Mifepristooni põhjustatud maksakahjustus Cushingi sündroomiga patsiendil: juhtumiaruanne ja kirjanduse ülevaade

Abstraktne

TaustMifepristoon, tuntud ka kui RU-486, on progestatsioonivastane steroid, millel on anaboolsete steroididega sarnane keemiline struktuur. Manustatuna ühekordse annusena koos misoprostooliga, kasutatakse mifepristooni meditsiinilise abordi esilekutsumiseks. Mifepristoon, mida manustatakse krooniliselt suuremates annustes, on samuti heaks kiidetud hüperautode tiitrite raviks. Cushingi sündroomi taustal on teatatud ainult kahest mifepristooniga seotud maksakahjustuse juhtumist, mõlemal juhul. Me teatame kolmandast Cushingi sündroomiga patsiendist, kellel on mifepristooni põhjustatud maksakahjustus, ainulaadsete histoloogiliste leidudega, mis annavad ülevaate maksakahjustuse patofüsioloogiast mifepristooni ja anaboolsete steroidide kasutamisel.

Cistanche võib toimida väsimuse ja vastupidavuse suurendajana ning eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Cistanche tubulosa keetmine võib tõhusalt kaitsta kaaluga ujumishiirte kahjustatud maksa hepatotsüüte ja endoteelirakke, reguleerida NOS3 ekspressiooni ja soodustada maksa glükogeeni tootmist. sünteesi, avaldades seega väsimusevastast toimet. Fenüületanoidglükosiidide rikas Cistanche tubulosa ekstrakt võib märkimisväärselt vähendada seerumi kreatiinkinaasi, laktaadi dehüdrogenaasi ja laktaadi taset ning tõsta hemoglobiini (HB) ja glükoosi taset ICR hiirtel ning see võib mängida väsimusevastast rolli, vähendades lihaskahjustusi. ja piimhappega rikastamise edasilükkamine energia salvestamiseks hiirtel. Ühendi Cistanche Tubulosa tabletid pikendasid märkimisväärselt raskust kandvat ujumisaega, suurendasid maksa glükogeenivaru ja vähendasid seerumi uurea taset pärast treeningut hiirtel, näidates selle väsimusevastast toimet. Cistanchise keetmine võib parandada hiirte vastupidavust ja kiirendada väsimuse kaotamist, samuti võib seerumi kreatiinkinaasi taseme tõusu pärast koormust vähendada ja hoida hiirte skeletilihaste ultrastruktuuri pärast treeningut normaalsena, mis näitab, et sellel on mõju. füüsilise jõu suurendamiseks ja väsimuse vastu võitlemiseks. Cistanchis pikendas ka märkimisväärselt nitritiga mürgitatud hiirte elulemusaega ja suurendas tolerantsust hüpoksia ja väsimuse vastu.

Klõpsake Extreme Fatigue

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Juhtumi esitlusPatsient on 63--aastane kaukaasia naine, kellel on Cushingi tõbi ja kellel pole varasemat maksahaigust. Ta alustas mifepristooni ja semaglutiidiga. Üheksakümmend päeva pärast mifepristooniga alustamist tekkis tal sügav kollatõbi, tugev sügelus, väsimus ja iiveldus. Maksatestid näitasid segatud hepatotsellulaarset/kolestaatilise mustrit. Viiruslikud ja autoimmuunsed seroloogiad olid negatiivsed ja pildistamisel sapiteede laienemist ei täheldatud. Maksa biopsia näitas tõsist kolestaasi, kuid mitte sapijuha vigastust. Fokaalne endoteeliit esines tsentraalses veenis. Kolestaatilised sümptomid püsisid ühe kuu jooksul pärast esinemist, enne kui aeglaselt taandusid. Neli kuud pärast mifepristooni kasutamise lõpetamist taandusid patsiendi sümptomid täielikult ja maksaanalüüsid normaliseerusid. Roussell Uclafi põhjusliku seose hindamise meetodi skoori koostamine näitas tõenäolist põhjuslikku seost.

