Transplantaadi ja peremeesorganismi haiguse sekundaarne muutus pärast allogeenset hematopoeetiliste rakkude siirdamist müelodüsplastilise sündroomi korral

Abstraktne

Krooniline transplantaat-peremehe-vastu haigus (cGVHD) on allogeensete vereloomerakkude siirdamise (HCT) retsipientide mitteretsidiivide suremuse peamine põhjus. Kuigi praegune hooldusstandard on ennetav cGVHD tuvastamisel kopsudes, maksas ja nahas, on neerudega seotud cGVHD HCT-järgse neerufunktsiooni häire alatunnustatud ja tõenäoliselt aladiagnoositud põhjus. Nefrootiline sündroom (NS) on väga haruldane HCT tüsistus, mis arvatakse olevat cGVHD glomerulaarne ilming. Siin teatame kahest HCT-järgse minimaalse muutuse haiguse juhtumist, mis on tõenäoliselt sekundaarne cGVHD-le. Mõlemal juhul langes NS tekkimine kokku kaltsineuriini inhibiitorite vähenemisega ja ühel patsiendil oli varem diagnoositud kopsude cGVHD. Ühte patsienti raviti ainult kortikosteroididega ja teist kortikosteroidide ja takroliimusega. Mõlemal juhul saavutati täielik ja püsiv remissioon. Meie juhtumid illustreerivad cGVHD ja HCT-järgse NS vahelise seose mõju patsiendihooldusele, sealhulgas neerubiopsia saamise tähtsust täpse histopatoloogilise diagnoosi ja juhistele sobiva ravi määramiseks.

Märksõnad

Nefrootiline sündroom · Minimaalse muutuse haigus · Transplantaadi vastu peremeeshaigus · Neeru biopsia · Allogeensete vereloomerakkude siirdamine.

Cistanche toidulisandi ostmiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Kuigi edusammud hematopoeetiliste rakkude siirdamisel (HCT) on oluliselt parandanud tulemusi müelodüsplastilise sündroomi (MDS) ja ägeda leukeemiaga patsientidel, on HCT-ga siiski märkimisväärne risk tõsiste siirdamisjärgsete tüsistuste tekkeks, sealhulgas retsidiiv, oportunistlik infektsioon ja transplantaat-peremehe vastu haigus (GVHD). ). Kuigi praegune hooldusstandard on ennetav GVHD levinumate ilmingute äratundmisel kopsudes, nahas ja maksas, kujutavad teisi organsüsteeme hõlmavad ebatüüpilised esitused suurema diagnostilise väljakutse. Üks näide on neeru GVHD, mis on GVHD äärmiselt haruldane ja halvasti mõistetav ilming. Teatatud juhtumite vähesuse tõttu tuleb kõiki võimalikke kliinilisi ilminguid näha ja puudub kindel ravistandard. Siiski on tõendeid selle kohta, et krooniline GVHD (cGVHD) võib olla HCT-järgse neerufunktsiooni häire aladiagnoositud põhjus.

HCT retsipientide neerufunktsiooni häirete võimalike põhjuste loetelu on pikk ja sisaldab hüpovoleemiat, sepsist, kasvaja lüüsi sündroomi, ravimitest põhjustatud nefrotoksilisust ja GVHD-d. Üks eriti haruldane, kuid potentsiaalselt surmav neerufunktsiooni häire põhjus HCT retsipientidel on nefrootiline sündroom (NS). HCT-järgse NS-ga patsientide seas on kõige sagedamini tuvastatud histopatoloogilised alatüübid membraanne nefropaatia (MN) ja minimaalse muutusega haigus (MCD); Siiski on avaldatud ka membranoproliferatiivse glomerulonefriidi, III klassi luupusnefriidi, fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ja IgA nefropaatia juhtumeid [1–4]. Üha suurem hulk tõendeid viitab sellele, et paljud HCT-järgse NS-i juhtumid võivad kujutada endast cGVHD glomerulaarset ilmingut. Seda väidet toetab tähelepanek, et üle 87 protsendi HCT-järgsete NS-i juhtudest esineb cGVHD-ga patsientidel koos hästi kirjeldatud ajalise seosega immunosupressiivsete ravimite vähenemise ja NS-i alguse vahel [5, 6]. Täiendavad tõendid avastati cGVHD hiiremudelite baasteaduslike uuringute kaudu, mis näitasid membraanimuutusi, otsest mesangiaalset kahjustust ja immuunkompleksi ladestumist [7–9].

