Mitokondriaalne DNA-vahendatud põletik ägeda neerukahjustuse ja kroonilise neeruhaiguse korral

Lini Jin, 1 Binfeng Yu, 1 Ines Armando, 2 ja Fei Han 1

1 Neeruhaiguste keskus, esimene sidushaigla, Zhejiangi ülikooli meditsiinikool, nefroloogia instituut, Zhejiangi ülikool, neeruhaiguste ennetamise ja tõrje tehnoloogia võtmelabor, Hangzhou, Zhejiang, Hiina 2 meditsiiniosakond, meditsiini- ja terviseteaduste kool, George Washingtoni Ülikool, Washington, DC, USA Kirjavahetus tuleks adresseerida Fei Hanile; hanf8876@zju.edu.cn

Saabunud 18. märtsil 2021; Vastu võetud 19. juunil 2021; Avaldatud 30. juunil 2021

Akadeemiline toimetaja: Stephan Immenschuh

Autoriõigus © 2021 Lini Jin et al. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi omistamislitsentsi alusel, mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjatel, eeldusel, et originaalteosele viidatakse õigesti.

Mitokondrite terviklikkus ja funktsioon on normaalse neerufüsioloogia jaoks olulised. Mitokondriaalne DNA (mtDNA) on viimastel aastatel palju muret tekitanud, kuna selle kõrvalekalded võivad põhjustada aeroobse hingamise häireid, raku düsfunktsiooni ja isegi rakusurma. Eelkõige on aberrantne mtDNA koopiate arv (mtDNA-CN) seotud ägeda neerukahjustuse ja kroonilise neeruhaiguse tekkega ning uriini mtDNA-CN näitab potentsiaali olla paljulubav näitaja kliinilisel diagnoosimisel ja neerufunktsiooni hindamisel. Mitmed tõendid viitavad sellele, et mtDNA võib vallandada ka kaasasündinud immuunsuse, põhjustades neerupõletikku ja fibroosi. Mehhanismi kohaselt võib mtDNA rakustressi korral tsütoplasmasse vabaneda ja tuvastada mitme DNA-tundliku mehhanismi abil, sealhulgas Toll-like retseptori 9 (TLR9), tsütosoolse interferoonigeenide cGAS-stimulaatori (STING) signaaliülekande ja põletikulise aktivatsiooni abil, mis seejärel vahendavad allavoolu põletikulisi kaskaade. Selles ülevaates võtame kokku nende põletikulisi reaktsioone vahendavate mtDNA-tundlike radade omadused ja nende roll ägeda neerukahjustuse, mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse ja diabeetilise neeruhaiguse patogeneesis. Lisaks tõstame nende neeruhaiguste uudse terapeutilise sihtmärgina esile mtDNA-vahendatud põletikuliste radade sihtimist.

1. Sissejuhatus

Mitokondrid on topeltmembraaniga seotud organellid, mis esinevad peaaegu kõigis eukarüootsetes rakkudes. Lisaks adenosiintrifosfaadi (ATP) tootmisele osalevad mitokondrid mitmetes füsioloogilistes protsessides, nagu soojuse tootmine, redoks-homöostaas, kaltsiumi signaalimine, rakkude kasvu ja surma rada ning antimikroobne immuunsus [1, 2]. Arvestades mitokondrite olulist rolli energia andmisel, on mitokondrite terviklikkus ja normaalne talitlus üliolulised rakkude normaalseks talitluseks, eriti elundites, mis vajavad palju energiat, nagu süda ja neer. Kui mitokondrid on vigastatud, vabanevad mitmesugused mitokondriaalsed komponendid tsütoplasmasse või rakuvälisesse keskkonda ning mustrituvastusretseptorid (PRR-id) tunnistavad need kahjustusega seotud molekulaarseteks mustriteks (DAMP), soodustades seega allavoolu põletikueelseid reaktsioone [3, 4 ]. Kuigi paljud teised mitokondriaalsed komponendid, nagu N-formüülpeptiidid, ATP ja kardiolipiin, võivad toimida mitokondriaalsete DAMP-idena, keskendume selles ülevaates mitokondriaalsele DNA-le (mtDNA).

mtDNA pärineb esivanemate bakteri genoomist ja sellel on kaheahelaline ümmargune struktuur, pikkusega 16,5 kb. MtDNA koopiate arv varieerub erinevates rakutüüpides, ulatudes 100-st 10 000-ni [5]. Imetajate mtDNA kodeerib 11 messenger-RNA-d, mida saab transleerida 13 valguks, moodustades neli oksüdatiivse fosforüülimise (OXPHOS) kompleksi [6]. Kuigi mitokondriaalse homöostaasi säilitamiseks on välja kujunenud delikaatne kvaliteedikontrollisüsteem [2], on mtDNA võrreldes tuuma DNA-ga eriti haavatav oksüdatiivsete kahjustuste suhtes, kuna see paikneb rakusiseselt elektronide transpordiahela lähedal, kus ROS tekib, ja kaitsvate histoonide puudumise tõttu. Mitokondriaalse genoomi kahjustus või mutatsioon võib põhjustada aeroobse hingamise häireid, raku düsfunktsiooni ja isegi rakusurma.Kogunev tõendusmaterjal viitab sellele, et mtDNA võib kaasa aidata kaasasündinud immuunvastuse aktiveerimisele, mis toimib paljude haiguste patogeneesi keskse sõlmpunktina. [7].

Joonis 1: Põletikulisi kaskaade vahendavate mtDNA tuvastusradade ülevaade. Rakuvigastuse või stressi tingimustes vabaneb aberrantne mtDNA mitokondritest ja selle tunnevad ära kolm peamist andurit, et juhtida kaasasündinud immuunvastuseid. Esiteks, TLR9 seondub ja aktiveeritakse endosoomi mtDNA-ga, hõlbustades allavoolu NF-κB, mis viib põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF- ja IL-6 ülesreguleeritud ekspressioonini. Tsütosoolse mtDNA tunneb ära ka cGAS, mille tulemuseks on STING-i translokatsioon ER-st Golgi aparaati, mille tulemuseks on TBK1-IRF3 aktivatsioon ja I tüüpi IFN-i ekspressiooni suurenemine. Lisaks aktiveerib valesti lokaliseeritud mtDNA ka selliseid PRR-e nagu NLRP3, mis värbab ASC ja prokaspaas 1, et moodustada põletikuline protsess, ning aitab kaasa IL-1 ja IL-18 lõhustumisele nende küpseteks vormideks. ASC, apoptoosiga seotud täpitaolise valgu adaptervalk, mis sisaldab kaspaasi värbamisdomeeni; ATP, adenosiintrifosfaat; cGAMP, tsükliline guanosiinmonofosfaat-adenosiinmonofosfaat; cGAS, tsükliline GAAS; ER, endoplasmaatiline retikulum; GTP, guanosiintrifosfaat; IFN, interferoon; IRF3, IFN regulatiivne tegur 3; mtDNA, mitokondriaalne DNA; PRR, mustrituvastuse retseptor; STING, interferooni geenide stimulaator; TBK1, TANK-siduv kinaas 1; TLR9, teemaksutaoline retseptor 9.

Ägedat neerukahjustust (AKI) iseloomustab neerufunktsiooni kiire langus, mis võib areneda krooniliseks neeruhaiguseks (CKD) ja lõppstaadiumis neeruhaiguseks (ESRD). See on endiselt ülemaailmne väljakutse oma kõrge haigestumuse ja suremuse tõttu [8, 9]. AKI peamised põhjused on neeruisheemia, sepsis ja nefrotoksilisus.AKI ja kroonilise neeruhaiguse patogenees on endiselt ebaselge, kuigi pikaajalise või liigse põletiku võtmerolli on tunnustatud juba pikka aega. Mehhanismi osas on leitud, et tubulaarsete epiteelirakkude kahjustus on põletikulise vastuse algatamisel võtmetähtsusega residentsete immuunrakkude, näiteks makrofaagide ja infiltreeruvate leukotsüütide aktiveerimise kaudu neerudes, mis vabastavad kaskaadide võimendamiseks põletikulised vahendajad [10–13]. Lisaks on hiljutised uuringud näidanud, et mtDNA-ga seotud põletikulised reaktsioonid olid seotud AKI patogeneesiga ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega [14–16].

Cistanche deserticola efektiivsus – neerude toniseerimine

Cistanche neeruhaiguste toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

Selles ülevaates võtame kokku praeguse arusaama sellest, kuidas ebanormaalne mtDNA juhib kaasasündinud immuunsust, ja selle rollist neerupõletikus ja mitmete neeruhaiguste, sealhulgas AKI, mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse ja diabeetilise neeruhaiguse (DKD) tekkes. Lisaks tõstsime esile mtDNA potentsiaali uue indikaatorina ja nende häirete oletatava terapeutilise sihtmärgina.

2. mtDNA-tuvastusmehhanismid

Kuigi mtDNA on mitokondrite olemuslik komponent, saab seda tsütosoolis ära tunda, et see käivitab kaasasündinud immuunsuse erinevate mehhanismide abil, kuna see on suhteliselt isoleeritud, nagu on näidatud joonisel 1. Veelgi enam, üha rohkem tõendeid viitab ka sellele, et nende DNA-de vahel eksisteerivad vastasmõjud. sensatsioonirajad.

2.1. mtDNA ja Toll-Like Receptor 9 (TLR9). Teemaksutaolised retseptorid (TLR) kuuluvad väga konserveerunud PRR-idesse, millel on oluline roll patogeeniga seotud molekulaarmustrite (PAMP) äratundmisel ning kaasasündinud immuunvastuste ja põletikuliste kaskaadide vallandamisel [17–19]. Nende hulgas on näidatud, et TLR9 on pöördelise tähtsusega bakteriaalse DNA, eriti metüleerimata tsütosiin-guanosiindinukleotiidi (CpG) DNA tuvastamisel, et provotseerida kaasasündinud immuunsust [20, 21]. Mehaaniliselt eelneb TLR9 seondumisele bakteriaalse CpG DNA-ga võõraste bakterite endotsütoos ja sellele järgnev TLR9 translokatsioon endoplasmaatilisest retikulumist endotsüütilistesse vesiikulitesse [19, 22, 23]. Evolutsiooniliselt bakteriaalsest DNA-st tuletatud mtDNA säilitab seega metüleerimata CpG motiivid ja ka võimaluse aktiveerida paralleelselt TLR9 rada [24].

