Ägeda neerukahjustuse progresseerumise molekulaarsed mehhanismid ägeda neeruhaiguse ja seejärel kroonilise neeruhaiguseni

See artikkel annab põhjaliku ülevaate molekulaarsetest radadest, mis on seotud üleminekuga ägedast neerukahjustusest (AKI) ja ägedast neeruhaigusest (AKD) kroonilise neeruhaiguse (CKD) juurde. Neerukahjustuse ning AKI ja AKD patofüsioloogiliste mehhanismide seoseid on esile tõstetud, sealhulgas neeru hüpoperfusioon, sepsis, nefrotoksilisus ja immuunvastused. Lisaks mängivad erinevad molekulid võtmerolli põletiku ja hüpoksia osas, põhjustades hallatava paranemise, mitokondrite düsfunktsiooni, immuunsussüsteemi vastuseid ja neerurakkude raku vananemist. Peamised signaalimisrajad nagu Wnt/ - -kateniin, TGF-/Smad ja Hippo/YAP/TAZ soodustavad fibroosi ja mõjutavad neerufunktsiooni. Reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteem (RAAS) algatab kaskaadi, mis põhjustab neerufibroosi, mille aldosteroon süvendab oksüdatiivset stressi ja raku muutusi, soodustades sellega fibroosi. Kliinilised tõendid näitavad, et RAS -i inhibiitorid võivad vältida CKD progresseerumist, eriti pärast AKI -d, ehkki nende täieliku mõju kinnitamiseks on vaja ulatuslikumaid uuringuid.

Klõpsake neeruhaiguste tsistanche jaoks

Põletik

Ehkki AKI on seotud erinevates mehhanismides, peetakse seda peamiselt keerukaks kliiniliseks sündroomiks, mida ajendab süsteemse mõjuga järsk haigus [1]. Pärast ägedat vigastust võivad stressis olevad rakud ja kahjustatud kuded vabastada kahjustustega seotud molekulaarmustreid (DAMP), mis interakteeruvad mustrituvastuse retseptoritega (PRR-id), näiteks teemaksu-sarnane retseptor 4 (TLR4), et aktiveerida kaasasündinud immuunsusteid, mis põhjustavad põletikulisi tsütokiine ja kudesid) (RECIGIGIGE ja Telge) (ROOSIGI) (ROOSIGE), ROOSIVAD (ROOST), ROOSIVIDE TOOSIVADE TOOMIVIDE, REECIGITE ROOSIDET, ROOSIDEGA TOOSIVIDET. kahju [2-3]. Nekrootiliste torukujuliste rakkude poolt vabastatud rakusisesed molekulid, näiteks kõrge liikuvusega rühma kast 1 valk (HMGB1), histoonid, kuumašoki peptiidid ja fibrinogeenid sisenevad rakuvälisse ruumi ja süvendavad põletikulist kaskaadi [4]. Lisaks võib põletikuga seotud fibrogeensete tsütokiinide jätkuv vabanemine, nagu näiteks kasvufaktor (TGF-) ja Interleukin -13 (IL -13) (IL -13), mis võib käivitada epiteeli-mesenhüümi (EMT), mis võib põhjustada neerufibroosi ja kroonilise neerude tõrget [5]. Põletikuga seotud geenide ekspressioonis osalevad kõige silmatorkavamad signaalirajad hõlmavad tuumafaktori κB (NF-κB), mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) ja STAT raja komponente. NF-KB on peamine tuuma transkriptsioonifaktor, millel on kriitiline roll põletikuliste reaktsioonidega seotud geenide reguleerimisel ning proliferatiivsete põletikuliste tsütokiinide, kemokiinide ja adhesioonifaktorite vabastamisel. NF-KB perekond koosneb viiest seotud valgu liikmest: p50, p52, rela (p65), relb ja c-rel. NF-κB inaktiveerimist reguleerib IκB kinaas (IKK) [6]. IKK fosforüülitakse ja laguneb kiiresti vastusena ROS -i ja tsütokiinidele.

