Metüüljasmonaat: käitumuslikud ja molekulaarsed tagajärjed neuroloogiliste häirete korralⅠ

Metüüljasmonaat (MJ) on jasmonaatide perekonna derivaat, mida leidub enamikus maailma troopilistes piirkondades ning mida leidub paljudes puu- ja köögiviljades, nagu viinamarjad, tomatid, riis ja suhkruroog. MJ on tsüklopentanooni fütohormoon, mis mängib olulist rolli kaitses stressi ja patogeenide eest taimedes. See on toonud kaasa selle isoleerimise taimedest loomuuringute jaoks. Paljud neist uuringutest on läbi viidud, et hinnata selle terapeutilist mõju käitumuslikele ja neurokeemilistele funktsioonidele. Siiski on pakutud, et sellel on kasulik potentsiaal paljude neuroloogiliste häirete korral.

Klõpsake neuroprotektsiooni doosi suurendamiseks

Seetõttu on selle ülevaate eesmärk anda ülevaade MJ neuroprotektiivsetest omadustest ja selle tõenäolistest mehhanismidest neuroloogiliste häirete leevendamiseks. Selles ülevaates kasutatud teave pärineb teadusartiklitest ja teaduslikest andmebaasidest, kasutades otsingusõnadena sõnu „metüüljasmonaat”, „käitumine”, „neuroprotektsioon”, „neurodegeneratiivsed haigused” ja „mehhanismid”. Ülevaade tõstab esile selle mõju ärevuse, agressiooni, depressiooni, mälu, psühhootilise ja stressi käitumismudelitele. Arutatakse ka molekulaarseid mehhanisme, nagu antioksüdantse kaitse moduleerimine, põletikulised biomarkerid, neurotransmitterite regulatsioon ja neuronite regenereerimine, mis on selle tegevuse aluseks selliste neurodegeneratiivsete haiguste nagu Alzheimeri ja Parkinsoni tõve ravis. Seetõttu annab see ülevaade üksikasjaliku hinnangu metüüljasmonaadile kui potentsiaalsele neuroprotektiivsele ühendile, millel on võime muuta neuroloogiliste häirete aluseks olevaid käitumuslikke ja molekulaarseid biomarkereid. Seega võib MJ-d modelleerida kui ajuhaiguste ravi juhitavat ravi.

MÄRKSÕNAD: Metüüljasmonaat; Neuroprotektsioon; Käitumine; Neurodegeneratiivsed haigused; Depressioon; Ärevus

SISSEJUHATUS

Jasmonaadid on tsüklopentanooni fütohormoonid, mis mängivad hädavajalikku rolli taimede kaitsmisel abiootiliste stressorite ja patogeensete invasioonide eest [1]. Kuigi need eraldati algselt enamasti troopilistes piirkondades leiduvast taimest Jasminum grandiflorum L. [2], on nad laialdaselt levinud taimedes ja mõnedes mikroorganismides [1]. Need on rakuregulaatorid, mis teadaolevalt aktiveerivad rakusiseseid signaaliülekandemehhanisme taimede kasvus, kaitses ja stressi vallandajatele reageerimisel [3]. Nende biosüntees linoleenhappest taimedes on analoogne eikosanoidide sünteesiga arahhidoonhappest loomadel [3,4]. Jasmonaatide perekonda kuuluvad cis-jasmone (CJ), jasmoonhape (JA) ja metüüljasmonaat (MJ) [3].

Kõigist Jasmonates perekonna liikmetest on MJ enim uuritud. MJ on adaptogeenne fütohormoon [5], mida taimerakud vabastavad vastusena keskkonnastressile, vigastustele ja patogeenide sissetungimisele. See indutseerib proteinaasi inhibiitorvalkude sünteesi, mis osalevad taimede kaitses mitmesuguste biootiliste ja abiootiliste stressorite vastu [5]. Taimede kokkupuutel stressoritega sünteesitakse MJ, mille tulemusena aktiveerub proteinaasi inhibiitorgeen ja seejärel proteinaasi inhibiitorvalkude ekspressioon [5,6]. Selle osalemist taimede stressiga kohanemises toetab veelgi selle suurenenud tase pärast taimede kokkupuudet stressiteguritega [5, 7]. Samuti mängib see olulist rolli rakusiseses signaaliülekandes ja kaitses vastusena patogeensetele invasioonidele [1].