On näidatud, et mtDNA ja TLR9 vaheline interaktsioon on seotud mitmesuguste häiretega, nagu äge müokardiinfarkt [25], hepatotsellulaarne kartsinoom [26, 27], mittealkohoolne steatohepatiit [28, 29] ja steriilne kopsukahjustus. [30, 31]. Tavaliselt aktiveerib vales asukohas mtDNA TLR9 signaaliülekande ja allavoolu müeloidse diferentseerumisfaktori 88 (MyD88), mille tulemuseks on tuumafaktori (NF-) κB ja teiste põletikku soodustavate tegurite (nt kasvaja nekroosifaktor- ja interleukiin 6) ekspressioon, et võimendada põletikku ja liialdada rakukahjustusega [31]. Lisaks teatati, et tsirkuleeriv mtDNA stimuleerib polümorfonukleaarsetes neutrofiilides TLR9, hõlbustab seejärel p38-MAPK rada ja aitab kaasa neutrofiilide sekretsioonile [4].

2.2. mtDNA ja cGAS-STING signaalirada. Viimastel aastatel on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (GMP-) adenosiinmonofosfaadi (AMP) (cGAMP) süntaas (cGAS) tuvastatud kui oluline tsütosoolne DNA andur, mis võib kutsuda esile I tüüpi interferooni (IFN) signaaliülekande imetajarakkudes. Rakustressi või rakukahjustuse korral võib tuumast või mitokondritest pärinev enese-DNA lekkida tsütosooli ja sensibiliseerida cGAS-i, mis muudab ATP ja GTP veelgi tsükliliseks GAMP-ks, teiseks sõnumitoojaks, mis vahendab interferooni geenide stimulaatori aktiveerimist. STING). Seejärel stimuleeris STING-i liiklust endoplasmaatiliselt retikulumi membraanilt Golgi aparaadini ja interakteerub IKB kinaasiga (IKK-) seotud kinaasiga TANK-siduva kinaasiga 1 (TBK1), mis fosforüülib IFN-i regulatoorset faktorit 3 (IRF3), et indutseerida IFN-tüüpi I. väljendus [32–35]. cGAS-STING signalisatsioonirada on laialdaselt tunnustatud kui DNA tuvastamise ja immuunkaitse domineeriv rada mitmete erinevate patogeenide põhjustatud nakkushaiguste korral.Lisaks toimib cGAS esimese kasvajavastase kaitseliinina, kuna see suudab tajuda antigeeni esitlevate rakkude või kasvajarakkude tsütosoolset DNA-d ja vallandada kasvajavastase immuunvastuse. Rakkude vananemine, autoimmuunhaigused ja südamepuudulikkus on samuti seotud ise-DNA-vahendatud cGAS-STING aktivatsiooniga[36, 37].

Tsütosoolne mtDNA on üks cGAS-STING raja aktiveerimise peamisi põhjuseid. Praeguseks on laialdaselt aktsepteeritud, et Bak / Bax-sõltuv mitokondriaalse välismembraani permeabiliseerimine (MOMP) käivitab mtDNA vabanemise ja aitab seega kaasa cGAS-STING-vahendatud DNA tundlikkuse rajale. 2018. aastal leidis Austraalia rühm, kes kasutas elusrakkude võre valguslehtmikroskoopiat, et välismembraanile tekkisid Bak/Baxi poorid, mis viisid sisemise mitokondriaalse membraani väljapressimiseni tsütosooli, mis kannab mitokondri genoomi [38]. Hiljem näitas rühm Ühendkuningriigis, kes kasutas superresolutsiooniga pildistamist, et rakusurma ajal toimus pärast MOMP-i mitokondriaalse sisemembraani permeabilisatsioon (MIMP) ja võimaldas mtDNA efffflffluxi [39]. Teisest küljest näitas hiljutine uuring, et mitteapoptootilistes rakkudes vabanesid väikesed mtDNA fragmendid läbi pingest sõltuvate anioonkanalite (VDAC) oligomeeride moodustatud mitokondriaalse välismembraani (MOM) pooride. Mõõduka oksüdatiivse stressi korral interakteerub mtDNA negatiivselt laetud karkass otse VDAC1 positiivselt laetud N-terminaalse domeeniga, et hõlbustada VDAC1 oligomerisatsiooni ja suurendada mtDNA vabanemist, mis juhib IFN signaalivastust ja aitab kaasa autoimmuunhaiguste patogeneesile [40, 41 ]. Lisaks on Tigano et al. kirjeldas, et mtDNA kaheahelalised katkestused (mtDSB-d) vallandasid I tüüpi IFN-i vastuse uudse sisemise immuunseiremehhanismi kaudu, mille abil Baki ja Baxi moodustatud herniatsioon vabastas mitokondriaalse RNA tsütoplasmasse ja aktiveeris RIG-I-MAVS signaaliraja [42].

Mitokondriaalne transkriptsioonifaktor A (TFAM) on mtDNA transkriptsiooniks ja replikatsiooniks vajalik valk. Tavaliselt moodustab TFAM koos mtDNA ja teiste valkudega nukleoidi ja reguleerib selle arhitektuuri, arvukust ja segregatsiooni. West et al. näitas, et TFAM-i puudulikkus võib soodustada mitokondriaalset stressi ja põhjustada ebanormaalset mtDNA pakkimist, mis vabaneb tsütosooli ja käivitab seejärel cGAS-STINGi, et kutsuda esile viirusevastane signaalimine [43].

Cistanche deserticola ma- Toniseerivad neerud

（Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et "kõrbe ženšenni" Cistanche deserticola ekstrakt võib kaitsta neerutorukeste rakke, vältida neerude interstitsiaalseid kahjustusi, aeglustada neerupuudulikkuse kiirust ja tõhusalt ennetada sekundaarseid bakteriaalseid infektsioone kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel. Sellel on terapeutiline toime nii kroonilise kui ka ägeda neeruhaiguse korral.）

2.3. mtDNA ja põletikulised põletikud. Inflammasoomid on mitme valgu kompleksid ja on hästi tuntud oma põhirolli poolest kaspaaside aktiivsuses, kaasasündinud immuunsuses ja rakusurmas. Kanoonilised põletikulised põletikud koosnevad PRR-idest, apoptoosiga seotud täpitaolise valgu adaptervalgust, mis sisaldab kaspaasi värbamisdomeeni (CARD) (ASC) ja prokaspaas 1. PAMP-de või DAMP-de poolt aktiveerimisel kogunevad PRR-id ja aktiveerivad kaspaas 1, mis soodustab küpsemist. põletikueelsete tsütokiinide IL-18 ja IL-1, samuti gastriini D (GSDMD) lõhustumist, mis põhjustab püroptoosi, reguleeritud nekroosi põletikulist vormi [44, 45]. Nukleotiide siduva oligomerisatsioonidomeeni (NOD-) sarnane retseptor (NLR) ja puuduvad melanoomi 2- (AIM2-) sarnased retseptorid (ALR) on kaks viieteistkümnest PRR-ist, mis moodustavad põletikke. Eelkõige on NLRP3 põletikku ja AIM2 põletikku sageli seostatud mtDNA signaaliülekandega.

NLRP3 inflammasoom moodustab olulise osa kaasasündinud immuunkaitsest erinevate infektsioonide vastu ja osaleb mitmete põletikuliste haiguste patofüsioloogias [46, 47]. MtDNA lekkimine [48, 49], aga ka muud stiimulid, nagu K pluss efflfflfflux [50] ja mitokondriaalne ROS tootmine [51], on piisavad NLRP3 põletikuliste kaskaadide käivitamiseks. Täpsemalt, tsütosoolne mtDNA seondub ja aktiveerib NLRP3 põletikulist oksüdeeritud vormi [48]. Täiendavad tõendid viitavad ka sellele, et mtDNA vabaneb mitokondritest NLRP3 põletikust sõltuval viisil [52]. Seetõttu võib positiivne tagasiside mtDNA vabanemise ja NLRP3 põletikulise aktivatsiooni vahel tugevdada põletikulist protsessi ja suurendada koekahjustusi.

AIM2 tunneb kaheahelalist DNA-d (dsDNA), mitte üheahelalist DNA-d või RNA-d, ning kutsub esile põletikulise koostumise ja aktiveerimise. Kiiritusest või kemoteraapiast põhjustatud DNA kahjustusest tuletatud endogeenne dsDNA on seotud AIM2 põletikulise rakusurmaga [53–56]. Lisaks intratsellulaarsele tsütosoolsele "ise-DNA-le" arvatakse, et eksosoomi sekretoorne ja vereringe rakuvaba mtDNA aitab kaasa AIM2 põletikulisele vahendatud põletikule [57].