JäreldusedMifepristooni keemiline struktuur sarnaneb sünteetiliste anaboolsete/androgeensete steroididega ning maksakahjustuse kliinilises pildis on palju sarnasusi. Sellel juhtumil ja kahel muul teatatud juhtumil on sarnased kliinilised tunnused. Endotelialiidi jälgimine meie patsiendil võib anda mehaanilise seose mifepristooni või anaboolsete steroidide üldiselt ja vaskulaarsete tüsistuste, nagu pelioos, tekke vahel.

MärksõnadRavimitest põhjustatud maksakahjustus, kolestaas, endoteliliit, anaboolsed steroidid, Roussell Uclafi põhjusliku seose hindamismeetod

Taust

Mifepristoon, tuntud ka kui RU-486, on progestatsioonivastane steroid, mida manustatakse ühe 600 mg annusena koos misoprostooliga ja mida kasutatakse abordi esilekutsumiseks kuni 10 rasedusnädalal [1]. Mifepristoon on heaks kiidetud ja seda turustatakse ka nime all Korlym, mis on välja kirjutatud annuses 300–1200 mg päevas, et ravida glükeemiliste kõrvalekalletega seotud hüperkortisolismi patsientidel, kelle jaoks operatsioon ei ole võimalik [2]. Mifepristooni kõige sagedasemad kõrvaltoimed on kõhu-/maovalu, emakakrambid, seljavalu, kõhulahtisus, pearinglus, peavalu, iiveldus ja oksendamine [3]. Mifepristooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 18 tundi. Mifepristooni metabolism toimub peamiselt tsütokroom P450 süsteemi kaudu, mis hõlmab N-demetüülimist ja 17-propünüülahela terminaalset hüdroksüülimist [3, 4].

On teatatud ainult kahest mifepristooniga seotud maksakahjustuse juhtumist [5, 6]. Mõlemal juhul võtsid patsiendid Cushingi sündroomi raviks mifepristooni. Toidu- ja ravimiameti (FDA) kõrvaltoimete aruandlussüsteem (FAERS) on andmebaas, mis sisaldab tõsiseid kõrvaltoimeid, ravivigade aruandeid ja FDA-le esitatavaid tootekvaliteedi kaebusi. 2022. aasta alguseni teatati FAERSile üle 6800 mifepristooni (Korlym) kõrvaltoimest. Kui uurimine piirdus maksaga seotud kõrvalnähtudega (kasutades termineid: kollatõbi, maksapuudulikkus, kolestaas, maksakahjustus, ravimitest põhjustatud maks vigastus, maksafunktsiooni näitajate tõus, maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded, maksafunktsiooni näitajate langus, maksafunktsiooni häired, maksaensüümide aktiivsuse tõus, hepatiit, äge hepatiit ja kolestaatiline hepatiit) tuvastati andmebaasis kokku 49 dokumenteeritud juhtu. Nendest 49 juhtumist (6,1%) lõppes surmajuhtum. Vaatamata mitmetele katsetele kasutada teabevabaduse seadust, ei õnnestunud meil FDA-lt nende juhtumite kohta teavet hankida.

Teatame kolmandast patsiendist, kellel oli mifepristooni põhjustatud maksakahjustus, ja kasutasime põhjusliku seose määramiseks uuendatud Roussel Uclafi põhjusliku seose hindamise meetodit (RUCAM) [7]. Selle patsiendi kliinilisi ja histoloogilisi leide võrreldi kahe eelneva mifepristooni maksakahjustuse juhtumiga.

