptoreid, mis sisaldavad subühikut (CD25).

Teisest küljest koosnevad keskmise afiinsusega retseptorid kahest alaühikust (CD122) ja daklizumab neid ei mõjuta. Arvatakse, et selle netomõju on T-rakkude reaktsioonide pärssimine ja CD56 heledate looduslike tapjarakkude laienemine [18].

Seda testiti subkutaansete süstidega platseebo ja interferooni - -1 suhtes ning selle tõhusus RRMS-is [19–21]. Sellegipoolest esineb kõrge afiinsusega IL-2 retseptor ka looduslikel regulatoorsetel T-rakkudel (CD4 CD25 Foxp3 Tregs), mis vähenevad daklitsumabravi ajal 60% [22].

See toime võib seletada tõsiste kõrvaltoimete, sealhulgas fulminantse autoimmuunse hepatiidi teket, mis tõi kaasa piirangud selle kasutamisele ainult patsientidel, kes ei olnud reageerinud kahele muule haigust modifitseerivale ravile. Sekundaarsete autoimmuunreaktsioonide, sealhulgas entsefaliidi juhtude kohta teatatud aruannete põhjal tühistati see vabatahtlikult. turult (EMA pressiteade) [23].

Lõpuks on opitsinumab inimese monoklonaalne antikeha, mille sihtmärgiks on LINGO-1, valk, mis teadaolevalt pärsib remüeliniseerumist ja transekteeritud aksonite taaskasvamist. On näidatud, et opitsinumab soodustab LINGO1 blokeerimisega in vivo remüeliniseerumist [133].

II faasi kliinilises uuringus ei saavutatud nägemisnärvipõletikuga patsientidel nägemise esilekutsutud potentsiaalide latentsuse taastumisel tähtsust, kasutades kontralateraalset silma võrreldes platseeboga [134].

Ipilimumabi II faasi RCT lisaravina intramuskulaarsele IFN- 1a-le näitas ümberpööratud U-kujulist annuse-vastust seoses esmase tulemusnäitajaga (osalejate protsent, kellel oli kinnitatud paranemine 72-nädalase ravi jooksul), kuid raviefekt ei olnud statistiliselt oluline [135]. Siiski näis, et mõned uuringu alampopulatsioonid said ravist kasu. Seetõttu on opitsinumabi võimalike eeliste paremaks hindamiseks vaja täiendavaid uuringuid [135].

6.2. Migreen

FDA kiitis hiljuti heaks neli mAb-d migreeni profülaktiliseks raviks. Kõik need on suunatud kaltsitoniini geeniga seotud peptiidile (CGRP), mis on haiguse patogeneesi peamine vahendaja.

Mab-d on ainus haigusspetsiifiline ja mehhanismil põhinev episoodilise ja kroonilise migreeni profülaktika. Erenumab on ainus täielikult inimese mAband, mis on suunatud CGRP retseptorile, samas kui eptinezumab, fremanesumab ja galkanesumab on suunatud CGRP ligandile [34, 35, 40, 42–45].

Episoodilise migreeni CGRP-vastaste mAb-de III faasi uuringute metaanalüüsi põhjal vähenes keskmine migreenipäevade arv kuus vähemalt 50% võrra 50,8% (95% CI 44,9–56,6%) ja 41,8%. (95% CI 24,6%–60,1%) kroonilise migreeni III faasi uuringutes [190]. Galcanezumab osutus tõhusaks ka kobarpeavalude korral. [46].

Nende soodne riski-kasu profiil ja kõrge talutavus, mis kajastuvad kliinilistes uuringutes täheldatud madalas koolist väljalangemise määras, sillutasid teed uude ajajärku migreeni ennetavas ravis [190,191].

Pikaajalised avatud uuringud, mis kestsid üle 1 aasta fremanesumabi ja galkanesumabi ja 5 aastat erenumabi puhul, näitasid head tolerantsust ja näitasid püsivat paranemist paljudes efektiivsusmeetmetes, mis viitab sellele, et nende mAb-de peamine puudus on nende kõrge hind [36, 41, 47].

6.3. Neuromüeliidi optilise spektri häire (NMOSD)

Neuromüeliidi optilise spektri häire (NMOSD) või Devici tõbi on krooniline autoimmuunne seisund, mille puhul humoraalne reaktsioon on suunatud astrotsüütidele, mis põhjustab põletikulisi demüeliniseerunud kahjustusi, mis mõjutavad peamiselt nägemisnärve, seljaaju ja ajutüve.

Enamikul juhtudel on NMOSD seotud patogeensete AQP4-vastaste antikehade esinemisega [192]. Kõige sagedamini kasutatavad haigust modifitseerivad NMOSDare asatiopriin ja rituksimabi ravimeetodid [193].