2.4. Erinevate mtDNA-tuvastusradade koosmõju. On näidatud, et cGAS-STING rada ja põletikuline aktivatsioon on seotud mitmes komplektis, nagu äge kopsukahjustus [58] ja vanusega seotud maksaisheemia-reperfusioonikahjustus (IRI) [59]. Tavaliselt algatab stimuleeritud cGAS-STINGi telg põletiku moodustumise ja aktiveerimise I tüüpi IFN-i signaalide [60, 61] või K pluss efffflffluxi kaudu, mis on indutseeritud STING-i translokatsioonist lüsosoomi ja sellele järgnevast lüsosoomirebendist [62]. LPS-indutseeritud kardiomüopaatia korral liigub STING-ga fosforüülitud IRF3 tuuma ja suurendab NLRP3 ekspressiooni, pakkudes põletikulise aktivatsiooni algsignaali [63]. Siiski on soovitatud, et põletiku aktiveerimine pärsib cGAS-STING rada [64]. Wang et al. leidis, et vastusena DNA viirusinfektsioonile põhjustas kanooniline või mittekanooniline põletikuline aktiveerimine kaspaasist-1 või kaspaasist-4, kaspaasist-5 ja kaspaasist-11-sõltuva cGAS-i lõhustumise ja vähenenud IFN tootmine [65]. Veelgi enam, Banerjee et al. näitas, et AIM2 põletikuga aktiveeritud GSDMD moodustas rakumembraanil poorid ja indutseeris K pluss efflfflffluxi, põhjustades intratsellulaarse K plussi vähenemise, mis kahjustas cGAS-i DNA sidumisvõimet ja ensümaatilist aktiivsust [66]. Sellest hoolimata leiti, et IL-1, põletikulise aktivatsiooni ja püroptoosi produkt, indutseerib mtDNA vabanemist ja aktiveerib cGAS-STING signaaliülekande, mis kaitses rakke RNA viirusnakkuse eest [67]. Seetõttu on keerulised positiivsed ja negatiivsed seosed cGAS-STING raja ja põletikulise aktivatsiooni vahel raskesti mõistetavad ja vajavad täiendavat uurimist.

TLR9-vahendatud NLRP3 põletikulist aktivatsiooni on kirjeldatud mitmes haigusmudelis [68–70]. Selle vastastikuse seose mehhanisme pole aga täielikult välja selgitatud. Lisaks soovitati piiratud uuringutes DNA-d tuvastavaid cGAS-STING ja TLR9 signaaliülekandeteid, et need toimiksid sünergiliselt kaasasündinud immuunvastuse korral [71, 72].

Tabel 1: Rakuvaba ringleva ja uriini mtDNA muutused ja nende seosed ägeda neerukahjustuse ja krooniliste neeruhaigustega.

Märkus: AKI, äge neerukahjustus; krooniline neeruhaigus, krooniline neeruhaigus; DKD, diabeetiline neeruhaigus; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus.

3. mtDNA ja neeruhaigused

3.1. mtDNA ja AKI.Mitokondrite terviklikkuse ja funktsiooni tähtsus normaalse neerufunktsiooni jaoks on üldiselt kindlaks tehtud. Mitokondriaalse funktsiooni võtmenäitajana on AKI väljatöötamise ajal nii loommudelites kui ka kliinilistes uuringutes sageli täheldatud mtDNA koopiate arvu (mtDNA-CN) kõrvalekaldeid, nagu on näidatud tabelis 1. LPS-indutseeritud neerukahjustuse hiiremudelis on Tervete rakulüsaatide mtDNA-CN vähenes [73], samas kui tsütoplasmaekstraktide mtDNA-CN suurenes [15], mis viitab tõenäoliselt sellele, et rakustressi korral oli mtDNA replikatsioon piiratud, kuid olemasoleva mtDNA vabanemine mitokondritest jätkus tsütosooli. Tsirkuleeriva mtDNA-CN analüüs näitas, et mtDNA kontsentratsioon plasmas kaldus suurenema, kuigi mitte oluliselt hiirte kahepoolse kusejuha obstruktsiooni (BUO) ja isheemia-reperfusiooni mudelite korral [16]. Võrreldes ringleva mtDNA-CN-ga, on uriini mtDNA- (UmtDNA-) CN-l suurem potentsiaal AKI jaoks ideaalse indikaatorina, kuna see on kättesaadav, seostub neerufunktsiooniga ja neeruprognoosi ennustav väärtus [74–76]. Juhtumikontrolli uuring süsteemse põletikulise vastuse sündroomi (SIRS) kohta näitas, et suurenenud tsirkuleeriv mtDNA ei olnud seotud neerufunktsiooniga, samas kui UmtDNA tase korreleerus AKI raskusastmega. Uuring näitas ka, et tubulaarsed epiteelirakud ekspresseerisid vastusena mtDNA sekkumisele põletikueelseid tsütokiine [77].

On tehtud mitmeid uuringuid, et hinnata, kas ja kuidas aberrantne mtDNA aitab kaasa neerupõletikule ja AKI tekkele. 2008. aasta alguses avaldasid Yasuda jt. näitasid, et TLR9 puudulikkus või TLR9 supressioon selektiivse inhibiitori H154 poolt kaitses hiiri septilise AKI eest, mida tõendab suurenenud elulemus, paranenud neerufunktsioon ning vähenenud põletikuliste tsütokiinide vabanemine ja põrna apoptoos [78]. 2016. aastal leidis sama rühm, et hiirtel, kellele süstiti intravenoosselt eksogeenset mitokondriaalset prahti, tekkisid neerukahjustused, mitokondriaalsed kahjustused ja tsütokiinide tootmine, mis Tlr9 KO hiirtel või DNaasiga eeltöötlemisel pöördusid tagasi [14]. Nende tulemused näitasid, et mtDNA hõlbustas TLR9 aktiveerimist ja aitas kaasa septilisele AKI-le. Kuid globaalsel Tlr9 deletsioonil hiirtel ei olnud isheemilise neerukahjustuse korral kaitsvat toimet [79, 80], samas kui neeru proksimaalse tuubuli spetsiifiline puudulikkus või TLR9 inhibeerimine leevendas oluliselt neerukahjustust ja düsfunktsiooni pärast neeruisheemiat [81, 82]. Erinevad tulemused viitavad TLR9 erinevatele funktsioonidele sõltuvalt konkreetsetest rakutüüpidest, mis väärivad edasist uurimist. Tsisplatiini poolt indutseeritud AKI korral suureneb cGAS-i ja STING-i ekspressioon, millega kaasneb allavoolu TBK1 ja p65 suurenenud fosforüülimine ning STING-i translokatsioon Golgi aparaati. STING-i ammendumine knockout-hiirte abil ja STING-i farmakoloogiline inhibeerimine C-176-ga leevendasid nii põletikulisi reaktsioone kui ka parandasid neerufunktsiooni häireid. Klassikalised allavoolu molekulid, sealhulgas IRF3 ja I tüüpi IFN-id, jäid aga muutumatuks, mida oli vaja täiendavalt selgitada [15]. Lisaks kirjeldati kontrastainest põhjustatud AKI mudelites mitokondriaalseid kahjustusi ja NLRP3 põletikulist aktivatsiooni. PINK{25}}parkiini raja poolt vahendatud mitofagia inhibeerimine suurendas mt-ROS ja NLRP3 põletikulise aktivatsiooni teket inimese neeru proksimaalses tubulaarses rakuliinis (HK2 rakk),mida võib nõrgendada mitokondritele suunatud antioksüdandi MitoTEMPO manustamisega. Selles eksperimentaalses settis analüüsiti siiski ainult oksüdeeritud tuuma DNA-d, kuid mitte mtDNA-dg [83].

3.2. mtDNA ja mittediabeetiline krooniline neeruhaigus. Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et mtDNA-CN on tihedas korrelatsioonis kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega (tabel 1). MtDNA sisalduse vähenemist täheldati osaliselt nefrektoomiaga rottide neerukoores, mis on sageli kasutatav kroonilise neeruhaiguse mudel [84]. Ateroskleroosiriski kogukondades (ARIC) uuring näitas, et kõrgem mtDNACN-i tase kihises oli seotud kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse vähenemisega, sõltumata traditsioonilistest riskiteguritest, nagu diabeet ja hüpertensioon [85]. Kokkuleppel näitas hiljutine kohortuuring, milles osales 4812 kroonilise neeruhaigusega patsienti, et mtDNA-CN vähenemine täisveres korreleerus kõigi põhjuste suremuse ja infektsiooniga seotud surmajuhtumite suurenemisega [86]. MtDNA-CN tase vererakkudes on negatiivses korrelatsioonis kroonilise neeruhaiguse esinemise ja prognoosiga, samas kui rakuvaba tsirkuleeriv mtDNA-CN kipub olema positiivses korrelatsioonis neerukahjustusega [16]. Pange tähele, et tervetel inimestel tuvastati rohkesti ka rakuvaba ringlevat mtDNA-d [87]. Põhimõtteliselt ei mõisteta rakuvaba ringleva mtDNA rolli hästi, kuna mtDNA muud kvaliteeti peale kvantiteedi hinnatakse harva ning mtDNA kahjustused, nagu oksüdatsioon, killustumine ja purunemine, võivad olla otsesemad DAMP-idena toimimise käivitajad. Veelgi enam, hüpertensiooniga patsientidel tuvastati UmtDNA tõus võrreldes tervete inimestega ja see tõus oli seotud neerukahjustuse markeritega [88]. Pikisuunalises uuringus näitas 131 kroonilise neeruhaigusega patsiendi analüüs, et madalam UmtDNA tase algtasemel oli seotud soodsate neerutulemustega 6 kuu pärast [89]. Samamoodi näitas vaatlusuuring, milles osales 32 mittediabeetilise kroonilise neeruhaigusega patsienti, et UmtDNA tase korreleerus neerufunktsiooni languse kiirusega ja ennustas seerumi kreatiniini kahekordistumise riski või dialüüsi vajadust [90]. Suuremas, 102 mittediabeetilisest kroonilise neeruhaigusega patsiendist koosnevas kohordis ei olnud UmtDNA taseme ja eGFR-i languse kiiruse vahel siiski olulist seost, kuigi UmtDNA tase oli seotud eGFR-i algtaseme, proteinuuria ja patoloogiliste kahjustustega [91]. Nende tulemuste põhjal tuleb veel kindlaks teha, kas UmtDNA võib olla CKD progresseerumise usaldusväärne indikaator.

Kõrbes elav cistanche – toniseeriv neer

(Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Cistanche deserticola mitmesugused komponendid suudavad tõhusalt reguleerida ja täiendada neerunäärmeid, omades piisavat neeruvõimsust, mis parandab otseselt keha energiatehase mitokondrite tööd, genereerides pidevalt energiat, hoides keha erutatud olekus, parandades selle toimet. külmataluvus ja väsimuse vähendamine.)

