Wnt signaaliradade vale reguleerimine plasmamembraanis aju ja ainevahetushaiguste korral, 1. osa

Abstraktne:

Wnt signaalirajad moodustavad signaali ülekanderadade rühma, mis juhivad paljusid füsioloogilisi protsesse, nagu areng, kasv ja diferentseerumine.

Kasv ja mälu on lahutamatud. Kasvades teeme palju õppimist ja meeldejätmist. Meie keha kasvades areneb ja laieneb ka meie aju, mis mõjutab veelgi meie kognitiivseid ja mäluvõimeid.

Lapsepõlves kasvavad keha ja aju kiiresti, mistõttu on lapsepõlv õppimise ja mälu kuldaeg. Selle perioodi õppimisel ja kogemustel on tulevikule sügav mõju. Uuringute kohaselt suudavad inimesed sel perioodil paremini keeli valdada, uusi oskusi ja kunste õppida ning mälestusi kauem säilitada.

Vananedes väheneb järk-järgult võime asju meeles pidada. Kuid me saame võtta meetmeid oma mälu parandamiseks, näiteks treenimine, head une- ja toitumisharjumused, ajutreeningud jne. Need meetmed võivad samuti parandada meie intelligentsust, parandada ajufunktsiooni ja aidata meil teavet paremini meeles pidada.

Positiivsed hoiakud ja mõtteviisid mõjutavad positiivselt ka mälu. Inimesed, kes on optimistlikud ja enesekindlad, saavad paremini vähendada ärevust ja stressi, parandades seeläbi mälu. Vastupidi, negatiivsed emotsioonid mõjutavad aju tööd ja vähendavad mälu.

Lühidalt öeldes on kasv ja mälu omavahel tihedalt seotud. Meie kasvul ja kogemustel on tohutu mõju meie tulevasele mälule ja kognitiivsetele võimetele. Saame võtta mitmeid meetmeid oma mälu ja intelligentsuse parandamiseks, samuti on oluline säilitada positiivne suhtumine. On näha, et me peame oma mälu parandama ja Cistanche võib mälu oluliselt parandada, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i toime tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhappest, polüsahhariididest, flavonoidglükosiididest jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake valikul Tea, kuidas mälu parandada

Seega on nende radade düsregulatsioon seotud paljude patoloogiliste protsessidega, sealhulgas neurodegeneratiivsete haiguste, ainevahetushäirete ja vähiga. Samal ajal täheldatakse muutusi plasmamembraani koostistes, lipiidide organisatsioonides ja järjestatud membraanidomeenides ajus ja metaboolsetes haigustes, mis on seotud Wnt signaaliraja aktiveerimisega.

Siin käsitleme seoseid plasmamembraani komponentide - spetsiifiliselt ligandide, (ko) retseptorite ja ekstratsellulaarsete või membraaniga seotud modulaatorite vahel, et aktiveerida Wnt radasid mitmetes aju- ja metaboolsetes haigustes.

Seega saab Wnt-retseptori kompleksi sihtida plasmamembraani koostise ja korralduse põhjal, et töötada välja tõhusad sihitud ravi ravimid.

Märksõnad: Wnt signalisatsioonirada; plasmamembraan; tellitud domeen; lipiidide parv; Alzheimeri tõbi; Parkinsoni tõbi; skisofreenia; diabeet; ülekaalulisus; mittealkohoolne rasvmaksahaigus; mittealkohoolne steatohepatiit.

1. Sissejuhatus

Wnt-i signaalirajad on loomariigis väga konserveerunud, tuginedes nende komponentidele ja funktsionaalsele rollile arengu, kudede homöostaasi ja regeneratsiooni reguleerimisel [1–8].

Seega pole üllatav, et Wnt raja komponentide ja modulaatorite muutused, sealhulgas funktsiooni kadumine või suurenemine, mängivad rolli paljudes kasvu, arengu ja vähiga seotud patoloogiates.

Kuigi peamisi raja komponente on üksikasjalikult iseloomustatud, on Wnt-i signaalimise vale reguleerimine inimeste haiguste kontekstis äärmiselt keeruline ja seda mõistetakse vaid osaliselt. Selle aluseks oleva keerukuse mõistmine võimaldab tuvastada uudseid terapeutilisi sihtmärke paljude Wnt-rajaga seotud haiguste jaoks [9–11].

Plasmamembraanil on põhiline roll raku signaaliülekande reguleerimisel. Reguleerimine toimub pinnaretseptorite, modulaatorite ja nendega seotud lipiidide kaudu, mis juhivad aktiivselt molekulaarsete signaalide edastamist väljastpoolt sissepoole ja aktiveerivad allavoolu signaaliülekandeid.