Mehhanism, mille abil cGVHD viib HCT-järgse NS-i tekkeni, on halvasti mõistetav ja kõiki võimalikke kliinilisi ilminguid tuleb veel näha. Teatatud juhtude vähesuse tõttu puudub NS nähtude ja sümptomitega HCT retsipientide jaoks kehtestatud hooldusstandard. Siin tutvustame 2 HCT-järgse MCD juhtu, mis on tõenäoliselt sekundaarne neeru cGVHD-le.

Cistanche tubulosa

Juhtumi aruanne/juhtumi esitlus

Juhtum 1

64--aastane mees, kellel on anamneesis T-rakuliste suurte granulaarsete lümfotsüütide häire ja podagra, suunati kliinikusse kroonilise leukopeenia ja korduvate granuloomide rõngassõlmede tõttu kehatüvel, kätel ja näol. Luuüdi biopsia näitas kerget erütroid- ja megakarüotsüütilist düsplaasiat koos veidi kõrgenenud lööbeprotsendiga (5 protsenti), mis viitab MDS-ile ja keskmise riskiga IPSS-R skoor oli 3,5. Patsient lõpetas kolm asatsitidiini tsüklit ilma suuremate kõrvaltoimeteta ja seejärel tehti talle vähendatud intensiivsusega allogeenne HCT sobivalt, mitteseotud naisdoonorilt, kellel oli väike ABO-sobimatus (O pluss doonor A pluss retsipiendile). Ta sai standardset siirdamisjärgset GVDH-profülaktikat takroliimuse ja metotreksaadiga.

Seitsekümmend kolm päeva pärast siirdamist esines patsiendil 1-nädalane üldine nõrkus, väsimus, hingeldus, mittefokaalne kõhuvalu ja mittespetsiifilised artralgiad, mis olid kõige silmatorkavamad põlvedes ja pahkluudes. Varsti pärast seda koges ta ägedat muutunud vaimset seisundit ja afaasiat, mille tõttu tehti aju CT ja MRI, mis ei näidanud ägedat intrakraniaalset patoloogiat. Entsefaliidi pärast muretsemise tõttu raviti patsienti empiiriliselt tsefepiimi, asitromütsiini, atsükloviiri ja ampitsilliiniga. Kolm päeva hiljem tekkis tal äge hüpoksiline hingamispuudulikkus, mis tema immuunpuudulikkust arvestades tekitas muret ebatüüpilise kopsupõletiku pärast; nakkuslike patogeenide paneelid olid aga negatiivsed. Lõppkokkuvõttes näitas kopsubiopsia difuusset alveolaarset vigastust, mis koosnes cGVHD-ga kooskõlas olevast idiopaatilisest kopsusündroomist. Teda raviti etanertsepti ja suurtes annustes steroididega ning takroliimust kasutati kuni 211. päevani pärast siirdamist.

244 päeva pärast siirdamist pöördus patsient erakorralise meditsiini osakonda, kellel oli 1-nädalane hingeldus, külmavärinad, anoreksia, köha, peapööritus ja väsimus. Esialgsel vereanalüüsil täheldati sügavat aneemiat (hemoglobiin 4,1 g/dl), retikulotsüütide arvu 10 protsenti, seerumi üldbilirubiini 3,3 g/dl ja kõrgenenud seerumi kreatiniinisisaldust 2.0 mg/ dL koos sferotsütoosiga perifeerse vere äigepreparaadil. Autoaglutinatsiooni ja antiglobuliini uuringud viidi läbi hemolüüsi mure tõttu ning tulemused olid kooskõlas külma aglutiniini sündroomiga. Patsient reageeris hästi ravile kortikosteroididega, IVIG-ga ja 2 ühikut pakitud punaste vereliblede transfusiooniga ning tema hemoglobiinisisaldus oli väljakirjutamise päevaks stabiilne 7,0 g/dl. Pärast väljakirjutamist lõpetas ta suukaudse prednisooni vähendamise ja sai kokku neli annust rituksimabi.