MtDNA kõrvalekalded võivad samuti võimaldada neerupõletikku ja fibroosi ning soodustada CKD progresseerumist. TFAM-iga seotud mitokondriaalne düsfunktsioon on seotud mitmesuguste neeruhaiguste, sealhulgas tsisplatiinist põhjustatud AKI [92], CKD [93] ja neerutsüstilise haigusega [94], tekkega. Chung et al. näitasid, et hiirtel, kellel oli neerutuubulite rakkudes Tfami tingimuslik väljalülitamine, ilmnes 6. nädalal mtDNA ammendumine ja bioenergeetiline kahjustus ning 12. nädalal neerufibroos, immuunrakkude infiltratsioon ja asoteemia. Mehhaaniliselt põhjustab TFAM-i puudulikkus mtDNA valesti pakkimist ja lekkimist tsütosooli, mille tulemuseks on cGAS-STING raja aktiveerimine ja allavoolu NF-κB ülesreguleerimine, mis on neerufibroosi ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumise põletiku aluseks [93].

Mitokondriaalne düsfunktsioon ja sellele järgnev NLRP3 põletikuline aktivatsioon on seotud neerutuubulite vigastuse ja tubulointerstitsiaalse fibroosiga albumiini ülekoormusega hiiremudelites ja aldosterooniga töödeldud inimese tubulaarsete epiteelirakkudes [95, 96]. Nefrektoomia ja ühepoolse kusejuha obstruktsiooni (UUO) CKD mudelites leevendas Nlrp3 knockout mitokondriaalseid morfoloogilisi kõrvalekaldeid ja mtDNA-CN vähenemist, nõrgendades seega neerufibroosi [97, 98]. Samamoodi vähendas mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku pooride (mPTP) inhibiitori tsüklosporiin A (CSA) manustamine mitokondriaalset kahjustust ja NLRP3 põletikulist aktivatsiooni [95]. Varased uuringud näitasid, et mtDNA fragmendid võivad vabaneda tsütosooli läbi mPTP ja CsA takistas pooride avanemist ja sellele järgnevat mtDNA vabanemist [99, 100].Kokkuvõttes näitavad need leiud, et tsütosoolne mtDNA aitab kaasa CKD progresseerumisele NLRP3 põletikulise aktiveerimise kaudu.

3.3. mtDNA ja diabeetiline neeruhaigus (DKD). DKD on CKD ja ESRD peamine põhjus kogu maailmas. DKD patsientidel on eelsoodumus südame-veresoonkonna haigustele, infektsioonidele ja suremusele [101]. Sellegipoolest on DKD patogenees endiselt raskesti mõistetav. Diabeedi tüsistusi muudes organites peale neerude, nagu diabeetiline retinopaatia [102], diabeetiline perifeerne neuropaatia [103] ja nahahaigused [104], on seostatud mitokondriaalse düsfunktsiooni ja mtDNA muutustega. Oksüdatiivse stressi ja mtDNA kahjustuste osalust tunnistatakse järk-järgult ka DKD arengu aluseks olevaks võtmeteguriks. Umbes 20 aastat tagasi leiti hüperglükeemiast põhjustatud oksüdatiivne mtDNA kahjustus, mis on seotud diabeetilise nefropaatiaga (DN), mida tõendab suurenenud 8-OHdG ekspressioon ja sellele järgnev mtDNA deletsioon [105, 106]. Kasutades gaasikromatograafia-massispektromeetriat, Sharma et al. leidis, et enamik erinevalt ekspresseeritud uriini metaboliite DKD patsientidel võrreldes tervete inimestega olid seotud mitokondriaalsete funktsioonidega. Vähendatud mtDNA uriini eksosoomides, mis peegeldas intrarenaalset mtDNA taset, kinnitas veelgi mitokondriaalset kahjustust DKD-s [107]. Veelgi enam, mtDNA tase uriini supernatantides korreleerus negatiivselt intrarenaalse mtDNA tasemega ja võib olla interstitsiaalse fibroosi raskuse potentsiaalne indikaator patsientidel, kellel on patoloogiliselt diagnoositud DN [108]. Perifeerse vere mtDNA muutumine DKD-ga patsientidel on aga vastuoluline. Varajases uuringus leiti perifeerse vere mtDNA-CN suurenemine nefropaatiaga -2 tüüpi diabeediga patsientidel võrreldes ilma nefropaatiata ja tervete kontrollidega patsientidel [109], samas kui teine ​​tulemus näitas hiljuti madalat mtDNA-CN-i perifeerses veres. DN patsientidel [110]. Seetõttu on DKD-ga patsientidel perifeerses veres mtDNA muutuste olulisuse kindlakstegemiseks endiselt vaja suuremahulisi pikaajalisi uuringuid.

Kõrge glükoosisisaldus vähendas intratsellulaarset mtDNA-d hiire endoteelirakkudes ja podotsüütides ning hõlbustas mtDNA vabanemist vereringesse, mis filtreeris läbi neeru ja vallandas veelgi kroonilise neerupõletiku [111]. Kõrge glükoosiga töödeldud inimese mesangiaalrakkudel ilmnes aga suurenenud raku mtDNA sisaldus, ROS-i akumuleerumine ja suurenenud mitokondriaalne fragmentatsioon [112]. Pärast seda põhjustas liigne ROS mtDNA kahjustusi ja aktiveeris TLR9 raja, mida tõendab NF-κB ja MYD88 suurenenud ekspressioon [113]. Samuti tehti ettepanek, et muutunud mtDNA sisu ja mtDNA kahjustus tekkisid varem kui bioenergeetiline düsfunktsioon.Need tulemused näitavad, et mtDNA muutus mesangiaalsetes rakkudes võib kaasa aidata DKD arengule.

4. Terapeutilised eesmärgid ja tulevikuperspektiivid

Mitokondriaalse kvaliteedikontrolli süsteemi hulka kuuluvad mitmed intratsellulaarsed mehhanismid, sealhulgas mt-ROS-i eemaldamine, mitokondriaalne biogenees, mitofagia ja mtDNA parandamine, mis toimib mitokondriaalse homöostaasi säilitamiseks sünergiliselt [2]. Kuna põletikulisi reaktsioone vahendavate mtDNA tuvastusradade ühine praimimisetapp on mtDNA kahjustus või vabanemine, võib eeldada, et mtDNA-le või mitokondritele spetsiifilised kaitsestrateegiad võivad olla eelistatud valikud neerukahjustuse raviks, nagu on näidatud tabelis 2. Esiteks, On näidatud, et mitmed mitokondritele suunatud antioksüdandid, nagu mitokinoolmesülaat (MitoQ), SS-31 või plastokinooldetsüülrodamiin 19 (SkQR1), vähendavad tõhusalt ROS-i akumulatsiooni ja neerukahjustusi ning soodustavad neerufunktsiooni taastumist [114– 117]. IR-indutseeritud AKI korral leevendas mitokondriaalse superoksiidi spetsiifilise püüdja ​​MitoTEMPO manustamine mitokondriaalseid kahjustusi ja põletikku, päästes osaliselt TFAM-i transkriptsiooni vähenemise ja mt-ROS-i liigsest põhjustatud mtDNA ammendumise [118].Lisaks leiti, et ravi diasoksiidiga, mitokondriaalse KATP kanali avajaga, vähendab ka ROS-i akumulatsiooni ja mtDNA oksüdatsiooni ning parandab seeläbi neerude isheemilist kahjustust.[119].

Mitokondrid uuenevad pidevalt, kõrvaldades mitofagia abil vanad või kahjustatud mitokondrid ja tekitades mitokondriaalse biogeneesi teel uusi, funktsionaalseid mitokondreid. Peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori gamma koaktivaator (PGC-1) on mitokondriaalse biogeneesi põhiregulaator ja seda ekspresseerub kõrgelt neerudes, muutes selle potentsiaalseks terapeutiliseks sihtmärgiks erinevate neeruhaiguste korral [120, 121]. Ravi formoterooliga, spetsiifilise 2-adrenergilise agonistiga, stimuleeris mitokondriaalset biogeneesi ja hõlbustas neerufunktsiooni taastumist PGC1- ülesreguleerimise kaudu pärast IR-indutseeritud AKI-d hiirtel [122].Lisaks suurendas 5-hüdroksütrüptamiin 1F (5-HT1F) retseptorite agonism ka PGC1- transkripti taset ja taastas AKI poolt muudetud mitokondriaalsete valkude ja mtDNA-CN ekspressiooni[123, 124].

Supermani ürdid cistanche – Toniseeriv kidney

Siiski puuduvad endiselt otseselt mtDNA-le suunatud ravimeetodid [125, 126]. Vaatamata mtDNA piiratud eneseparandusvõimele võrreldes tuuma DNA omaga, on juba kindlaks tehtud mitu mtDNA parandusmehhanismi, sealhulgas aluse ekstsisiooni parandamine, DNA katkemise parandamine, sobimatuse parandamine ja homoloogne rekombinatsioon (HR) [127, 128]. . Neerudes on tuvastatud ka mõned mtDNA säilitamises osalevad võtmemolekulid, nagu polümeraas ja TWNK [129, 130]. Lisaks oli septilise AKI-ga hiirte neerudes 8-hüdroksüülamiin-DNA glükosülaas (OGG1), mtDNA-d parandav valk, kõrgenenud [131]. Lisaks oli Y-boxi siduv valk 1 (YBX1), mis vahendas mittevastavuse mtDNA parandamist, ülesreguleeritud CKD ja DKD patsientide ning UUO hiiremudelite neerudes [132]. Veelgi enam, hiljutine reumatoidartriidi uuring näitas, et mitokondrites paikneva DNA parandava nukleaasi MRE11A inhibeerimine põhjustas mtDNA oksüdatsiooni ja translokatsiooni, vallandades põletikulise koostumise ja koepõletiku, mille MRE11A üleekspressioon muutis [133]. Siiski tuleb veel uurida, kas sekkumised mtDNA parandusvalkudesse muudaksid AKI ja CKD progresseerumist. Lisaks,mtDNA vabanemise pärssimine näib olevat teine ​​​​võimalus allavoolu põletiku ohjeldamiseks, võttes arvesse juba avalikustatud mehhanisme, sealhulgas Bak / Bax-sõltuvat MOMP, VDAC oligomeeride moodustatud poorid ja mPTP.