Rituksimab, CD20-vastane mAb, mis kahandab B-rakke, on näidanud efektiivsust retsidiivide ennetamisel mitmetes juhtumiseeriates ja retrospektiivsetes analüüsides [78–83]. Inebilizumab, humaniseeritud mAb, mis on suunatud CD19-le, sai 2020. aasta juunis FDA heakskiidu optilise neuromüeliidi spektrihäire (NMOSD) raviks täiskasvanud patsientidel, kes on seropositiivsed akvaporiini -4 (AQP4-IgG) vastaste immunoglobuliin G autoantikehade suhtes [50 ].

Totsilizumab on interleukiin 6 retseptori (IL-6R) vastane antikeha, mis blokeerib IL-6R signaaliülekannet [194]. On teatatud, et interleukiin 6 (IL-6) tootmine suureneb NMOSD-s ja suurendab AQP4-IgG sekretsiooni.

Uuringud on näidanud totsilizumabiini NMOSD-ga patsientidele soodsat toimet, kes ei ole teistele ravidele allunud [109,110,195]. Sarnaselt totsilizumabiga on natalisumab veel üks humaniseeritud anti-IL-6 retseptori IgG2 mAb, mis on kahel edukal III faasi uuringul põhineva AQP4-vastase seropositiivse NMOSD korral haigust modifitseerivaks raviks [107,108].

Teine mAb, mis osutus tõhusaks NMOSD ravis, on ekulisumab, humaniseeritud antikeha, mis vähendas AQP4-IgG-seropositiivse NMOSD-ga [28] ravitud rühmas retsidiivide esinemissagedust 43%-lt 3%-le. On teada, et AQP4 vastased autoantikehad avaldavad tsütotoksilist toimet komplemendi aktiveerimise kaudu [51,52].

Ekulisumabiin pärsib terminaalse komplemendi valgu (C5) raja aktiveerimist, seondudes spetsiifiliselt ja suure afiinsusega C5-ga [29].

Ravulizumabi, uuema humaniseeritud monoklonaalse antikeha C5 vastu, mille infusioonirežiim on harvem kui ekulisumab, hinnatakse efektiivsuse ja ohutuse osas 3. faasi platseebokontrolliga avatud mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel on anti-AQP-4 ( +) optilise neuromüeliidi spektrihäire (NMOSD) [136].

Hiljutine ekulisumabi, ibalisumabi, rituksimabi ja natalisumabi kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas, et need monoklonaalsed antikehad vähendasid oluliselt iga-aastast retsidiivide määra (keskmine vähenemine −0,27, 95% CI: −0,36 kuni −0.18, p < 0.{{10}}001) ja puue (keskmine laiendatud puude staatusskaala (EDSS) skoori vähenemine −0,51, 95% CI: –0,92 kuni –0,11, p=0,01).

Alarühmade analüüsis leiti, et ekulisumab vähendas tõhusamalt AQP-4+-vastaste patsientide uuringuaegse retsidiivi riski [30].

Lõpuks on akvaporumab mittepatogeenne kõrge afiinsusega rekombinantne inimese monoklonaalne antikeha, millel on aeglane väljapuhumine, mis konkureerib patogeense AQP4 autoantikehaga.

Akvaporumab, mis ei ole veel kliinilistes uuringutes osalenud, on muteerunud Fc piirkonnaga NMOSD patsientide CSF-st pärinevate klooniliselt laienenud plasmablastide saadus, et kõrvaldada komplemendi vahendatud tsütotoksilisuse ja antikehast sõltuva rakuvahendatud tsütotoksilisuse efektorfunktsioonid [117, 118].

6.4. Idiopaatilised põletikulised müopaatiad (IIM)

Idiopaatilised põletikulised müopaatiad (IIM) on heterogeenne immuunvahendatud müopaatiate rühm, kuhu kuuluvad: dermatomüosiit (DM), polümüosiit (PM), inklusioonkeha müosiit, immuunvahendatud nekrotiseeriv müopaatia, süntetaasi sündroom [196].

On tõendeid mAb-de efektiivsuse kohta põletikuliste müopaatiate korral. Rituksimabi kasutati avatud uuringus, milles osales 6 dermatomüosiidiga patsienti, kes ei allunud varasematele ravidele ja mille tulemuseks oli lihasjõu, lööbe, alopeetsia ja sunnitud elutähtsa võimekuse mõõtmise kliiniline paranemine, mis oli korrelatsioonis B-rakkude vähenemise ajaga rituksimabi toimel. [84]. Sarnased tulemused on leitud väikestes avatud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid polümüosiiti [85].