See protsess viib vabade NF-κB dimeeride vabanemiseni, mis seejärel fosforüülitakse ja translokeeritakse tuumasse. Seejärel soodustab see translokatsioon põletikuga seotud geenide transkriptsiooni [7]. Kuid uuringud on näidanud, et vaikiv teave reguleeritud transkript 1 (SIRT1), tuntud ka kui Sirtuin1, võib neerukahjustusi leevendada [8]. SIRT1 on histooni deatsetülaas ja SIR1 üleekspressioon neerutubulaarsetes epiteelirakkudes (TECS) pärsib NF-KB aktiveerimist. See pärssimine toimub Lys310 jäägi deatsetüülimise kaudu reLA/p65 alaühikul või vähendades atsetüültransferaasi p300/CBP aktiivsust [9]. Seetõttu on SIRT1 rada potentsiaalne terapeutiline sihtmärk AKI leevendamiseks. Diosmiin, glükosüülitud polüfenoolne flavonoid, mida leidub tsitruseliste aurantiumis, leevendab neerufibroosi peamiselt põletikuvastaste mõjude kaudu, mis tuginevad Sirtile 3- vahendatud NF-KB P65 ekspressioonile [10]. Lisaks on tähelepanu saanud ka sihitud ravimeetodid, mis pärsivad põletikulisi protsesse neeruhaiguse kontekstis. See hõlmab NF-εB raja reguleerimist ja spetsiifiliselt NF-KB/NLRP3 aktiivsuse pärssimist, reguleerides NF-KB signaalimisrada, kasutades mikroRNA-sid (miRNA-sid) [11].

Hüpoksia

Tecs tugineb NA-K-ATPaasi kaudu mitokondriaalses hingamisahelas ATP-s neerufunktsiooni säilitamiseks-protsessis, mis sõltub suuresti hapnikust. Hüpoksia AKI ajal põhjustab mitokondrite düsfunktsiooni, suurenenud ROS -i tootmist ja endoteeli kahjustusi, mis indutseerivad veelgi kõhukelme kapillaaride haruldasi, süvendavad kudede hüpoksiat ja põlistavad seda tsüklit [12]. On näidatud, et hüpoksia suurendab Mir -493 märkimisväärselt, põhjustades rakutsükli regulaatori oncoproteiini pärssimist (Stathmin -1, stmn -1). See induktsioon põhjustab G2/M rakutsükli peatamist ja suure hulga tsütokiinide vabastamist in vitro [13]. Lisaks osalevad neerufibroosi tekkega pärast AKI-d ka hüpoksiast indutseeritavad tegurid (HIF). Üldiselt koosneb HIF erinevatest alaühikutest, sealhulgas erinevatest alaühikutest (HIF1/2/3) ja jagatud HIF1. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes on HIF -1 hüdroksüülitud prolüülhüdroksülaasi domeeni (PHD) valkude abil ja seostub seejärel von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubikvitiini ligaasiga, millele järgneb lagunemine proteasoomis [14]. Hüpoksilistes tingimustes põhjustab PHD valkude pärssimine HIF -1/2 translokatsiooni tuumasse, kus see seostub HIF -1 ja käivitab veelgi geeni transkriptsiooni, sealhulgas veresoonte endoteeli kasvufaktori ekspressiooni (VEGF) (Erytopotiin) [15) [15). Kas HIF on neerufibroosi kaitsefaktor, on endiselt arutletud. Mõned uuringud on näidanud, et HIF osaleb profibrootiliste geenide reguleerimisel ja neerufibroosi soodustamisel TGF-, NF-κB ja fosfatidüülinositool 3- kinaasi/proteiinkinaas B (PI3K/Akt) radade kaudu või G2/M raku tsükli kaudu P53 kaudu [{{{{. Seevastu mõned autorid on leidnud, et hüpoksilistes tingimustes seostub HIF -1 FOXO3 -ga, mida peetakse AKI järel neerukaitsefaktoriks, ja pärsib seejärel FOXO3 hüdroksüülimist ja lagunemist [18]. Serpina3K on veel üks uudne biomarker AKI -st CKD -le loommudelites. Serpina3K väljalülitamine põhjustab suurenenud FOXO3 ekspressiooni ja paranenud rakulise reaktsiooni hüpoksilisele vigastusele, mis näitab, et Serpin A3K osaleb neeruoksüdatiivses vastuses, HIF1 raja ja apoptoosiga [{19-20].