280 päeva pärast siirdamist pöördus patsient taas erakorralise meditsiini osakonda hüpertensiooni, väsimuse ja perifeerse tursega, mis olid algselt tingitud tema glükokortikoidravist, kuid arenes kiiresti NS-ks koos anasarka, vahutava uriini, süveneva hüpertensiooni ja {{1} } naela kaalutõus. Seerumiuuringud näitasid kreatiniinisisaldust 3,3 mg/dl, vere uurea lämmastikku 86 mg/dl ja seerumi albumiini 2,2 g/dl. Uriiniuuringud näitasid tohutut proteinuuriat, kus uriini valgu ja kreatiniini suhe oli 26,13 g/g, mõõdukas hüaliinisisaldus ja erikaal 1,017. Neerude ultraheliuuring näitas hajusat põie seina paksenemist, suurenenud ehhogeensust ilma hüdroonefroosita ja kergelt suurenenud eesnääret. Viidi läbi neeru biopsia (joonis 1) ja elektronmikroskoopia näitas podotsüütide jala protsesside tõsist tuhmumist ilma patoloogiliste kõrvalekalleteta proksimaalsetes tuubulites ja peritubulaarsetes kapillaarides. Valgusmikroskoopia näitas normaalse välimusega glomeruleid ja mingeid tõendeid immuunkompleksi ladestumise kohta immunofluorestsentsvärvimisel, mis viis MCD diagnoosini.

Patsienti raviti diureesi ja suukaudse prednisooniga annuses 1 mg/kg ning takroliimusravi taasalustati tema turse märgatava paranemisega. Prednisooni vähendati kiiresti 3 kuu jooksul vastavalt patsiendi eelistustele ja takroliimust jätkati kokku 9 kuu jooksul. 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist oli uriini valgu ja kreatiniini suhe langenud kuni<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

Cistanche pillid

Juhtum 2

65--aastane naine, kellel on anamneesis hüpertensioon ja südamepekslemine, suunati kliinikusse aneemia uuringu osana tehtud luuüdi biopsia käigus avastatud võimaliku MDS-i hindamiseks. Biopsia läbivaatamine näitas suurenenud blastide protsenti (12 protsenti), mis on kooskõlas MDS alatüübiga EB-2 keskmise riskiga IPSS-R skooriga 4. Patsient talus 6 asatsitidiini tsüklit ilma suuremate kõrvaltoimeteta ja seejärel läbis talle vähendatud intensiivsusega konditsioneeritud allogeenne HCT sobivalt, mitteseotud, ABO-ga ühilduvalt doonorilt (RA-/D pluss A pluss). Ta sai standardset siirdamisjärgset GVHD profülaktikat tsüklosporiini ja metotreksaadiga. Tema haiglaravi raskendas äsja diagnoositud kodade virvendusarütmia, mis taandus metoprolooliga, ja ta vabastati sobivast profülaktikast. Tsüklosporiini kitsenemist alustati 135. päeval pärast siirdamist.

268 päeva pärast siirdamist viidi patsient haiglasse oliguuria ja anasarkaga. Vastuvõtmise ajal oli tema tsüklosporiini annust vähendatud 25 mg-ni igal teisel päeval ja ta oli profülaktikal TMP-SMX-iga 16{6}} mg 3 korda nädalas. Vastuvõtmisel täheldati laboratoorselt kõrgenenud seerumi kreatiniinisisaldust (60 mg/dl, võrreldes algtasemega 1,0 mg/dl) ja massilist proteinuuriat (punkturiini valgu ja kreatiniini suhe 13,65 g/g). Viidi läbi neeru biopsia (joonis 2) ja elektronmikroskoopia näitas podotsüütide jala protsesside tõsist tuhmumist valgusmikroskoopias normaalsete glomerulitega ja komplemendi või immunoglobuliinide ladestumist immunofluorestsentsi põhjal, mis on kooskõlas MCD-ga.

Patsiendile tehti ajutise HD-kateetri kaudu hemodialüüs (HD) ja talle alustati takroliimusega 0,5 mg kaks korda päevas ja metüülprednisolooniga 1 g/kg/päevas. Metüülprednisolooni manustamist jätkati 11 päeva ja takroliimuse manustamine katkestati 7 päeva pärast, kuna akuutses faasis on muret ravimist põhjustatud vasokonstriktsiooni tõttu neerude taastumise halvenemise pärast. Pikaajaliste HD-nõuete ootuses paigaldati tunneliga dialüüsi kateeter. Lõpuks lasti ta koju 60 mg prednisooniga päevas, plaaniga läbida HD-ravi 3 korda nädalas. 1 nädala jooksul pärast väljakirjutamist oli patsiendi uriinieritus ja lahustunud aine kliirens märgatavalt paranenud ning dialüüs katkestati pärast kokku 6 seanssi. Täielik prednisooni alanemine lõppes 4 kuud pärast väljakirjutamist ja tema nefrootilise ulatuse proteinuuria taandus. Ligikaudu 570 päeva pärast siirdamist ei ole ta vajanud täiendavat HD-d ja tema seerumi kreatiniinisisaldus on praegu stabiilne 1,1 mg/dl.