Veel üks tähelepanuväärne probleem on mtDNA-CN tuvastamise tehnoloogia. Seni on mtDNA-CN mõõtmiseks kõige laialdasemalt kasutatav meetod kvantitatiivne polümeraasi ahelreaktsioon (qPCR), mis arvutab mitokondriaalse geeni ja tuumageeni koopiate arvu suhte [134]. qPCR-i piirang mtDNA-CN mõõtmiseks on see, et see suudab kvantifitseerida ainult suhtelise koopiaarvu. Hiljuti on digitaalne PCR (dPCR) esile kerkinud kui uus meetod absoluutse mtDNACN-i kvantifitseerimiseks [90, 91]. MtDNA-CN hindamiseks on proovitud kasutada ka teisi meetodeid, nagu plasmiidiga normaliseeritud PCR-põhine analüüs ja DNA mikrokiibid [85, 86]. SeetõttumtDNA-CN mõõtmise suure täpsuse ja mugavuse tagamiseks on tulevikus vaja rohkem tehnoloogilisi edusamme.

Hiina ürdi tsitanche - Ttugevdav kidney

Kokkuvõtteks võib öelda, et mitokondriaalne düsfunktsioon ja mtDNA kõrvalekalded on seotud AKI ja CKD-ga ning mtDNA-CN võib olla potentsiaalne biomarker neerukahjustuse hindamiseks ja neerude prognoosi ennustamiseks. Veelgi enam, mtDNA lekkimine tsütoplasmasse võib vallandada kaasasündinud immuunsuse mitme DNA-tundliku mehhanismi, sealhulgas TLR9, cGAS-STING ja NLRP3/AIM2 põletikuliste signaalide kaudu, samuti nende radade koostoimed, mis põhjustavad neerupõletikku ja fibroosi, mis on seotud AKI, mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse ja DKD patogenees. FLisaks võivad nende neeruhaiguste jaoks paljulubavad ravimeetodid olla mtDNA-tuvastusraja poolt vahendatud põletikule suunatud strateegiad, sealhulgas mitokondritele suunatud antioksüdantide, STING-i või TLR9 inhibiitorite kasutamine, mitokondriaalse biogeneesi või mtDNA lagunemise suurendamine ja mtDNA vabanemise vähendamine.

Viited

[1] DL Galvan, NH Green ja FR Danesh, "Mitokondriaalse düsfunktsiooni tunnused kroonilise neeruhaiguse korral", Kidney International, vol. 92, nr. 5, lk 1051–1057, 2017.

[2] C. Tang, J. Cai, XM Yin, JM Weinberg, MA Venkatachalam ja Z. Dong, "Mitokondrite kvaliteedikontroll neerukahjustuse ja parandamise korral", Nature Reviews Nephrology, vol. 17, nr. 5, lk 299–318, 2021.

[3] AP West, GS Shadel ja S. Ghosh, "Mitochondria in innate immune responses", Nature Reviews Immunology, vol. 11, nr. 6, lk 389–402, 2011.

[4] Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen jt, "Tsirkuleerivad mitokondriaalsed DAMP-d põhjustavad vigastustele põletikulisi reaktsioone", Nature, vol. 464, nr. 7285, lk 104–107, 2010.

[5] T. Wai, A. Ao, X. Zhang, D. Cyr, D. Dufort ja EA Shoubridge, "The role of mitochondrial DNA copy number in mammalian Fertility1", Biology of Reproduction, vol. 83, nr. 1, lk 52–62, 2010.

[6] DC Wallace, "Mitochondrial genetic medicine", Nature Genetics, vol. 50, ei. 12, lk 1642–1649, 2018.

[7] LV Collins, S. Hajizadeh, E. Holme, IM Jonsson ja A. Tarkowski, "Endogeenselt oksüdeeritud mitokondriaalne DNA indutseerib in vivo ja in vitro põletikulisi vastuseid", Journal of Leukocyte Biology, vol. 75, nr. 6, lk 995–1000, 2004.

[8] NH Lameire, A. Bagga, D. Cruz jt, "Äge neerukahjustus: kasvav globaalne probleem", Lancet, vol. 382, nr. 9887, lk 170–179, 2013.

[9] Acute Disease Quality Initiative Workgroup 16 nimel, LS Chawla, R. Bellomo jt, "Äge neeruhaigus ja neerude taastumine: Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 töörühma konsensusaruanne", Nature Reviews . Nephrology, kd. 13, nr. 4, lk 241–257, 2017.

[10] JM Thurman, "Põletiku vallandajad pärast neeruisheemiat/reperfusiooni", Clinical Immunology, vol. 123, nr. 1, lk 7–13, 2007.

[11] MA Venkatachalam, KA Griffiffin, R. Lan, H. Geng, P. Saikumar ja AK Bidani, "Äge neerukahjustus: kroonilise neeruhaiguse progresseerumise hüppelaud", American Journal of Physiology. Neerufüsioloogia, kd. 298, nr. 5, lk F1078–F1094, 2010.

[12] DP Basile, MD Anderson ja TA Sutton, "Akuutse neerukahjustuse patofüsioloogia", Comprehensive Physiology, vol. 2, ei. 2, lk 1303–1353, 2012.

[13] F. Guzzi, L. Cirillo, RM Roperto, P. Romagnani ja E. Lazzeri, "Akuutse neerukahjustuse molekulaarsed mehhanismid kroonilise neeruhaiguse üleminekuks: uuendatud vaade", International Journal of Molecular Sciences, vol. 20, nr. 19, lk. 4941, 2019.

[14] N. Tsuji, T. Tsuji, N. Ohashi, A. Kato, Y. Fujigaki ja H. Yasuda, "Role of Mitochondrial DNA in septic AKI via Toll-like receptor 9", Journal of the American Society of Nephrology, kd. 27, nr. 7, lk 2009–2020, 2016.

[15] H. Maekawa, T. Inoue, H. Ouchi jt, "Mitokondrite kahjustus põhjustab põletikku cGAS-STING signaaliülekande kaudu ägeda neerukahjustuse korral", Cell Reports, vol. 29, nr. 5, lk 1261–1273.e6, 2019, e6.

[16] J. Homolová, Ľ. Janovičová, B. Konečná et al., "Rakuvälise DNA plasmakontsentratsioonid ägeda neerukahjustuse korral", Diagnostics, vol. 10, ei. 3, lk. 152, 2020.

[17] K. Takeda, T. Kaisho ja S. Akira, "Toll-Like Receptors", Annual Review of Immunology, kd. 21, nr. 1, lk 335–376, 2003.

[18] HJ Anders, B. Banas ja D. Schlondorffff, "Signaaling risk: Toll-like retseptorid ja nende potentsiaalsed rollid neeruhaiguste korral", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 15, nr. 4, lk 854–867, 2004.

[19] O. Majer, B. Liu ja GM Barton, "Nucleic acid-sensing TLRs: Traffifficking and Regulation", Current Opinion in Immunology, vol. 44, lk 26–33, 2017.

[20] H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai et al., "A Toll-like receptor tunnustas bakteriaalset DNA-d", Nature, vol. 408, nr. 6813, lk 740–745, 2000.

[21] F. Takeshita, CA Leifer, I. Gursel jt, "Cutting edge: role of Toll-like receptor 9 in CpG DNA-induced activation of human cells", Journal of Immunology, vol. 167, nr. 7, lk 3555–3558, 2001.

[22] CA Leifer, MN Kennedy, A. Mazzoni, CW Lee, MJ Kruhlak ja DM Segal, "TLR9 lokaliseerub endoplasmaatilises retikulumis enne stimulatsiooni", Journal of Immunology, vol. 173, nr. 2, lk 1179–1183, 2004.

[23] E. Latz, A. Schoenemeyer, A. Visintin jt, "TLR9 signaalid pärast translokatsiooni ER-st CpG DNA-sse lüsosoomis", Nature Immunology, vol. 5, nr. 2, lk 190–198, 2004.

[24] LR Cardon, C. Burge, DA Clayton ja S. Karlin, "Pervasive CpG supression in animal mitochondrial genooms", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 91, nr. 9, lk 3799–3803, 1994.

[25] M. Bliksøen, LH Mariero, MK Torp jt, "Rakuväline mtDNA aktiveerib NF-κB läbi teemaksulaadse retseptori 9 ja kutsub esile rakusurma kardiomüotsüütides", Basic Research in Cardiology, vol. 111, nr. 4, lk. 42, 2016.

[26] Y. Liu, W. Yan, S. Tohme jt, "Hüpoksiast põhjustatud HMGB1 ja mitokondriaalse DNA interaktsioonid vahendavad kasvaja kasvu hepatotsellulaarses kartsinoomis Toll-like retseptori 9 kaudu", Journal of Hepatology, vol. 63, nr. 1, lk 114–121, 2015.

[27] D. Bao, J. Zhao, X. Zhou jt, "Mitokondrite fissiooniga indutseeritud mtDNA stress soodustab kasvajaga seotud makrofaagide infiltratsiooni ja HCC progresseerumist", Oncogene, vol. 38, nr. 25, lk 5007–5020, 2019.

[28] I. Garcia-Martinez, N. Santoro, Y. Chen jt, "Hepatocyte mitochondrial DNA drive nonalcoholic steatohepatitis by activation of TLR9", The Journal of Clinical Investigation, vol. 126, nr. 3, lk 859–864, 2016.

[29] Y. Gao, Y. Wang, H. Liu, Z. Liu ja J. Zhao: "Hepatotsüütide mitokondriaalne DNA kutsub esile makrofaagide interleukiini- 33 ekspressioonide ülesreguleerimise mittealkohoolse steatohepatiidi korral", seede- ja maksahaigus , vol. 52, nr. 6, lk 637–643, 2020.