Uuringud, milles uuritakse doktorikraadi inhibiitorite tõhusust neerukahjustuses, on rõhutanud HIF -i positiivset mõju neerufibroosile [21]. Roxadustat (FG -4592) on teerajaja HIF-PHI, mille on välja töötanud peaaegu kümmekond aastat tagasi. See toimib doktorivalkude pärssimisega, reguleerides seeläbi dünaamikat HIF -i sünteesi ja lagunemise vahel [22]. Ravim on heaks kiidetud paljudes riikides neeruaneemiaga patsientide jaoks, kes on seotud CKD -ga [23]. Lisaks on uuringud näidanud, et Roxadustat mõjutab neerukahjustust, pärssides põletikulisi tegureid, vähendades mitokondrite kahjustusi ja vähendades Baxi ja lõhustatud kaspaasi -3 taset, vähendades sellega apoptoosi [24]. Lisaks pärsib see neerufibroosi protsessi, säilitades redoksitasakaalu ja suurendades neeru veresoonte regeneratsiooni. Seda efekti vahendab HIF -1 /veresoonte endoteeli kasvufaktor A (VEGFA) /VEGF -retseptor 1 (VEGFR1) signaalimisrada ja endogeense antioksüdantse superoksiidi dismutaasi 2 ekspressiooni soodustamine (SOD2) [25].

Neerufibroosiprotsessis osalevad signaalimisteed

Oluline parandamine pärast torukujulist vigastust kutsub esile progresseeruvat neerufibroosi ja normaalse neerustruktuuri hävitamist, mida peetakse võtmeks patoloogiliseks mehhanismiks, mis viib CKD -ni [26-27]. Erinevate lokaalsete stroomarakkude muundamine neerudes müoblastideks mängib olulist rolli progresseeruva neerufibroosi korral, sealhulgas mõju neeru müoblastidele ja peritsüütidele/perivaskulaarsetele müoblastidele, EMT-le, endoteelirakkudele mesenhüümi üleminekuks (ENDMT) ja makrofaagi) [28) [28]. Müoblastid põhjustavad rakuvälise maatriksi liigset tootmist ja ladestumist neeru parenhüümis, põhjustades lõpuks kroonilise neerufibroosi ja neerufunktsiooni kadu [29]. Neerufibroosi keeruline protsess hõlmab tõsiseid molekule, peamiselt Wnt/ - -kateniini, TGF 1/ Smad ja Hippo signaalimisradasid.

01 Wnt/ -Ateniini signaalimisrada

Wnt/ - -kateniini rada mängib olulist rolli neerufibroosi esinemisel ja signaali ülekandes [30-31]. Tavaoludes põhjustab Wnt/ - -kateniini aktiveerimine rakkude paranemise ja regenereerimise eest pärast neerukoe ägedat vigastust; Selle raja püsiv aktiveerimine võib aga põhjustada neerufibroosi ja kutsuda lõpuks esile CKD [32]. Normaalsetes füsioloogilistes protsessides inaktiveerib viiest valgust koosnev valkkompleks Wnt/ -kateniini raja fosforüülimise teel, et vältida raja ja neerufibroosi üleaktiveerimist. Kuid patoloogilistes tingimustes seonduvad Wnt-ligandid frizzled (FZD), madala tihedusega lipoproteiini (LDL) retseptoriga seotud valguga 5/6 (LRP5/6) ja LRP, mis tulenevad peamiselt tsütoplasmast, mis tuleneb aktiivsete fosfüülatsioonide vähendamisseadetest, mis sisaldavad aktiivseid ja selle vähendamist. Tgf {- 1/Smad signaalimine, Ras, Snail1, Twist1, maatriksi metalloproteinaas 7 (mmp -7), mööduv retseptori potentsiaal kanooniline 6 (trpc6) ja plasmminogeeni aktiveerija inhibitor -1 {20} {20} {{} {{{{} {{{{{{} {{{{{{20 {20 {20 {20 {{{{20 {{{{20 {20 {20 {20 {20 {20 {{{{{{{{{{{{{{{{{{20}) [33-34]. Wnt -ligandide püsiv ekspressioon indutseerib lõpuks müoblasti muundamise, põhjustades fibroosi [29]. Lisaks osaleb Wnt/ - -kateniini signaalimine CKD -ga seotud veresoonte lupjumise ja mineraali luuhaigusega. Näiteks Wnt/ - -kateniini rada reguleerib tihedalt DKK valkude perekond. Eelkõige vabastatakse DKK3 "stressis" TECS, mis viib neerufibroosi ja on seotud CKD progresseerumise ja AKI lühiajalise riskiga [32].