Herba Cistanche

Arutelu

Seos cGVHD ja NS vahel avaldab märkimisväärset mõju HCT-järgse NS-i juhtimisele. Praeguseks MCD ravi alustalaks on glükokortikoidi monoteraapia, mille tulemuseks on täielik remissioon 80–95 protsendil MCD juhtudest täiskasvanutel [10]. Seevastu HCT-järgne MCD on sageli glükokortikoidiresistentne, ravivastuse määr on ligikaudu 22 protsenti [9]. Ülejäänud patsiendid vajavad kombineeritud ravi kaltsineuriini inhibiitorite, mükofenolaatmofetiili või rituksimabiga [11–15]. Samuti kipub HCT-järgne MN olema glükokortikoidide suhtes resistentne, kusjuures ravivastuse määr on võrreldav idiopaatilise MGN-iga, ligikaudu 11 protsenti [9]. Kuigi MCD ja MN ravirežiimid HCT retsipientidel on sarnased, on nende kahe üksuse prognoosis olulisi erinevusi. Süstemaatilises ülevaates, mis hõlmas 116 patsienti, keda raviti pärast HCT NS-i, paranesid MCD-ga patsiendid keskmiselt 1,75 kuud, samal ajal kui MN-ga patsientide keskmine taastumisaeg oli 7 kuud. Ka üldised ravitulemused erinesid: täielik remissioon saavutati 81,3 protsendil MCD-ga patsientidest ja 59,1 protsendil MN-ga patsientidest [9].

Arvestades neid erinevusi ravis ja prognoosis, on neerubiopsia oluline nefrootilise ulatusega proteinuuriaga HCT retsipientide ravis. Kuid HCT retsipiendid on sageli meditsiiniliselt keerulised ja neerubiopsia võib selles populatsioonis olla ebaefektiivne, kuna on suur risk tüsistusteks, nagu verejooks või infektsioon. Neerubiopsia tuleks kaaluda kõigil patsientidel, kellel on HCT-järgse NS-i pärast muret, ja ideaalis tuleks see võimaluse korral teha enne immunosupressiivse ravi alustamist. Patsientidel, kellel on biopsia selge vastunäidustus, tuleks kaaluda kortikosteroidide empiirilist uuringut. Arvestades aga kortikosteroidiresistentse haiguse suurt tõenäosust, peaksid arstid säilitama madala läve täiendavate immunosupressiivsete ainete alustamiseks. Beyar-Katz jt. [9] pakkusid välja empiirilise ravi kortikosteroididega, hoolika jälgimise ja proteinuuria ümberhindamise 12–16 nädala pärast, et teha kindlaks täiendavate immunosupressantide vajadus, kuigi selle lähenemisviisi tõhusust ei ole uuritud. Lisaks, hoolimata pikaajalise immunosupressiooni rollist neeru tahke elundi äratõukereaktsioonis, ei ole kirjanduses piisavalt teavet, mis kirjeldaks neeru GVHD kõige optimaalsemat profülaktikat või tõhusaid meetodeid neeru cGVHD pikaajaliseks raviks.

Cistanche kapslid

Siin kirjeldasime 2 HCT-järgse MCD juhtumit, mille põhjuseks oli neeru cGVHD. Mõlemal juhul langes NS tekkimine kokku kaltsineuriini inhibiitorite vähenemisega, mis tekitas kahtlusi GVHD kui algpõhjuse suhtes. Vahetult pärast sümptomite tekkimist saadi biopsia, mis võimaldas MCD õigeaegset diagnoosimist. Mõlemal patsiendil alustati kortikosteroidide ja takroliimusega, kuigi takroliimuse manustamine katkestati nädala pärast patsiendil 2 ja mõlemal patsiendil oli pärast ravi suurepärane ravivastus püsiva remissiooniga. Need juhtumid rõhutavad cGVHD ja NS vahelise seose tähtsust ja selle mõju patsiendihooldusele. Arstid peaksid teadma, et cGVHD esineb enamikul HCT-järgse NS-ga patsientidel, kellest valdav enamus vajab lisaks glükokortikoidi monoteraapiale täiendavat immunosupressiooni. Lisaks ei tohiks neerubiopsiaga edasi lükata, kui see pole vajalik, kuna see on täpse diagnoosi, sobiva ravi ja soodsama tulemuse tagamiseks ülioluline.