[30] JZ Zhang, Z. Liu, J. Liu, JX Ren ja TS Sun, "Mitokondrite DNA indutseerib põletikku ja suurendab TLR9/NF-κB ekspressiooni kopsukoes", International Journal of Molecular Medicine, vol. 33, nr. 4, lk 817–824, 2014.

[31] R. Jing, ZK Hu, F. Lin jt, "Mitofagia-vahendatud mtDNA vabanemine süvendab venitusest põhjustatud põletikku ja kopsuepiteelirakkude vigastusi TLR9/MyD88/NF-κB raja kaudu", Frontiers in Cell and Development Biology, kd. 8, lk. 819, 2020.

[32] L. Sun, J. Wu, F. du, X. Chen ja ZJ Chen, "Cyclic GMP-AMP süntaas on tsütosoolne DNA andur, mis aktiveerib I tüüpi interferooni raja", Science, vol. 339, nr. 6121, lk 786–791, 2013.

[33] J. Wu, L. Sun, X. Chen jt, "Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger innate immune signaling by cytosolic DNA", Science, vol. 339, nr. 6121, lk 826–830, 2013.

[34] H. Ishikawa, Z. Ma ja GN Barber, "STING reguleerib intratsellulaarset DNA-vahendatud I tüüpi interferoonist sõltuvat kaasasündinud immuunsust", Nature, vol. 461, nr. 7265, lk 788–792, 2009.

[35] X. Cai, YH Chiu ja ZJ Chen, "Tsütosoolse DNA tuvastamise ja signaalimise cGAS-cGAMPSTING rada", Molecular Cell, vol. 54, nr. 2, lk 289–296, 2014. [36] M. Motwani, S. Pesiridis ja KA Fitzgerald, "DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease", Nature Reviews. Genetics, vol. 20, nr. 11, lk 657–674, 2019.

[37] A. Ablasser ja ZJ Chen, "cGAS in action: laiendavad rollid immuunsuses ja põletikus", Science, vol. 363, nr. 6431, 2019.

[38] K. McArthur, LW Whitehead, JM Heddleston jt, "BAK/BAX-i makropoorid hõlbustavad mitokondriaalset herniatsiooni ja mtDNA efflfflffluxi apoptoosi ajal", Science, vol. 359, nr. 6378, 2018.

[39] JS Riley, G. Quarato, C. Cloix jt, "Mitokondrite sisemembraani permeabiliseerimine võimaldab mtDNA vabanemist apoptoosi ajal", The EMBO Journal, vol. 37, nr. 17. 2018.

[40] J. Kim, R. Gupta, LP Blanco jt, "VDAC oligomeerid moodustavad mitokondriaalseid poore, et vabastada mtDNA fragmente ja soodustada luupuselaadset haigust", Science, vol. 366, nr. 6472, lk 1531–1536, 2019.

[41] MK Crow, "Mitokondrite DNA soodustab autoimmuunsust", Science, vol. 366, nr. 6472, lk 1445-1446, 2019, Retraction in Science. 2019 detsember 20;366(6472):1531-1536.

[42] M. Tigano, DC Vargas, S. Tremblay-Belzile, Y. Fu ja A. Sfeir, "Nuclear sensing of breaks in Mitochondrial DNA enhances immune surveillance", Nature, vol. 591, nr. 7850, lk 477–481, 2021.

[43] AP West, W. Khoury-Hanold, M. Staron jt, "Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response", Nature, vol. 520, nr. 7548, lk 553–557, 2015.

[44] M. Lamkanfifi ja VM Dixit, "Mechanisms and functions of inflammasomes", Cell, vol. 157, nr. 5, lk 1013–1022, 2014.

[45] P. Broz ja VM Dixit, "Põletikulised põletikud: kokkupaneku, reguleerimise ja signaalimise mehhanism", Nature Reviews. Immunology, vol. 16, nr. 7, lk 407–420, 2016.

[46] F. Martinon, K. Burns ja J. Tschopp, "The inflammasome: a molekulaarplatvorm, mis käivitab põletikuliste kaspaaside aktiveerimise ja proIL-beeta töötlemise", Mol Cell, vol. 10, ei. 2, lk 417–426, 2002.

[47] SM Srinivasula, JL Poyet, M. Razmara, P. Datta, ZJ Zhang ja ES Alnemri, "The PYRIN-CARD Protein ASC Is an Activating Adapter for Caspase-1", The Journal of Biological Chemistry, vol. 277, nr. 24, lk 21119–21122, 2002.

[48] ​​K. Shimada, TR Crother, J. Karlin jt, "Oxidized mitochondrial DNA aktiveeris NLRP3 inflammasoomi apoptoosi ajal", Immunity, vol. 36, nr. 3, lk 401–414, 2012.

[49] Z. Zhong, S. Liang, E. Sanchez-Lopez jt, "Uus mitokondriaalne DNA süntees võimaldab NLRP3 inflammasoomi aktivatsiooni", Nature, vol. 560, nr. 7717, lk 198–203, 2018.

[50] R. Muñoz-Planillo, P. Kuffffa, G. Martínez-Colón, BL Smith, TM Rajendiran ja G. Núñez, "K pluss Efflfflfflux is the Common Trigger of NLRP3 Inflmmasome Activation by bakteriaalsed toksiinid ja tahked ained" Immuunsus, vol. 38, nr. 6, lk 1142–1153, 2013.

[51] R. Zhou, AS Yazdi, P. Menu ja J. Tschopp, "A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation", Nature, vol. 469, nr. 7329, lk 221–225, 2011.

[52] K. Nakahira, JA Haspel, VAK Rathinam et al., "Autofagia valgud reguleerivad kaasasündinud immuunvastuseid, inhibeerides NALP3 põletiku poolt vahendatud mitokondriaalse DNA vabanemist", Nature Immunology, vol. 12, nr. 3, lk 222–230, 2011.

[53] V. Hornung, A. Ablasser, M. Charrel-Dennis jt, "AIM2 tunneb ära tsütosoolse dsDNA ja moodustab kaspaasi-1-, mis aktiveerib ASC-ga põletikku", Nature, vol. 458, nr. 7237, lk 514–518, 2009.

[54] T. Fernandes-Alnemri, JW Yu, P. Datta, J. Wu ja ES Alnemri, "AIM2 aktiveerib põletikulise ja rakusurma vastusena tsütoplasmaatilisele DNA-le", Nature, vol. 458, nr. 7237, lk 509–513, 2009.

[55] B. Hu, C. Jin, HB Li jt, "DNA-sensing AIM2 inflammasoom kontrollib kiirgusest põhjustatud rakusurma ja koekahjustusi", Science, vol. 354, nr. 6313, lk 765–768, 2016.

[56] Q. Lian, J. Xu, S. Yan jt, "Kemoteraapiaga indutseeritud soolepõletikulisi reaktsioone vahendab kaheahelalise DNA eksosoomide sekretsioon AIM2 põletikulise aktivatsiooni kaudu", Cell Research, vol. 27, nr. 6, lk 784–800, 2017.

[57] JH Bae, SII Jo, SJ Kim jt, "Tsirkuleeriv rakuvaba mtDNA aitab kaasa AIM2 inflammasoomi poolt vahendatud kroonilisele põletikule II tüüpi diabeediga patsientidel", Cell, vol. 8, nr. 4, lk. 328, 2019.

[58] L. Ning, W. Wei, J. Wenyang, X. Rui ja G. Qing, "Tsütosoolne DNA-STING-NLRP3 telg on seotud lipopolüsahhariidi poolt põhjustatud hiire ägeda kopsukahjustusega", Clinical and Translational Medicine, vol. . 10, ei. 7, artikkel e228, 2020.

[59] W. Zhong, Z. Rao, J. Rao jt, "Vananemine süvendas maksaisheemiat ja reperfusioonikahjustusi, soodustades STING-vahendatud NLRP3 aktivatsiooni makrofaagides", Aging Cell, vol. 19, nr. 8, artikkel e13186, 2020.

[60] N. Kerur, S. Fukuda, D. Banerjee jt, "cGAS juhib mittekanoonilist-põletikulist aktivatsiooni vanusega seotud makuladegeneratsioonis", Nature Medicine, vol. 24, nr. 1, lk 50–61, 2018.

[61] F. Liu, Q. Niu, X. Fan jt, "Põletiku käivitamine ja aktiveerimine kanaari rõugeviiruse vektori ALVAC poolt cGAS/IFI16-STING-I tüüpi IFN raja ja AIM2 anduri kaudu "Journal of Immunology, vol. 199, nr. 9, lk 3293–3305, 2017.

[62] MM Gaidt, TS Ebert, D. Chauhan jt, "DNA inflammasoom inimese müeloidrakkudes käivitatakse STING-raku surmaprogrammiga NLRP3-st ülesvoolu", Cell, vol. 171, nr. 5, lk 1110–1124.e18, 2017, e18.

[63] N. Li, H. Zhou, H. Wu et al., "STING-IRF3 aitab kaasa lipopolüsahhariididest põhjustatud südame düsfunktsioonile, põletikule, apoptoosile ja püroptoosile, aktiveerides NLRP3", Redox Biology, vol. 24, lk. 101215, 2019.

[64] L. Corrales, SR Woo, JB Williams, SM McWhirter, TW Dubensky Jr. ja TF Gajewski, "Antagonism of the STING pathway via activation of the AIM2 inflammasome by intracellular DNA", Journal of Immunology, vol. 196, nr. 7, lk 3191–3198, 2016.

[65] Y. Wang, X. Ning, P. Gao jt, "Põletikuline aktiveerimine käivitab cGAS-i kaspaasi -1-vahendatud lõhustamise, et reguleerida vastuseid DNA viirusinfektsioonile", Immunity, vol. 46, nr. 3, lk 393–404, 2017.

[66] I. Banerjee, B. Behl, M. Mendonca jt, "Gasdermin D piirab I tüüpi interferooni vastust tsütosoolsele DNA-le, häirides ioonilist homeostaasi", Immunity, vol. 49, nr. 3, lk 413– 426.e5, 2018, e5.