02 TGF - 1/Smad signaalimisrada

TGF - 1/SMA signaalimisrada on veel üks oluline mehhanism, mis soodustab üleminekut müoblastidele ja neerufibroosile [35]. TGF - 1 toodetakse inaktiivses olekus ja seostub latentse seotud peptiidi (LAP) ja latentse TGF - 1 sidumisvalguga (LTBP). Erinevad päästikud, näiteks ROS, saavad TGF - 1 vabastada LAP ja LTBP -st, aktiveerides sellega TGF - 1. TGF - 1 aktiivne vorm seob II tüüpi TGF - 1 Recptoriga (T RII) ja seostub veelgi I tüüpi TGF - 2 Recptoriga (t RI), indutseerides Smad2/Smad3 kompleksi fosforüülimist, seetõttu aktiveerivat smaad4. Smad4 indutseerib Smad2/Smad3 translokatsiooni tsütoplasmast tuumasse ja see kompleks aktiveerib lõpuks miRNA -21 ja miRNA -192, mis viib lõpuks rakuvälise maatriksi tootmise ja neerufibroosi. Seevastu Smad7 on SMAD3 transkriptsiooni indutseeritud inhibeeriv SMAD, reguleerides Smad3 funktsiooni ja toimib TGF - 1/Smad Pathway negatiivse tagasisidemehhanismina [{37-38].

Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes on TGF 1/Smad raja pärssimiseks suur hulk Smad7, lagundades T RI-d ubikvitiini-proteasoomi lagunemismehhanismi kaudu [39]. Patoloogilistes tingimustes indutseerib Smad3 üleekspressioon Smad7 valkude lagunemist Smad ubikvitinatsiooni regulaatori 1 (SMURF1), Smad Ubquitination Regulator 2 (SMURF2) ja Arkadia [40-41] abil. See protsess aitab lisaks proliferatiivsele protsessile, indutseerides ülemineku müeloblastidele ja indutseerides neerufibroosi progresseerumist [42-44].

03 Hippo signaaliülekandetee

Hippo rada avastati esmakordselt 20 aastat tagasi ja arvatakse olevat seotud rakkude kasvu, proliferatsiooni ja apoptoosiga. See mängib võtmerolli elundi suuruse, kudede regenereerimise ja kasvaja arengu reguleerimisel [45]. Erinevad füsioloogilised ja patoloogilised signaalid võivad esile kutsuda jõehobu signaaliülekande rada, sealhulgas rakuvälise maatriksi (ECM) jäikus, rakkude polaarsus ja energiastress [46]. Ülesvoolu membraaniretseptorid toimivad rakuvälise kasvu inhibeerivate signaalide retseptoritena. Kui inhibeerivad signaalid seovad retseptoritega, aktiveerib Tao kinaas jõehobu raja, fosforüülides STE 20- nagu seriin/treoniinkinaas 1/2 (MST1/2), moodustades kompleksi adapter -valgu Salvador 1 (SAV1). Seejärel fosforüülib kompleks suure kasvaja supressori (LATS1/2) ja LATS1/2 interakteeruvat valgu mob -kinaasi aktivaatorit 1 (Mob1) ning seejärel fosforüülitud LATS1/2- Mob1 kompleksi fosforüülib YAP ja TAZ, mis reklaamib YAP -i, mis soodustab YAP -i ja sidub YAP -i deogradeerimist ja siitke yagradiseerimist ja siitke deogradeerimist ja siitke deogradeerimist ja siitke deogradeerimist. proteasoom [47]. Seevastu Hippo raja inaktiveerimine viib ülesvoolu kinaaside defosforüülimiseni, põhjustades aktiivse YAP/TAZi tuuma. Seal suhtlevad nad erinevate transkriptsioonifaktoritega, sealhulgas tee domeeni DNA sidumisperekonna liikmed (tead 1-4), et reguleerida rakkude proliferatsiooni [48]. YAP/TAZ seostub ka muude transkriptsioonifaktoritega, sealhulgas TCF/LEF -i transkriptsioonifaktorid, Smad1, Smad2/3 ja p37 [49].