Rituximab in Myositis (RIM) uuring oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring ravile alluvate noorte ja täiskasvanud DM ja PM patsientidega. Kuigi see ei vastanud esmasele ega teisesele efektiivsuse tulemusnäitajale, vastas 83% müosiidiga patsientidest kliiniliste uuringute rühma paranemise määratlusele [86].

Lisaks oli rituksimabil asteroide säästev toime, see vähendas nahalööbe esinemissagedust ja oli kasulikum müosiidi autoantikehadega patsientidel [87,88]. Teadaanne tuumori nekroosifaktori (TNF) taseme tõusust dermatomüosiidi ja polümüosiidi korral on viinud TNF-i blokeerivate ainete etanertsepti ja infliksimabi katsetamiseni mõlemas seisundis [197].

Väike randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga katseuuring ravile alluva aktiivse DM ja PM-ga patsientidel toetas infliksimabi efektiivsust [198]. Varsti on oodata ka totsilizumabi, mAb, mis seondub ja inhibeerib nii lahustuvaid kui ka membraaniga seotud IL-6 retseptoreid, tulemusi DM ja PM 3. faasi uuringus [111].

Inklusioonkeha müosiit (IBM) on idiopaatiline põletikuline müopaatia, mis mõjutab eakaid inimesi. Bimagrumabi – täielikult inimese monoklonaalset antikeha, mis blokeerib II tüüpi aktiviini retseptorit (ActRII-A ja ActRII-B) ja takistab seondumist nende looduslike ligandidega (müostatiin, aktiviin ning kasvu- ja arengufaktor 11), katsetati üksikisikutel inklusioonkeha müosiidiga randomiseeritud uuringus. , topeltpime, platseebokontrollitud faasi 2b uuring (RESILIENT), kuid ei saavutanud oma esmast lõpp-punkti (piknenud 6-min kõnnidistants) ega parandanud lihasjõudu [199].

Alemtuzumabi kui potentsiaalset ravi inklusioonkeha müosiidi ravis uuriti väikeses avatud uuringus, mis andis paljutõotavaid tulemusi [200].

6.5. Myasthenia gravis (MG)

Rituksimabi kasutatakse tavaliselt müasteenia gravis'e (MG) ravile allumatutel juhtudel, kui tavapärased immunomoduleerivad ravimeetodid on ebaõnnestunud, kuigi tõendid näitavad, et rituksimabi toimib uue algusega generaliseerunud MG korral paremini kui juhtudel, mis on muutunud tavapäraste immunosupressantide suhtes resistentseks [89].

Kontrollimata uuringud on andnud tõendeid efektiivsuse kohta mitmete efektiivsusnäitajate osas, nagu kliiniline paranemine, retsidiivi aeg, steroidide kasutamise vähenemine [90], antikehade tiitrite langus [91] ja haiglas viibimise kulude vähenemine osal MG patsientidest [92– 97].

Rituksimabi efektiivsus võib olla tugevam anti-Musk Ab MG korral, kus kliiniline paranemine on seotud Musk Ab tiitrite olulise vähenemisega, isegi allapoole tuvastamist [94, 95, 97, 98].

Kasutatud on mitut rituksimabi empiirilist annustamisrežiimi; fikseeritud korduvad infusioonid iga 3 või 6 kuu järel, korduvad infusioonid kliinilise ägenemise korral ja teised soovitavad kasutada perifeerse vere CD27+ mälu B-rakke MG eelseisva taasaktiveerimise biomarkerina [99]. Teised CD20-vastased mAb-d, mis on juba litsentseeritud MS-i jaoks, näiteks kuna okrelizumab või ofatumumab võivad MG puhul osutuda veelgi kasulikumaks, arvestades nende 100% inimkoostist.

Siiski ei ole neid MG suhtes testitud ja nad ei ületaks endiselt kõigi CD20 mAb-de piiranguid, milleks on see, et need ei ole suunatud plasmablastidele ja plasmarakkudele, mis ei ekspresseeri CD20.

Pikaealiste plasmablastide ellujäämine võib selgitada, miks mitmed MG patsiendid ei reageeri rituksimabile. Mõnedel plasmarakkudel ekspresseeritud CD19 (nt ibalizumab) või CD38 (TAK079) monoklonaalsed Abs võivad teoreetiliselt ületada rituksimabi, kuid andmed selle strateegia mõju kohta puuduvad [201].