Juhtumi raport

Patsient on {{0}}-aastane kaukaasia naine, kellel on anamneesis hüpotüreoidism ja kellel tekkis insuliiniresistentne suhkurtõbi, mis väljendub 20-kiloses kaalutõusus ja ärevuses. Tal diagnoositi hüpofüüsi mikroadenoom ja Cushingi tõbi. Tema algtaseme maksaanalüüsid olid normaalsed. Patsient keeldus ajuripatsi operatsioonist ja talle alustati mifepristooni 300 mg per os päevas ja semaglutiidi 0,5 mg subkutaanse süstiga kord nädalas. Seitse ja pool nädalat hiljem suurendati mifepristooni annust 300 mg-ni kaks korda päevas. Aluselise fosfataasi tase oli tõusnud 187 U/dl-ni, kuid ülejäänud maksaanalüüsid, sealhulgas bilirubiini tase ja aminotransferaasi aktiivsus, olid algselt normaalsed. Viis nädalat pärast mifepristooni annuse suurendamist tekkis tal kollatõbi, väsimus ja iiveldus. Patsiendil ei olnud kõhuvalu, palavikku ega külmavärinaid. Semaglutiidi ja mifepristooni kasutamine katkestati. Patsient jõi mõõdukalt. Tema elutähtsad näitajad olid normaalsed ja tema füüsiline läbivaatus oli märkimisväärne sügava kollatõve suhtes ja maksa serv oli rannikualal palpeeritav. Laboratoorsed uuringud; aluseline fosfataas 147 U/L, üldvalk 6,3 g/dL, albumiin 4,1 g/dL, üldbilirubiin 11,3 mg/dL, aspartaataminotransferaas (AST) 68 U/L, alaniinaminotransferaas (ALT) 73 U/L, laktaatdehüdrogenaas (LDH) ) 390 U/L, rahvusvaheline normaliseerimissuhe (INR) 1,1, valgevereliblede arv 8600, eosinofiil 4%, hemoglobiin 11,8 g/dL, trombotsüütide arv 397,000. Viiruse (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM ja anti-HCV) ja autoimmuunse (anti-nukleaarne antikeha, anti-silelihase antikeha, anti-mitokondriaalne antikeha) seroloogiad olid negatiivsed, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dl, IgG 567 mg/dl, kilpnääret stimuleeriv hormoon 7,69 µIU/mL, vaba T4 1,0 ng/dl. Magnetresonantstomograafia ja kolangiograafia näitasid maksa suurust 17,5 cm ja kokkutõmbunud sapipõie ilma intra- või ekstrahepaatilise sapijuha laienemiseta. Maksa biopsia näitas kolestaasi koos põletikuga, mida iseloomustas märgatav tsentrilobulaarne kanalikulaarne kolestaas, kerged neutrofiilsed lobulite ja portaaltraktide infiltraadid koos haruldaste eosinofiilidega ja minimaalsete apoptootiliste hepatotsüütidega (joonis 1A). Märkimisväärseid lümfoplasmatsüütilisi infiltraate ega steatoosi ei esinenud. Oluline on see, et põhibiopsia materjalis ei tuvastatud sapiteede vigastusi. Huvitaval kombel esines fokaalne endoteeliit tsentraalses veenis (joonis 1B). Trikroomvärviga tuvastati sinusoidaalses ruumis ainult minimaalne fibroos (joonis 1C).

Vaatamata ursodeoksükoolhappe 2-nädalasele võtmisele tekkis tal süvenev sügelus. Tema kolestaatilised sümptomid püsisid ühe kuu, enne kui aeglaselt taandusid. (Joonis 2) Neli kuud pärast mifepristooni kasutamise lõpetamist taandusid patsiendi sümptomid täielikult ja maksaanalüüsid muutusid normaalseks (tabel 1). Uuesti väljakutsumist ei tehtud. Roussell Uclafi põhjusliku seose hindamise meetodi (RUCAM) skoori koostamine näitas tõenäolist põhjuslikku seost [7] (tabel 2)