Plasmamembraan koosneb nanodomeenidest - niinimetatud järjestatud membraanidomeenidest või lipiidiparvedest, mida määratletakse kui erinevate küllastunud lipiidide, steroolide, glükosfingolipiidide ja glükosüülfosfatidüülinositooliga (GPI) ankurdatud valkude dünaamilisi kogumeid [12–14].

Need domeenid mõjutavad membraani voolavust ja retseptoritega kaubitsemist, mängides seega võtmerolli retseptorite toimimises, valkude sorteerimises ja retseptorite vahendatud signaalimise reguleerimises [15–18].

On selgunud, et need nanodomeenid on muutunud mitmesuguste haiguste, sealhulgas vähi, neuroloogiliste ja neurodegeneratiivsete haiguste ning ainevahetushaiguste korral [19–21].

Muutused membraanivalkude ja lipiidide koostises ja organisatsioonis mängivad samuti olulist rolli Wnt raja aktivatsioonis ja seega ka rajaga seotud haiguste patoloogias [22,23].

Kuna membraanivalgud moodustavad üle 60% kõigi FDA heakskiidetud väikesemolekuliliste ravimite sihtmärkidest, on ülioluline iseloomustada Wnt raja komponente, mis toimivad läbi plasmamembraani potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkidena [9, 22, 24, 25].

Siin vaatleme Wnt signaaliraja ebanormaalset reguleerimist aju ja ainevahetushäirete korral.

Eelkõige käsitleme seda, kuidas Wnt radade plasmamembraani komponendid ja membraanidomeeni korraldus on mõjutatud Alzheimeri tõve (AD), Parkinsoni tõve (PD), skisofreenia (SZ), diabeedi, rasvumise, mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) ja mittealkohoolse steatohepatiidi korral. NASH).

2. Wnt signaalimisrajad

Wnt-signaalimine on evolutsiooniliselt konserveerunud signaalirada, mis kontrollib mitmesuguseid bioloogilisi vastuseid, sealhulgas proliferatsiooni, diferentseerumist, tüvirakkude kogumi säilimist, liinispetsiifilise koe diferentseerumise kontrolli embrüogeneesi ajal ja täiskasvanud kudede homöostaasi säilitamist [3–5].

Wnt rada jaguneb kaheks põhirühmaks - kateniinist sõltuvaks (kanooniliseks) ja kateniinist sõltumatuks (mittekanooniliseks) rühmaks, mida saab veelgi jagada tasapinnaliseks raku polaarsuseks (PCP) ja Wnt/Ca{7. }} rada (joonis 1).

Kanooniline Wnt-kaskaad on Wnt-ligandide puudumisel inaktiivne ja see viib -kateniini fosforüülimiseni tsütoplasmaatilise multivalgu kompleksi poolt, mis sisaldab kinaase glükogeeni süntaasi kinaas 3 (Gsk3) ja kaseiini kinaas 1a (Ck1a), Aadenousspooscaf ja proteiin coli (Apc) [26,27].

See fosforüülimine on suunatud tsütoplasmaatilisele kateniinile, mis laguneb ubikvitiini-proteasoomi süsteemi poolt. Kanooniline Wnt-signaalimine aktiveeritakse Wnt-ligandide seondumisel membraaniretseptoriga Frizzled (Fzd) ja kaas-retseptori madala tihedusega lipoproteiini-retseptoriga seotud valguga (Lrp5). /6.

Wnt-retseptori kompleksi moodustumine toob kaasa hävitamiskompleksi põhikomponentide värbamise rakupinnale, Lrp6 tsütoplasma saba fosforüülimise Gsk3 ja Ck1 poolt ning -kateniini stabiliseerumise tsütoplasmas ja selle tuuma translokatsiooni.

Tuumas interakteerub -kateniin T-rakufaktori / lümfoidse võimendava faktori (Tcf / Lef) transkriptsioonifaktorite perekonnaga ja reguleerib sihtgeenide ekspressiooni [28, 29].

PCP rada kirjeldati algselt äädikakärbes Drosophilamelanogasteris ja see kontrollib koordineeritud, ühtlaselt polariseeritud raku käitumist paljudes rakkudes [30].

Imetajatel reguleerib PCP peamisi arenguprotsesse alates neuraaltoru sulgemisest kuni vasaku-parema (L-R) asümmeetria määramiseni ja näitab olulist rolli selgroogsete arengus [31].