Uuringud on näidanud, et Hippo rada on seotud AKI -ga [50]. AKI taastumisfaasis suureneb YAP -valgu tase nii neeru TEC -de tsütoplasmas kui ka tuumas ning need on positiivselt korrelatsioonis ka YAP ja Tead ekspressiooni muutustega [51]. Lisaks on Hippo rada seotud EMT -ga neeru TEC -des, mis on võtmeprotsess AKI -st CKD -le üleminekul. EMT toimub TGF- /Smad raja aktiveerimise ja torukujuliste epiteelirakkude polaarsuse kaotuse kaudu. Seda polaarsust säilitavad peamiselt puru (CRB)/PALS1 kompleks, mis reguleerib ka jõehobu signaaliülekande rada [52-53]. Uuringud on näidanud, et traditsiooniline Hiina meditsiin võib mõjutada jõehobu rada ja reguleerida neerufibroosi, ehkki kliinilised tõendid selle kasutamise kohta neeruhaiguses on endiselt piisav [49]. On leitud, et triptoliid, trioksüdeeritud diterpenoidne ühend, pärssib EMT TECS -is ja vähendab neerufibroosi, reguleerides jõehobu signaaliülekande rada [54]. Lisaks aktiveerib kvertsetiin (triptoliid), bioflavonoidne ravim, jõehobu signaaliülekande rada ja võib aeglustada neeruhaiguse progresseerumist ja aidata vältida neerufibroosi [48]. Veel üks ühend, verteporfn (VP), on valgustundlik, mida kasutatakse vanusega seotud kollatähni degeneratsiooni raviks, mis võib seostuda YAP-iga ja häirida selle interaktsiooni Tead'iga, mis võib parandada tubulointerstitsiaalset põletikku ja fibroosi [55-56].

Kaasasündinud ja kohanemisvõimeline immuunsus

Lisaks müoblasti üleminekule mängib immuunsussüsteem neerukahjustuste ja parandamise patofüsioloogia erinevates aspektides üliolulist rolli. Vigastuse ägedas faasis värvatakse vigastuste kohas kaasasündinud immuunsussüsteemi komponendid, näiteks makrofaagid ja neutrofiilid. Nad vabastavad põletikuvastased tsütokiinid, näiteks interleukiin 6 (IL -6) ja tuumori nekroosifaktor-alfa (TNF-), mis suurendab põletikulist vastust. AKI hilisemates etappides osaleb ka immuunsussüsteem remondiprotsessis. Näiteks makrofaagid (millel on ägeda vigastuse ajal M1 fenotüüp, ja süvendavad põletikulist protsessi, vabastades IL -1, IL {-6 ja TNF-) M2 fenotüübile, vahendades põletikulist kaskaadi ja edendades remondiprotsessi [{9 {9 {9 {9}. M2 makrofaagid osalevad aga neerufibroosis MMT või mitmesuguste kasvufaktorite kaudu [43]. TECS vabastavad Wnt -ligandid, mis soodustavad makrofaagide fenotüüpset üleminekut M1 -st M2 -le, soodustades sellega fibroosi [59].

Makrofaagid sekreteerivad ka Wnt -valke, TGF - 1 ja TIMP -sid, mis mängivad neerufibroosi võtmerolli, osaledes rakuvälise maatriksi sünteesis ja sadestumises [60]. Neerurakkude kõrgendatud komplemendi tase on ka negaalse fibroosi patogeneesiga seotud. Näiteks suurenenud C1Q tase PDGFR -positiivsetes peritsütides põhjustab suurenenud põletikku ja neeruarmistust. Selle põhjuseks on tsütokiinide suurenenud tootmine nagu IL -6, monotsüütide kemoatraktantvalk -1 (mcp -1; Ccl2) ja makrofaagide põletikulist valku -1 (MIP {9}; ccl3). C1R ja C1S mRNA ja valgu ekspressioon suurenevad ka fibroosi ajal, mis põhjustab C3 fragmentide suurenenud taset, levitades lõpuks komplemendi süsteemi allavoolu, põhjustades müofibroblastide muundamise ja neerufibroosi aktiveerimise [62]. Loomkatsed on näidanud, et C5 väljalülitamine ja C5R antagonistide kasutamine võivad vähendada kudede fibroosi [63]. Teised uuringud on näidanud, et C1R seriini proteaaside või C3A/C3AR pärssimine võib erinevates hiiremudelites interstitsiaalset fibroosi tõhusalt leevendada [64-65].