Viited 

1 Fraile P, Pilar F, Vazquez L, Lourdes V, Caballero D, Dolores C jt. Neeru krooniline transplantaat-peremehe-haigus allogeense vereloome tüvirakkude siirdamisega patsientidel. Eur J Haematol. 2013 august;91(2):129–34.

2 Kim JY, Lee MY, Kim B, Park CW, Chang YS, Chung S. Membranoproliferatiivne glomerulonefriit pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist. Clin Exp Nephrol. 2010 detsember;14(6):630–2.

3 Hu SL, Colvin GA, Rifai A, SuzukiH, Novak J, Esparza A jt. Glomerulonefriit pärast hematopoeetiliste rakkude siirdamist: IgA nefropaatia koos galaktoosipuuduliku IgA1 suurenenud eritumisega. Nephrol Dial siirdamine. 2010 mai;25(5):1708–13.

4 Hingorani S. Hematopoeetiliste rakkude siirdamise neerukomplikatsioonid. N Engl J Med. 2016 juuni 9;374(23): 2256–67.

5 Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Nefrootiline sündroom pärast hematopoeetiliste rakkude siirdamist: kas glomerulaarsed kahjustused kujutavad endast neerutransplantaadi vastu peremeesorganismi haigust? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 juuli;1(4):685–94.

6 Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y jt. Nefrootiline sündroom: mittemüeloablatiivse allogeense hematopoeetiliste rakkude siirdamise alatunnustatud immuunvahendatud komplikatsioon. Br J Haematol. 2005 oktoober;131(1):74–9.

7 Padhi P, Muchayi T, Teske E, Kuperman M, Barrantes F. Minimaalne muutus haigus pärast vereloome tüvirakkude siirdamist: kroonilise siiriku-peremehe haiguse ilming. J Onco-Nephrol. 2020 1. veebruar;4(1–2):37–40.

8 Chu YW, Gress RE. Kroonilise siiriku-peremehe-haiguse hiiremudelid: arusaamad ja lahendamata probleemid. Biol vereüdi siirdamine. 2008 aprill;14(4):365–78.

9 Beyar-Katz O, Davila EK, Zuckerman T, Fineman R, Haddad N, Okasha D jt. Täiskasvanute nefrootiline sündroom pärast vereloome tüvirakkude siirdamist: neerupatoloogia on ravivastuse parim ennustaja. Biol vereüdi siirdamine. 2016 juuni;22(6):975–81.

10 Colattur SN, Korbet SM. Täiskasvanutel tekkinud idiopaatilise minimaalse muutusega haiguse pikaajaline tulemus. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000 sept;11(3):334–44.

11 Mak SK, lühike CD, Mallick NP. Täiskasvanutel tekkinud minimaalsete muutustega nefropaatia pikaajaline tulemus. Nephrol Dial siirdamine. 1996 nov;11(11):2192–201.

12 Black DA, Rose G, Brewer DB. Prednisooni kontrollitud uuring nefrootilise sündroomiga täiskasvanud patsientidel. Br Med J. 1970, 22. august; 3(5720):421–6.

13 Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Täiskasvanutel tekkinud minimaalse muutusega nefrootiline sündroom: pikaajaline jälgimine. Kidney Int. 1986 juuni;29(6):1215–23.

14 Rao PS. Nefrootiline sündroom perifeerse vere tüvirakkude siirdamisega patsientidel. Olen J Kidney Dis. 2005 aprill; 45(4):780–5.

15 Dhakal B, Singavi A, Cohen EP, Dangal M, Palmer J, Dall A jt. Krooniline GVHD ja samaaegne uus nefrootiline sündroom allogeense siirdamise retsipientidel. Esinemissagedus, muster ja terapeutilised tulemused. Luuüdi siirdamine. 2015 märts;50(3):449–51.

Omar Elghawy 1, John S. Wang 1, Alexander C. Hafey 1, Amand 1, D. Renaghan 2 Rachel M. Whitehair 3, Tamila L. Kindwall-Keller 4,

1 Meditsiinikool, Virginia Ülikool, Charlottesville, VA, USA;

2 Nefroloogia osakond, Virginia ülikool, Charlottesville, VA, USA;

3 Patoloogia osakond, Virginia ülikool, Charlottesville, VA, USA;

4 Hematoloogia ja onkoloogia osakond, Virginia ülikool, Charlottesville, VA, USA