PCP rajal interakteeruvad mittekanoonilised Wnt ligandid retseptoriga Fzd ja kaasretseptoritega (retseptor türosiinkinaasi-sarnase morfaani retseptor (Ror) / retseptori türosiinkinaasiga seotud türosiinkinaas (Ryk) / valgu türosiinkinaas 7 (Ptk7)).

Need interaktsioonid reguleerivad väikeseid GTPaasi molekule Rho, Rac ja Cdc42 ning aktiveerivad kinaase c-Jun N-terminaalse kinaasi (Jnk), mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) radu ja Rho/Rho-seotud spiraali sisaldavat spiraali. proteinkinaas (Rock), et kontrollida rakkude polarisatsiooni ja migratsiooni [32–34].

Wnt/Ca2+ rajal aktiveeritakse rakusisene Ca2+ Wnt-i seondumisel Fzd-ga ning sidestusega Fzd- ja G-valkude vahel.

See aktiveerib veelgi proteiinkinaasi C (PKC), kaltsiumi/kalmoduliinist sõltuvat II tüüpi proteiinkinaasi (CaMKII) ja aktiveeritud T-rakkude tuumafaktorit (NFAT) ning reguleerib rakkude liikumist, rakkude saatust ja rakkude migratsiooni ning pärsib kanoonilist Wntpathway (joonis 1) [33–35].

Joonis 1. Wnt signaaliraja aktiveerimine. Kanooniline Wnt signaalirada: Wnt-off olekus Gsk3 ja Apcphosphorylate -catenin ning lagundavad seda ubikvitineerimise teel.

Kanooniline Wnt seondub Wnt-on olekus Fzd retseptorite ja Lrp5/6 kaasretseptoritega. See interaktsioon värbab Dvl ja Axin Wnt-retseptori kompleksi ja põhjustab -kateniini stabiliseerumist tsütosoolis.

Järgmisena viiakse -kateniin ümber tuuma, kus see seondub Tcf / Lef piirkondadega ja aktiveerib Wnt sihtgeenid. Mittekanoonilised Wnt-i signaalirajad: kaltsiumi rajas värbab mittekanoonilise Wnt-ligandi Ror-Ryk-Fzd-ga seondumine Dvl-i, mis omakorda seondub väikese GTPaasiga, et veelgi aktiveerida fosfolipaasi C (PLC).

PCPrajas seonduvad mittekanoonilised Wnt ligandid Ror / Ryk-Fzd retseptori kompleksiga, värbades Dvl plasmamembraanile ja aktiveerides Rac ja Daam1. Järgmisena aktiveeritakse sihtgeenid transkriptsiooniliselt JNK ja MAPK kaudu. Loodud saidil BioRender.com.

Wnt-radasid reguleerivad mitmed positiivsed ja negatiivsed regulaatorid, mis võivad mõjutada ligandi-retseptori kompleksi interaktsioone plasmamembraanil, tsütoplasmasündmustes või transkriptsiooni tuumakontrollis [22,36–43].

Plasmamembraan mängib võtmerolli raku kaitsmisel selle ümbruse eest, pakkudes rakus stabiilset keskkonda, reguleerides molekulaarset transporti ja rakkudevahelist suhtlust.

Plasmamembraan, mis sisaldab paljusid raku signaaliülekandes osalevaid retseptoreid ja lipiide, on signaalide vastuvõtmiseks ja nende edastamiseks läbi mitmete molekulaarsete lülitite sisemiste signaaliradade jaoks kriitilise tähtsusega.

Kanoonilise Wnt signaaliraja aktiivsus sõltub ka membraanikomponentidest, mis reguleerivad tihedalt ligandide interaktsiooni nende (kaas)retseptoritega spetsiaalsetes membraani nanodomeenides, st järjestatud membraanidomeenides või lipiidiparvedes (joonis 2).

Järjestatud domeenid on vajalikud mitte ainult kanoonilise Wnt ligandi õigeks interaktsiooniks selle (kaas)retseptoritega, Lrp6 fosforüülimiseks, retseptori komplekside endotsütoosiks ja allavoolu kanooniliseks signaaliülekandeks, vaid ka mittekanoonilise Wnt signaaliülekande aktiivsuse reguleerimiseks [15,42 ,44,45].

Järjestatud membraanidomeenide rolli Wnt radade aktiveerimisel on varem üksikasjalikult läbi vaadatud [22]. Siin keskendume Wnt-retseptori komplekskomponentide ja järjestatud membraanidomeenide või lipiidiparvede kaasamisele teatud ajuhäirete ja metaboolsete haiguste korral.

For more information:1950477648nn@gmail.com