Adaptiivne immuunsussüsteem on seotud ka AKI protsessis. Esialgse vigastuste käigus esinevad neerude dendriitrakud T -rakkudele antigeene. Seejärel vabastavad aktiveeritud T-rakud proinflammatoorsed tsütokiinid, sealhulgas interferoon- (IFN), mis viib üldise põletikulise kaskaadini [66]. Sarnaselt makrofaagides täheldatud fenotüüpse nihkega muutuvad neerudes tuvastatavaks regulatoorsed T -rakud, mis on immuunsussüsteemi võimsad vahendajad. Need regulatoorsed T-rakud pärssivad paljude erinevate immuunrakkude aktiveerimist kontaktist sõltuvate mehhanismide kaudu ja lahustuvate vahendajate nagu IL -10 vabanemist, mis kutsub esile STAT1, 3 ja 5 fosforüülimist, soodustades sellega parandamist ja antifibrootilisi protsesse [67-69].

Mitokondriaalne talitlushäire

Aki, eriti isheemiline vigastus, võib põhjustada mitokondrite düsfunktsiooni, kuna hüpoksia häirib mitokondrites elektronide transpordiahelat ja tekitab liiga palju radikaali sisaldavaid liike. Need kahjulikud molekulid kahjustavad veelgi neerutubulaarseid rakke [70]. Viimastes uuringutes on ka mitokondriaalse düsfunktsiooni üha enam tunnistatud kui võtmeteguriks üleminekul AKI -st CKD -le [29,71]. Põhimõtteliselt hoitakse mitokondriaalset homöostaasi kolme protsessi abil: mitokondriaalne dünaamika, mitofagia ja mitokondriaalne biogenees [72]. Mitokondriaalne dünaamika hõlmab kahte erinevat protsessi: killustumine (reguleeritud DRP1) ja sulandumisega (reguleeritud MFN1, MFN2 ja OPA1). Autophagy on protsess, mille käigus kahjustatud mitokondrid lagundatakse selektiivselt autofagia abil, mida reguleerib roosa 1- Park2 raja, BNIP3 ja NIX rajad ning FundC1 rada. Mitokondriaalset biogeneesi reguleerib peamiselt peroksisoomi proliferaatori aktiveeritud retseptori koaktivaator -1 (PGC -1), mis lahendab suurenenud raku energiavajaduse rakkude proliferatsiooni ajal ja täiendab mitokondriaalset sisaldust uute vormitud rakkudes [{16 {16). Loomkatsed on näidanud, et mitokondriaalsetes homöostaasiprotsessides osalevate geenide reguleerimine mõjutab neerukahjustuse, neerufibroosi ja neerutorukujuliste epiteelirakkude apoptoosi [74-77]. Näiteks suurendab PGC -1 kõrgenenud tase neerutuubulaarsetes rakkudes mitokondrite massi ja tagab neerukaitse pärast isheemiat ja ägedat vigastust, põhjustamata rakusurma [78]. Seevastu PGC -1 globaalne kaotus põhjustab septilises AKI -s tõsist neerufunktsiooni häireid [77].

G2/M peatamirada ja raku vananemine

DNA kahjustuste vastuse (DDR) signaalimise algatamine on hädavajalik neeruproksimaalsete epiteelirakkude parandusmehhanismi jaoks pärast AKI -d. Kui parandamine on puudulik, peatatakse kahjustatud rakud G2/M faasis geneetiliste tegurite stabiliseerimiseks [79-80]. Seejärel näitavad need rakud Messenger RNA (mRNA) (mRNA) ekspressiooni olulist ülesreguleerimist selliste profibrootiliste kasvufaktorite nagu TGF - 1 ja sidekoe kasvufaktori (CTGF), mis viib lõpuks interstitsiaalse fibroosi juurde [27-81]. Rapamütsiini (TOR) autofaagiaspetsiifilise ühendatud sektsiooni (TASCC) sihtmärk, mis on uudne kompleks, mis esineb G2/M-arreteeritud renumite torukujulistes rakkudes, on seotud raku vananemisega [82]. Tsükliin G1 (CG1) mängib võtmerolli TASCC arengus ja uuringud on näidanud, et CG1 spetsiifiline deletsioon või pärssimine proksimaalsetes tubulides, mis on TASCC kompleksi võtmekomponent, nõrgendab märkimisväärselt neerufibroosi.