Arutelu

Teatame kolmandast mifepristooni põhjustatud ravimist põhjustatud maksakahjustuse (DILI) juhtumist. Nagu kahel eelmisel juhul, määrati mifepristoon Cushingi tõve raviks. Kasutades värskendatud RUCAM-i, näitas skoor tõenäolist põhjuslikku seost [7] (tabel 2). Ei ole teatatud maksakahjustuse juhtudest, kus mifepristooni kasutati erakorralise rasestumisvastase vahendina. Meie patsient võttis ka liraglutiidi, glükagoonilaadset peptiidi inhibiitorit, mida on pikemaajalisel kasutamisel seostatud sapikivitõve, koletsüstiidi ja sapiteede haiguste suurenenud riskiga [8]. Siiski ei ole teatatud ühestki semaglutiidiga seotud DILI juhtumist [4], kuigi selle rolli antud juhul ei saa täielikult välistada.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dl) ja sügelus. R-faktor oli madal (segakolestaatiline hepatotsellulaarne maksakahjustus), kuid oli<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Selle juhtumi histoloogia erineb mõnevõrra varasematest aruannetest. Funke jt aruanded. [5] ja Shah et al. [6] kirjeldavad nõrka kolestaasi, mida tavaliselt määratletakse kui kolestaasi ilma olulise nekro-põletikulise aktiivsuseta. Seevastu meie patsiendi maksa histoloogia näitab kolestaatilist hepatiiti koos olulise neutrofiilse ja eosinofiilse põletikuga, mis kaasneb kolestaasiga koos haruldaste apoptootiliste hepatotsüütidega ja keskendudes tsentraalsele venulaarsele endoteliaalsele põletikule. Maksa histoloogia on kooskõlas selle patsiendi maksakahjustuse biokeemilise mustriga. Mifepristoon, tuntud ka kui 11 -(4-(dimetüülamino)fenüül)-17 -(1-propünüül)estra-4,9-dien{{9 }}ol-3-one on sünteetiline võõras steroid. 17-Süsiniktsükli struktuuriga mifepristoonil on samasugune põhiline keemiline struktuur, mis sarnaneb sünteetiliste anabool-androgeensete steroididega. Lisaks fenüülaminometüülrühmale süsinikul 11 ​​on mifepristoonil süsinikul 17 propünüülrühm, mis teeb sellest C-17 alküülitud steroidi [10] (joonis 2).

Nagu eelnevalt märgitud [3], on mifepristooni maksakahjustuse kliiniline pilt latentsuse, maksakahjustuse biokeemilise mustri ja histoloogia osas peaaegu identne anaboolsete/androgeensete steroidide põhjustatud kolestaasiga. Kolmel mifepristooni maksakahjustuse juhtumil täheldatud kolestaasi kestus on samuti sarnane anaboolsete/androgeensete steroidide pikaajalisele kulgemisele [11–15] Endoteeliiti seostatakse tavaliselt maksa allotransplantaadi äratõukereaktsiooniga, immuunkontrollpunkti inhibiitorite poolt põhjustatud vigastustega, viirushepatiidi, COVID-i 4}} infektsioon ja kiiritushepatiit [16, 17]. Anaboolsete steroidide kasutamist on aga traditsiooniliselt seostatud pelioosi hepatiidi tüsistustega, mille puhul sinusoidide endoteeli vooder kaob ja suured verega täidetud järved moodustavad maksa parenhüümis massid [18]. Endoteelipõletiku jälgimine meie patsiendil võib pakkuda mehaanilist seost mifepristooni või üldiselt anaboolsete steroidide ja vaskulaarsete tüsistuste, nagu pelioos, tekke vahel.

Järeldus

Kokkuvõttes teatame kolmandast kolestaatilise maksakahjustuse juhtumist, mis on seotud mifepristooniga, mis on ette nähtud Cushingi sündroomi raviks. Sellel juhtumil ja kahel muul teatatud juhtumil on sarnased tunnused; 90-päevane latentsusaeg, sügav kollatõbi ja pikaajaline taastumine. FDA MedWatchi andmebaasis on teatatud täiendavatest mifepristooni juhtudest. Mifepristooni keemiline struktuur sarnaneb sünteetiliste anaboolsete/androgeensete steroididega ning maksakahjustuse kliinilises pildis on palju sarnasusi. Endoteeli põletiku jälgimine meie patsiendi maksa biopsias võib anda mehaanilise seose mifepristooni või üldiselt anaboolsete steroidide ja veresoonte tüsistuste, nagu pelioos, tekke vahel.