[67] LD Aarreberg, K. Esser-Nobis, C. Driscoll, A. Shuvarikov, JA Roby ja M. Gale Jr., "Interleukiin-1beeta indutseerib mtDNA vabanemist, et aktiveerida kaasasündinud immuunsignalisatsioon cGAS-STINGi kaudu "Mol Cell, vol. 74, nr. 4, lk 801–815, 2019, e6.

[68] G. Wu, Q. Zhu, J. Zeng jt, "Rakuväline mitokondriaalne DNA soodustab NLRP3 põletikulist aktivatsiooni ja indutseerib TLR9 ja NF-κB kaudu ägedat kopsukahjustust", Journal of Thoracic Disease, vol. 11, nr. 11, lk 4816–4828, 2019.

[69] CC Zhao, QM Xie, J. Xu, XB Yan, XY Fan ja HM Wu, "TLR9 vahendab NLRP3 põletikulise ja oksüdatiivse stressi aktiveerimist hiire allergilise hingamisteede põletiku korral", Molecular Immunology, vol. 125, lk 24–31, 2020.

[70] SK Kim, KY Park ja JY Choe: "Toll-like retseptor 9 on seotud NLRP3 põletikulise aktivatsiooni ja IL-1beeta tootmisega mononaatriumuraadi poolt indutseeritud mitokondriaalse DNA kaudu," Inflmmation, vol. 43, nr. 6, lk 2301–2311, 2020.

[71] B. Temizoz, E. Kuroda, K. Ohata jt, "TLR9 ja STING agonistid indutseerivad sünergistlikult kaasasündinud ja adaptiivset II tüüpi IFN-i", European Journal of Immunology, vol. 45, nr. 4, lk 1159–1169, 2015.

[72] L. Liu, Y. Mao, B. Xu jt, "Neutrofiilide ekstratsellulaarsete lõksude esilekutsumine koekahjustuse ajal: STING-i ja Toll-sarnaste retseptorite 9 kaasamine", Cell Proliferation, vol. 52, nr. 3, artikkel e12579, 2019.

[73] Y. Ding, Y. Zheng, J. Huang jt, "UCP2 parandab mitokondriaalset düsfunktsiooni, põletikku ja oksüdatiivset stressi lipopolüsahhariidist põhjustatud ägeda neerukahjustuse korral", International Immunopharmacology, vol. 71, lk 336–349, 2019.

[74] RM Whitaker, LJ Stallons, JE Kneffff jt, "Uriini mitokondriaalne DNA on mitokondriaalse katkestuse ja neerufunktsiooni häire biomarker ägeda neerukahjustuse korral", Kidney International, vol. 88, nr. 6, lk 1336–1344, 2015.

[75] Q. Hu, J. Ren, H. Ren jt, "Uriini mitokondriaalne DNA tuvastab neerufunktsiooni häire ja mitokondriaalse kahjustuse sepsisest põhjustatud ägeda neerukahjustuse korral", Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2018, artikli ID 8074936, 14 lehekülge, 2018.

[76] Q. Hu, J. Ren, J. Wu jt, "Uriini mitokondriaalse DNA tasemed tuvastavad kriitilise kirurgilise haigusega patsientide ägedat neerukahjustust", Shock, vol. 48, nr. 1, lk 11–17, 2017.

[77] MPB Jansen, WP Pulskens, LM Butter jt, "Mitokondrite DNA vabaneb ägeda neerukahjustusega SIRS-i patsientide uriinis ja korreleerub neerufunktsiooni häire raskusastmega," Shock, vol. 49, nr. 3, lk 301–310, 2018.

[78] H. Yasuda, A. Leelahavanichkul, S. Tsunoda jt, "Chloroquine and inhibition of Toll-like receptor 9 kaitseb sepsisest põhjustatud ägeda neerukahjustuse eest", American Journal of Physiology. Neerufüsioloogia, kd. 294, nr. 5, lk F1050–F1058, 2008.

[79] PJ Bakker, AM Scantlebery, LM Butter jt, "TLR9 vahendab kaug-maksakahjustust pärast rasket neeruisheemia-reperfusiooni", PLoS One, vol. 10, ei. 9. 2015.

[80] X. Li, Z. Yun, Z. Tan jt, "Toll-like retseptor (TLR) 2 ja 9 roll neeruisheemias ja reperfusioonikahjustuses", Urology, vol. 81, nr. 6, lk 1379.e15–1379.e20, 2013.

[81] SJ Han, H. Li, M. Kim, MJ Shlomchik ja HT Lee, "Neeru proksimaalne tubulaarne TLR9 süvendab isheemilist ägedat neerukahjustust", Journal of Immunology, vol. 201, nr. 3, lk 1073–1085, 2018.

[82] SJ Han, RM Williams, V. D'Agati, EA Jaimes, DA Heller ja HT Lee, "Selective nanoparticle-mediated targeting of renal tubular Toll-like receptor 9 attenuates ishemic akuutset neerukahjustust", Kidney International, vol. . 98, nr. 1, lk 76–87, 2020.

[83] Q. Lin, S. Li, N. Jiang jt, "PINK1-mitofagia parkiini rada kaitseb kontrastainest põhjustatud ägeda neerukahjustuse eest mitokondriaalse ROS-i ja NLRP3 põletikulise aktivatsiooni vähendamise kaudu", Redox Biology , vol. 26, lk. 101254, 2019.

[84] LV Fedorova, A. Tamirisa, DJ Kennedy jt, "Mitokondrite kahjustus kroonilise neerupuudulikkuse viie kuuenda nefrektoomia mudelis: proteoomiline lähenemine", BMC Nephrology, vol. 14, nr. 1, 2013.

[85] A. Tin, ME Grams, FN Ashar jt, "Mitokondriaalse DNA koopiate arvu seos perifeerses veres ja kroonilise neeruhaiguse juhtum in the Atherosclerosis Risk in Communities uuring", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 27, nr. 8, lk 2467–2473, 2016.

[86] F. Fazzini, C. Lamina, L. Fendt jt, "Mitokondrite DNA koopiate arv on seotud suremuse ja infektsioonidega suures kroonilise neeruhaigusega patsientide rühmas", Kidney International, vol. . 96, nr. 2, lk 480–488, 2019.

[87] R. Meddeb, ZAA Dache, S. Thezenas et al., "Quantifying Circulating cell-free DNA in human", Scientific Reports, vol. 9, nr. 1, lk. 5220, 2019.

[88] A. Eirin, A. Saad, H. Tang jt, "Urinary mitochondrial DNA koopiate arv tuvastab kroonilise neerukahjustuse hüpertensiivsetel patsientidel", Hypertension, vol. 68, nr. 2, lk 401–410, 2016.

[89] CC Chang, PF Chiu, CL Wu jt, "Uriinirakkude vaba mitokondriaalne ja tuumadeoksüribonukleiinhape korreleerub krooniliste neeruhaiguste prognoosiga", BMC Nephrology, vol. 20, nr. 1, lk. 391, 2019.

[90] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow et al., "Urinary mitochondrial DNA level in non-diabetic chronic neeru disease", Clinica Chimica Acta, vol. 484, lk 36–39, 2018.

[91] Z. Wei, BCH Kwan, KM Chow jt, "Urinari mitokondriaalne DNA tase koekahjustuse biomarkerina mittediabeetiliste krooniliste neeruhaiguste korral", BMC Nephrology, vol. 19, nr. 1, lk. 367, 2018.

[92] Y. Guo, J. Ni, S. Chen jt, "MicroRNA-709 vahendab ägedat tubulaarset vigastust mõju kaudu mitokondriaalsele funktsioonile", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 29, nr. 2, lk 449–461, 2018.

[93] KW Chung, P. Dhillon, S. Huang jt, "Mitokondrite kahjustus ja STING-raja aktivatsioon põhjustab neerupõletikku ja -fibroosi", Cell Metabolism, vol. 30, nr. 4, lk 784–799.e5, 2019, e5.

[94] K. Ishii, H. Kobayashi, K. Taguchi jt, "Neeru epiteeli suunatud mitokondriaalse transkriptsioonifaktori A puudulikkus põhjustab progresseeruvat mitokondriaalset ammendumist, mis on seotud raske tsüstilise haigusega", Kidney International, vol. 99, nr. 3, lk 657–670, 2021.

[95] Y. Zhuang, M. Yasinta, C. Hu jt, "Mitokondrite düsfunktsioon põhjustab albumiinist põhjustatud NLRP3 põletikulise aktivatsiooni ja neerutuubulite kahjustuse", American Journal of Physiology. Neerufüsioloogia, kd. 308, nr. 8, lk F857–F866, 2015.

[96] X. Bi, J. Wang, Y. Liu, Y. Wang ja W. Ding: "MnTBAP-ravi parandab aldosteroonist põhjustatud neerukahjustusi, reguleerides mitokondriaalset düsfunktsiooni ja NLRP3 põletikulist signaaliülekannet", American Journal of Translational Research, vol. . 10, ei. 11, lk 3504–3513, 2018.

[97] W. Gong, S. Mao, J. Yu jt, "NLRP3 deletsioon kaitseb neerufibroosi eest ja nõrgendab 5/6 nefrektoomiaga hiirte mitokondriaalseid kõrvalekaldeid", American Journal of Physiology. Neerufüsioloogia, kd. 310, nr. 10, lk F1081–F1088, 2016.

[98] H. Guo, X. Bi, P. Zhou, S. Zhu ja W. Ding: "NLRP3 trotsib - teadus nõrgendab neerufibroosi ja leevendab mitokondriaalset düsfunktsiooni hiire kroonilise neeruhaiguse ühepoolse kusejuha obstruktsiooni mudelis," vahendajad. of Inflammation, vol. 2017, artikli ID 8316560, 10 lk, 2017.

[99] MI Ekstrand, M. Falkenberg, A. Rantanen jt, "Mitokondrite transkriptsioonifaktor A reguleerib mtDNA koopiate arvu imetajatel", Human Molecular Genetics, vol. 13, nr. 9, lk 935–944, 2004.