Epiteeli teemaksulaadsed ja IL -1 retseptorid (TLR/IL -1 RS) on muud tegurid, mis vahendavad raku vananemist ja G2/M peatumise radu [83]. Pärast AKI -d võib TLR -ide aktiveerimine IL -1 ja niisked käivitada liigseid põletikulisi reaktsioone ja soodustada interstitsiaalset fibroosi; Seevastu MyD88, TLR/IL -1 allavoolu valk ja NF-κB ülesvoolu valk kustutamine võib neerufibroosi parandada pärast neerukahjustust [{83-84]. Seetõttu on G2/M rakutsükli peatamise tuubulite sihtimine paljutõotav terapeutiline lähenemisviis ja dokumenteeritud on mitu sekkumist. Näiteks piffThrin-, võtmerakutsükli regulaatori p53 inhibiitor, on paljutõotav kandidaat kasutamiseks pärast AKI-d neerufibroosi vähendamiseks pärast AKI-d [85]. PTBA analoogmetüül 4- (fenylthio) butüraat (M4PTB), histooni deatsetülaasi inhibiitor, on samuti näidatud, et see vähendab kahjustatud tubulaarsete rakkude G2/M peatumist, vähendades sellega interstitiaalset fibroosi [{{{17}]. Teised uuringud on näidanud spetsiifiliste inhibiitorite efektiivsust, mis on suunatud tsükliinist sõltuvale kinaasile 4/6, mis on rakutsükli progresseerumise peamine vahendaja G1-st S-faasile, optimeerides kahjustatud torukujulist rakutsükli progresseerumist [{87-88].

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem

RAAS -i alustatakse reniini vabanemisega neeru juxtaglomerulaarrakkudest. See muundab maksas moodustunud angiotensinogeeni angiotensiin I (Ag I), mis hiljem muudetakse angiotensiin II (Ag II) angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toime kaudu. Pikaajaline ja üleaktiveeritud RAAS pärast AKI võib erinevate mehhanismide kaudu viia CKD progresseerumiseni [89]. Ag II seondumine 1. tüüpi Ag II retseptoriga (AT1R) aktiveerib Rhogefi/RhoA/kivimikaskaadi ja indutseerib NF-κB, PAI -1, MAPK/rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi (ERK) 1/2 ja NADPH oksüdaasi üleekspressiooni. NADPH oksüdaas, ensüüm, mis genereerib ROS-i, suurendab rakusisese oksüdatiivse stressi ja põhjustab TGF-/Smad ja MAPK/ERK1/2 [{90-91] üleekspressiooni. Kõik need molekulid aitavad kaasa organite ümberehituse ja kudede fibroosi. Lisaks vahendab AT1R aktiveerimine rakusisese lämmastikoksiidi (NO) ja kaltsiumi taseme vahelist tasakaalu läbi PI3K/Akt raja. Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (ENOS) ja suurenenud tsütoplasmaatilise kaltsiumi taseme pärssimine inositool 1,4, 5- trifosfaat (IP3) suurendab efektiivse arterioolide resistentsust ja häirib autoregulatsiooni aferentse arterioolide, lõppkokkuvõttega ja viivad glomerumile, ja viivad glomerumile ja viivad Glomerumile. Sclerosis [90, 992-93].

Aldosteroon on mineralokortikoid, mis arvatakse olevat seotud neerufibroosi protsessis, sõltumata selle rollist vererõhu suurendamisel, vahendades soolapeetust. Aldosteroon mõjutab neeru, indutseerides ROS-i tootmist, ülesreguleerides EGFR ja AT1R ekspressiooni ning aktiveerides NF-κB ja Activaatori valgu -1 (AP -1). Need molekulaarsed sündmused soodustavad veelgi epiteelirakkude rakkude proliferatsiooni, apoptoosi ja fenotüüpset transformatsiooni, mis omakorda käivitab TGF-, CTGF ja PAI -1 ekspressiooni, mis viib lõpuks neerufibroosi arenguni [{6}}].

Paljud kliinilised uuringud toetavad RAS-i inhibiitorite (näiteks AKE inhibiitorid ja AT1A retseptori blokeerijad) neerukaitset diabeetilise või proteinuurilise mittediabeetilise CKD-ga patsientidel [96-97]. 70 801 patsiendiga seotud metaanalüüs näitas, et pärast AKI-ga kokkupuudet ACEI/ARB-ga seostati madalama AKI kordumise ja CKD progresseerumise riskiga [98]. Kuid ainult vähestes vaatlusuuringutes on uuritud Ras inhibiitorite mõju üleminekule AKI -st CKD -le. Lisaks ei ole olnud ulatuslikku randomiseeritud kontrollitud uuringut, milles hinnatakse Ras-blokaadi mõju AKI-le ja sellele järgnevale CKD arengule. Ras aktiivsuse roll AKI ägedas faasis ja raskusaste on endiselt ebakindel.