Teisest küljest on ekulisumab, mis on humaniseeritud C5 komplementvalgu vastane mAb, mida algselt kasutati paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria (PNH) raviks, heakskiidetud ravivõimalus generaliseerunud AChR-antikeha-positiivse MG raviks. Ekulisumab inhibeerib C5 konvertaasi ja piirab seeläbi terminaalse komplemendi lüütilise kompleksi moodustumist [29,31]. See on ohutu ja tõhus tulekindlate MG jaoks.

REGAIN, 3. faasi topeltpimedas platseebokontrollitud ekulisumabi uuring, milles osales 125 ravile refraktaarset AChR+ patsienti mõõduka kuni raske raskusega generaliseerunud MG-ga 72 keskuses Aasias, Euroopas, Ladinas ja Põhja-Ameerikas.

Esmane tulemusnäitaja, keskmine järjestatud erinevus igapäevaelu inmyasthenia gravis'e aktiivsuse muutuste (MG-ADL) skoori algtaseme ja platseeboteraapia 26. nädala vahel, ei olnud täidetud, vaatamata olulisele muutusele 18-s 21-st teisese efektiivsuse näitajas.

MG-ADL-i paranemist täheldati alates esimesest nädalast pärast infusiooni, see oli maksimaalselt umbes 12 nädalat ja see püsis 130-nädalase vaatluse [32] jooksul.

Sellegipoolest on see asjakohane ainult AchR antikeha + MG puhul, kuna enamikul MuSK+ juhtudel ei ole kahjustused vahendatud komplemendi raja aktiveerimise kaudu ja selle efektiivsus topeltseronegatiivse MG korral on teadmata [91].

Lisaks on näidatud, et C5 geneetilised variandid kahjustavad vastust ekulisumabile [33]. Eluohtlik meningokokkinfektsioon on ekulisumabi kõige olulisem kõrvaltoime, mistõttu tuleb enne ravi alustamist vaktsineerida Neisseriameningitidise vastu [32].

Ravulizumabi, uuemat humaniseeritud monoklonaalset antikeha C5 vastu, testitakse generaliseerunud MG-s [138], mille eeliseks on harvem infusioonirežiim (ekulisumabi puhul iga 8 nädala järel, mitte iga 2 nädala järel). Teine paljulubav sihtmärk MG jaoks on CD40-CD40L interaktsioon. Iskalimab, täielikult inimese mittekahandav CD40 vastane mAb, blokeerib T-rakkudest sõltuvad antikehavastused nii neo- kui ka tagasikutsumise antigeenidele [202].

Topeltpimedas platseebokontrollitud II faasi uuringus ingeneraliseeritud MG-ga ei ilmnenud siiski statistiliselt olulist erinevust QMG skoorides iskalimabi rühma ja platseebo vahel [203].

Vastsündinute FcRn retseptori blokeerimine on veel üks uus strateegia MG raviks. FcRn seondub IgG-dega, sealhulgas anti-AchR ja anti-Musk antikehadega, takistades seega nende lagunemist ja viies nende tiitrite suurenemiseni. Rozanoliksisumab, nipokalimab ja batoklimab on kõik inimese mAb-d, mis seovad FcRn-i, mis viib autoantikehade tiitrite vähenemiseni.

Faasi 2a randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ei näidanud rosanoliksisumabi kord nädalas SC infusioonid QMG olulist muutust algtasemest 29. päevani, hoolimata anti-AchR taseme langusest.

Sellegipoolest, võttes arvesse mitmeid eelnevalt kindlaksmääratud kliinilise efektiivsuse meetmeid (QMG, MG-ADL ja MGC), näitavad andmed, et rozanoliksisumab võib anda kliinilist kasu mõõduka kuni raske generaliseerunud MG-ga patsientidele ja see oli hästi talutav [140] .

Nipokalimab (M281) on samuti lõpetanud II faasi uuringu üldistatud MG kohta positiivsete tulemustega ning tebatoklimabi (HBM9161) II faasi uuringusse värbatakse praegu [119,132,204].

Efgartigimodis on uuritav antikehafragment, mis on suunatud vastsündinute Fc retseptorile (FcRn), mille tulemused olid üldistatud MG lõpetatud II ja III faasi uuringutes [125, 126].

II faasi uuringus täheldati kõigil efgartigimoodiga ravitud patsientidel AChRauto-vastaste antikehade taseme kiiret langust ning 12-st efgartigimoodiga ravitud patsiendist 9-l ilmnes kiire ja pikaajaline paranemine kõigis neljas efektiivsusnäitajas (Myasthenia Gravis Actavis of Daily Living, Quantitative Myasthenia Gravis ja Myasthenia Gravis Liithaiguste raskusastme hinded ja muudetud 15-üksus Myasthenia Gravise elukvaliteedi skaala) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com