[100] M. Patrushev, V. Kasymov, V. Patrusheva, T. Ushakova, V. Gogvadze ja AI Gaziev, "Release of mitochondrial DNA fragments from brain mitochondria of kiiritatud hiirte", Mitochondrion, vol. 6, nr. 1, lk 43–47, 2006.

[101] RZ Alicic, MT Rooney ja KR Tuttle, "Diabeetiline neeruhaigus: väljakutsed, edusammud ja võimalused", Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 12, nr. 12, lk 2032–2045, 2017.

[102] AN Malik, CK Parsade, S. Ajaz jt, "Muutunud tsirkuleeriv mitokondriaalne DNA ja suurenenud põletik diabeetilise retinopaatiaga patsientidel", Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 110, nr. 3, lk 257–265, 2015.

[103] K. Chandrasekaran, M. Anjaneyulu, J. Choi jt, "Mitokondrite roll diabeetilises perifeerses neuropaatias: NAD plussist sõltuva SIRT1-PGC-1 -TFAM raja mõjutamine" International Review of Neurobiology, vol. 145, lk 177–209, 2019.

[104] H. Rizwan, S. Pal, S. Sabnam ja A. Pal, "Kõrge glükoosisisaldus suurendab ROS-i teket reguleerib mitokondriaalset düsfunktsiooni ja apoptoosi keratinotsüütide stressisignalisatsioonikaskaadide kaudu", Life Sciences, vol. 241, lk. 117148, 2020.

[105] S. Suzuki, Y. Hinokio, K. Komatsu jt, "Mitokondrite DNA oksüdatiivne kahjustus ja selle seos diabeedi tüsistustega", Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 45, nr. 2-3, lk 161–168, 1999.

[106] M. Kakimoto, T. Inoguchi, T. Sonta jt, "Accumulation of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and mitochondrial DNA deletion in the neerus of diabeetic rots", Diabetes, Diabetes vol. 51, nr. 5, lk 1588–1595, 2002.

[107] K. Sharma, B. Karl, AV Mathew jt, "Metabolomics paljastab mitokondriaalse düsfunktsiooni tunnused diabeetilise neeruhaiguse korral", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 24, nr. 11, lk 1901–1912, 2013.

[108] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow jt, "Uriini mitokondriaalne DNA tase on neerusisese mitokondriaalse ammendumise ja neerude armistumise indikaator diabeetilise nefropaatia korral", Nephrology, Dialysis, Transplantation, vol. 33, nr. 5, lk 784–788, 2018.

[109] AN Malik, R. Shahni ja MM Iqbal, "Suurenenud perifeerse vere mitokondriaalne DNA nefropaatiaga 2. tüüpi diabeediga patsientidel", Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 86, ei. 2, lk e22–e24, 2009.

[110] G. al-Kafaji, A. Aljadaan, A. Kamal ja M. Bakhiet, "Perifeerse vere mitokondriaalse DNA koopiate arv kui uudne potentsiaalne biomarker diabeetilise nefropaatia jaoks II tüüpi diabeediga patsientidel", Experimental and Therapeutic Medicine, vol. . 16, nr. 2, lk 1483–1492, 2018.

[111] H. Cao, J. Wu, J. Luo, X. Chen, J. Yang ja L. Fang, "Urinari mitokondriaalne DNA: diabeetilise nefropaatia potentsiaalne varajane biomarker", Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. . 35, nr. 4, artikkel e3131, 2019.

[112] G. Al-Kafaji ja J. Golbahar, "Kõrge glükoosist põhjustatud oksüdatiivne stress suurendab mitokondriaalse DNA koopiate arvu inimese mesangiaalrakkudes", BioMed Research International, vol. 2013, artikli ID 754946, 8 lk, 2013.

[113] A. Czajka, S. Ajaz, L. Gnudi jt, "Muutunud mitokondriaalne funktsioon, mitokondriaalne DNA ja vähenenud metaboolne paindlikkus diabeetilise nefropaatiaga patsientidel", biomedicine, vol. 2, ei. 6, lk 499–512, 2015.

[114] EY Plotnikov, I. Pevzner, L. Zorova jt, "Mitokondrite kahjustus ja mitokondritele suunatud antioksüdantide kaitse LPS-indutseeritud ägeda neerukahjustuse korral", Antioxidants, vol. 8, nr. 6, lk. 176, 2019.

[115] DA Lowes, BMV Thottakam, NR Webster, MP Murphy ja HF Galley, "Mitokondritele suunatud antioksüdant MitoQ kaitseb elundite kahjustuste eest sepsise lipopolüsahhariid-peptidoglükaani mudelis", Free Radical Biology & Medicine, vol. 45, nr. 11, lk 1559–1565, 2008.

[116] AJ Dare, EA Bolton, GJ Pettigrew, JA Bradley, K. Saeb-Parsy ja MP Murphy, "Kaitse neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse vastu in vivo mitokondritele suunatud antioksüdandiga MitoQ", Redox Biology, vol. 5, lk 163–168, 2015.

[117] AV Birk, S. Liu, Y. Soong jt, "Mitokondritele suunatud ühend SS-31 taastab isheemilisi mitokondreid, toimides kardiolipiiniga", Journal of the American Society of Nephrology, vol. . 24, nr. 8, lk 1250–1261, 2013.

[118] M. Zhao, Y. Wang, L. Li jt, "Mitokondrite ROS soodustab mitokondriaalset düsfunktsiooni ja põletikku isheemilise ägeda neerukahjustuse korral, häirides TFAM-vahendatud mtDNA hooldust", Theranostics, vol. 11, nr. 4, lk 1845–1863, 2021.

[119] Z. Sun, X. Zhang, K. Ito jt, "Oksüdatiivse mitokondriaalse DNA kahjustuse ja deletsiooni parandamine pärast neeru isheemilist vigastust KATP kanali avaja diasoksiidiga", American Journal of Physiology. Neerufüsioloogia, kd. 294, nr. 3, lk F491–F498, 2008.

[120] RM Whitaker, D. Corum, CC Beeson ja RG Schnellmann, "Mitokondrite biogenees kui farmakoloogiline sihtmärk: uus lähenemine ägedatele ja kroonilistele haigustele", Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 56, nr. 1, lk 229–249, 2016.

[121] M. Tran, D. Tam, A. Bardia jt, "PGC-1 soodustab taastumist pärast ägedat neerukahjustust hiirte süsteemse põletiku ajal", The Journal of Clinical Investigation, vol. 121, nr. 10, lk 4003–4014, 2011.

[122] SR Jesinkey, JA Funk, LJ Stallons jt, "Formoterool taastab mitokondriaalse ja neerufunktsiooni pärast isheemia-reperfusioonikahjustust", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 25, nr. 6, lk 1157–1162, 2014.

[123] SM Garrett, RM Whitaker, CC Beeson ja RG Schnellmann, "5-hüdroksütrüptamiini 1F retseptori agonism soodustab mitokondriaalset biogeneesi ja taastumist ägedast neerukahjustusest", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 350, nr. 2, lk 257–264, 2014.

[124] WS Gibbs, JB Collier, M. Morris, CC Beeson, J. Megyesi ja RG Schnellmann: "5-HT1-retseptor reguleerib mitokondriaalset homöostaasi ja selle kadu võimendab ägedat neerukahjustust ja halvendab neerude taastumist," American Journal of Füsioloogia. Neerufüsioloogia, kd. 315, nr. 4, lk F1119–F1128, 2018.

[125] R. Che, Y. Yuan, S. Huang ja A. Zhang, "Mitokondrite düsfunktsioon neeruhaiguste patofüsioloogias", American Journal of Physiology. Neerufüsioloogia, kd. 306, nr. 4, lk F367–F378, 2014.

[126] HH Szeto, "Farmakoloogilised lähenemisviisid mitokondriaalse funktsiooni parandamiseks AKI ja CKD korral", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 28, nr. 10, lk 2856–2865, 2017.

[127] L. Kazak, A. Reyes ja IJ Holt, "Kahjude minimeerimine: parandamisrajad hoiavad mitokondriaalset DNA-d puutumata", Nature Reviews. Molecular Cell Biology, vol. 13, nr. 10, lk 659–671, 2012.

[128] S. Dahal, S. Dubey ja SC Raghavan, "DNA kaheahelaliste katkestuste homoloogne rekombinatsiooni vahendatud parandamine toimib imetajate mitokondrites", Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 75, nr. 9, lk 1641–1655, 2018.

[129] P. Sykora, S. Kanno, M. Akbari jt, "DNA polümeraas beeta osaleb mitokondriaalse DNA parandamises", Molecular and Cellular Biology, vol. 37, nr. 16. 2017.

[130] E. Herbers, NJ Kekäläinen, A. Hangas, JL Pohjoismäki ja S. Goffffart, "Koespetsiifilised erinevused mitokondriaalse DNA säilitamisel ja ekspressioonil", Mitochondrion, vol. 44, lk 85–92, 2019.

[131] RR Bartz, P. Fu, HB Suliman jt, "Staphylococcus aureus sepsis indutseerib hiirtel varase mitokondriaalse DNA paranemise ja mitokondriaalse biogeneesi", PLoS One, vol. 9, nr. 7, artikkel e100912, 2014.

[132] U. Bhreathnach, B. Griffiffiffin, E. Brennan, L. Ewart, D. Higgins ja M. Murphy, "Profifibrootilised IHG-1 kompleksid neeruhaigusega seotud HSPA5 ja TRAP1-ga mitokondrites", Biochimica et Biophysica Acta – Haiguse molekulaarne alus, vol. 1863, nr. 4, lk 896–906, 2017.

[133] Y. Li, Y. Shen, K. Jin jt, "DNA parandamise nukleaas MRE11A toimib mitokondriaalse kaitsjana ja hoiab ära T-raku püroptoosi ja koepõletikku," Cell Metabolism, vol. 30, nr. 3, lk 477–492.e6, 2019, e6.

[134] CA Castellani, RJ Longchamps, J. Sun, E. Guallar ja DE Arking, "Mõtlemine väljaspool tuuma: mitokondriaalne DNA koopiate arv tervises ja haigustes", Mitochondrion, vol. 53, lk 214–223, 2020.