Järeldus

Neeruhaiguste klassifikatsioon AKI, AKD ja CKD rõhutab AKI/AKD ja CKD progresseerumise ja põhjusliku seose riski. AKI tekib pärast mitut solvangut, põhjustades keerulisi patofüsioloogilisi sündmusi nagu rakuline hüpoksia, põletik ja nefrotoksilisus ning sellele järgnenud neerukahjustus. Põletikuline vastus mängib AKI -s keskset rolli ja raku stress põhjustab niiskete vabanemist ja kaasasündinud immuunsuse aktiveerimist, põhjustades täiendavaid vigastusi ja fibroosi. Molekulaarsed rajad, sealhulgas NF-κB, MAPK ja STAT, mängivad võtmerolli AKI-ga seotud põletiku ja fibroosi osas. Maladaptiivsed parandusmehhanismid pärast AKI -d, mis hõlmavad erinevate neerurakkude üleminekut müoblastidele, mõjutavad suurt mõju CKD progresseerumisele. Sellel üleminekul mängivad võtmerolli Wnt / - -kateniini, TGF- / Smad ja Hippo signaalimisteed, soodustades fibroosi ja mõjutades neerufunktsiooni. Mitokondriaalne düsfunktsioon, raku vananemine, hüpoksia ja RAA -d on samuti AKI progresseerumisel ja CKD -le üleminekul peamised tegurid, eriti RAAS -ile, millel on oluline roll neerude ümberehituses ja fibroosis. Ehkki RAAS -i olulisust tunnustatakse, on selle rolli täielikuks mõistmiseks AKI ja sellele järgnenud CKD täielikuks mõistmiseks vaja rohkem uuringuid.

Kuidas ravivad tsistanche neeruhaigusi?

Tsistancheon traditsiooniline hiina ravimtaime, mida kasutatakse sajandeid mitmesuguste tervislike seisundite, sealhulgas neeruhaiguste raviks. See on tuletatud kuivatatud vartestTsistanche derticola, Hiina ja Mongoolia kõrbete põline taim. Cistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidsed glükosiidid, ehhinakosiidjaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõjuneeru tervis.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, viitab seisundile, kus neerud ei tööta korralikult. See võib põhjustada kehas jäätmetoodete ja toksiinide kogunemist, põhjustades mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaiguste ASE -d ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et Cistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata jäätmetooteid kehast kõrvaldada. See aitab leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Direesse reklaamimisega võib tsistanche aidata vähendada ka kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline komplikatsioon.

Lisaks on tõestatud, et Cistanche'il on antioksüdantsed toimed. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud vabade radikaalide tootmise ja keha antioksüdantsete kaitsemehhanismide vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. IES aitab neutraliseerida vabad radikaalid ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neerusid kahjustuste eest. Tsistanche'is leiduvad fenüületanoidsed glükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide hävitamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et Cistanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengu ja progresseerumise osas. Cistanche põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikuliste tsütokiinide tootmist ja pärssida põletiku kohustuslike radade aktiveerimist, leevendades sellega põletikku neerudes.

Lisaks on tsistanche'il tõestatud, et sellel on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguse korral saab immuunsussüsteemi düsreguleerida, põhjustades liigset põletikku ja kudede kahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T -rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida neerude edasist kahjustusi.

Lisaks on leitud, et Cistanche parandab neerufunktsiooni, edendades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neerutorukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jäätmete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustada, põhjustades kahjustatud neerufunktsiooni. Cistanche võime soodustada nende rakkude taastamist aitab taastada nõuetekohane neerufunktsioon ja parandada neeru üldist tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et Cistanche mõjub ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemisviis tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna haigusseisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteeme. On näidatud, et CHE -l on kaitsv mõju maksa-, südame- ja veresoontele, mida tavaliselt neeruhaigus mõjutab. Nende elundite tervist edendades aitab Cistanche parandada neeru üldist funktsiooni ja vältida edasisi komplikatsioone.

Kokkuvõtteks võib öelda, et Cistanche on traditsiooniline hiina ravimtaime, mida kasutatakse sajandeid neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetiline, antioksüdantne, põletikuvastane, immunomodulatoorne ja regeneratiivsed mõjud, mis aitavad neerufunktsiooni parandada ja neerusid kaitsta edasiste kahjustuste eest. , on Cistanche'il kasulik mõju teistele elunditele ja süsteemidele, muutes selle neeruhaiguse raviks terviklikuks lähenemiseks.