Tänuavaldused

Mitte ühtegi

Autorite kaastööd

TAA kogus ja analüüsis andmeid, kirjutas ja kinnitas käsikirja lõpliku versiooni. DRB tõlgendas histoloogiat, kirjutas ja kinnitas käsikirja lõpliku versiooni. RAW Võrdles mifepristooni ja anaboolsete steroidide biokeemilist struktuuri, kirjutas ja kinnitas käsikirja lõpliku versiooni. AOM kogus ja analüüsis andmeid, kirjutas ja kinnitas käsikirja lõpliku versiooni. T-LF kavandas uuringu, kogus ja analüüsis andmeid ning kirjutas ja kinnitas käsikirja lõpliku versiooni. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Rahastamine

Mitte ühtegi.

Andmete ja materjalide kättesaadavus

Käesoleva uuringu ajal ja/või analüüsitud andmestikud on mõistliku taotluse korral kättesaadavad vastavalt autorilt.

Deklaratsioonid

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Kohalik IRB loobus ülevaatusest.

Nõusolek avaldamiseks

Patsiendilt saadi kirjalik teadlik nõusolek selle juhtumiaruande ja sellega kaasnevate piltide avaldamiseks. Kirjaliku nõusoleku koopia on selle ajakirja peatoimetajale ülevaatamiseks saadaval.

Konkureerivad huvid

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid

Viited

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Värskendatud 2022. aasta 11. jaanuaril]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. aasta.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepristoon Cushingi sündroomi raviks. Farmakoteraapia. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, Young AH. Mifepristooni (RU-486) depressiooni ja psühhoosi ravi: terapeutiliste mõjude ülevaade. Neuropsühhiaatri ravi.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: kliiniline ja teaduslik teave ravimitest põhjustatud maksakahjustuse kohta [Internet]. Bethesda (MD): Riiklik Diabeedi ja Seede- ja Neeruhaiguste Instituut; 2012-. Mifepristoon. [Värskendatud 2018, 10. märts].

5. Funke K, Rockey DC. Mifepristooni põhjustatud kolestaatiline ravimite põhjustatud maksakahjustus. Hepatoloogia. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepristoon: ravimitest põhjustatud maksakahjustuse aeg-ajalt esinev põhjus. Gastroenterology Res. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM ravimite ja ravimtaimede põhjustatud maksakahjustuse korral: värskendus. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F jt. Glükagoonilaadse peptiidi -1 retseptori agonisti kasutamise seos sapipõie ja sapiteede haiguste riskiga: randomiseeritud kliiniliste uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. JAMA intern Med. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL jt. Idiosünkraatilise ravimist põhjustatud maksakahjustuse diagnoosimine ja ravi. Olen J Gastroenterool. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (USA), riiklik biotehnoloogia teabekeskus; 2004-. PubChemi ühendite kokkuvõte CID 55245 jaoks, Mifepristone; [viidatud 2022. aasta 20. nov.].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Narkootikumide põhjustatud maksakahjustus selektiivsete androgeensete retseptorite modulaatorite poolt. Hepatoli kommuun. 2020;4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, DILINi uurijad. Raske ja pikaajaline kolestaas 44 noormehel, kes võtavad kulturismi toidulisandeid: geneetiliste, kliiniliste ja keemiliste riskitegurite hindamine. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Raske intrahepaatiline kolestaas ja maksapuudulikkus pärast stanozolooli kasutamist – juhtumiaruanne ja kirjanduse ülevaade. Clin Exp Hepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. Kolestaatiline kulturist Kolestaatiline hepatiit süstitavate anabool-androgeensete steroidide kõrvaltoimena. J Sports Sci. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. 12 juhtumit on seotud suukaudse androgeeniteraapiaga. Arch Pathol Lab Med. 1977;101(8):405–10. 16. Kleiner DE. Hiljutised edusammud ravimitest põhjustatud maksakahjustuse histopatoloogias. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19 ja maksakahjustus: põletikulise epiteliopaatia, trombotsüütide düsfunktsiooni ja tromboosi roll. Hepatoli kommuun. 2022;6(2):255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Androgeense anaboolse steroidraviga seotud pelioosi hepatis. Maksakahjustuse raske vorm. Ann Intern Med. 1974;81(5):610–8.

Väljaandja märkus

Springer Nature jääb avaldatud kaartide ja institutsionaalsete seoste suhtes erapooletuks.

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】