Üks MJ arvukatest adaptogeensetest omadustest sõltub selle võimest reguleerida antioksüdantide aktiivsust ja võidelda oksüdeerivate molekulide kahjulike mõjudega [8]. Jasmonaadid ja nende derivaadid on depressiooni, pinge, närvilisuse, ärevuse ja vaimse erksuse aroomiteraapia praktikas laialdaselt tunnustatud [5,9]. Varasemad MJ-ga seotud eksperimentaalsed uuringud keskendusid suures osas selle terapeutilisele potentsiaalile vähirakkudele, mis on pälvinud ülemaailmse tunnustuse kui paljutõotav kasvajavastane aine. MJ ainulaadsus vähipatoloogias on seotud selle võimega tappa vähirakke eelistatult mitme sõltumatu molekulaarse mehhanismi kaudu, kahjustamata seejuures normaalseid keharakke. Neid leide on kirjeldatud kui inspireerivaid tõendeid, mis võivad soodustada selle arengut vähi ja teiste pikaajalist ravi vajavate kurnavate haiguste raviks [1,5,7,10-15].

Vahepeal tulenes selle potentsiaalse kasulikkuse võimalus neuropsühhiaatriliste häirete korral Hossaini jt aruannetest. [16], mis on näidanud, et MJ-l oli rahustav toime ja paranes GABAergiline neurotransmissioon. Need leiud on viinud ulatuslike uuringuteni MJ mõju kohta neuroloogilistele häiretele ja selle neuroprotektiivse aktiivsuse mehhanismidele närilistel [17-23]. See ülevaade esitab dokumenteeritud tõendid MJ neuroprotektiivse toime ja selle terapeutilise potentsiaali aluseks olevate mehhanismide kohta neuroloogiliste häirete korral. Samuti toob see esile mehhanismid, mille abil MJ adaptogeenne omadus võib aidata leevendada kroonilisi stressist põhjustatud psühhopatoloogiaid.

OHUTUS JA TOKSILISUS

MJ võime pakkuda rakulist kaitset on tekitanud rohkem tähelepanu selle potentsiaalsele kasutamisele terapeutilise ainena mitmesuguste häirete ja haiguste korral. See on viinud MJ võimaliku toksilisuse skriinimiseni mitmete autorite poolt [1,2,7,10,12,24,25]. Flescheri [12] ning Coheni ja Flescheri [1] uurimuses tappis MJ manustamine eelistatavalt vähirakke, ilma et see mõjutaks normaalseid keharakke. Umukoro ja Olugbemide [2] ei teatanud ka toksilisuse või surma juhtumitest hiirtel pärast 100–500 mg/kg MJ manustamist. Mitmete MJ ägeda mürgisuse, nahaärrituse, limaskestade (silmade) ärrituse, naha sensibiliseerimise, fototoksilisuse ja fotoallergia uuringute tulemused näitasid siiski, et suukaudsel manustamisel oli LD50 ＞ 5 g/kg ja naha kasutamisel LD50. oli ＞ 2 g/kg. Lisaks ei täheldatud inimese korduva solvamise plaastri testis ega mitmetes loomkatsetes ärritust.

Lisaks ei tuvastatud limaskesta testis ärritust. Sensibiliseerimisreaktsioonid loomadel ja inimestel ning fotoärrituse ja fotoallergia uuringud inimestel ei näidanud olulist toksilisust [25]. See leid toetab veelgi varasemaid uuringuid, mis näitavad, et MJ on ohutu, kuna see ei ole toksiline normaalsetele keharakkudele [1,7]. Samuti andis USA föderaalne keskkonnakaitseagentuur 2013. aastal MJ-le välja välistava taluvusnõuete testi, kuna täheldati, et see on inimeste toitumises loomulikult kättesaadav [26]. Toidu- ja Põllumajandusorganisatsioon/Maailma Terviseorganisatsioon kiitis heaks ka MJ teiste toidu lisaainete hulgas [27]. Samuti tuvastati, et MJ-l ei olnud toksilist tulemust kõigis katsetes, mis hõlmasid kõiki ravimi manustamisviise [14, 25].

METÜÜLJASMONAAT MUUDAB NEUROLOOGILISTE HÄIRETEGA SEOTUD KÄITUMIST

MJ on eksperimentaalsete loommudelite abil seotud mitmesuguste käitumuslike modifikatsioonidega, nagu ärevus, depressioon, agressiivsus ja mälu. Need on kokku võetud joonisel 1 ja tabelis 1.

Ärevus / ärevuslüütiline

Aktiivsus Ärevus on kesknärvisüsteemi (KNS) häire, mis on seotud aju ergastavate ja inhibeerivate impulsside tasakaalustamatusega. Need tasakaalustamatuse piirkonnad põhjustavad vastavalt vähenenud GABAergiliste ja suurenenud glutamiinergiliste neurokeemiliste radade arvu [28-32]. Ärevus avaldub inimestel mitmel viisil, nagu hirm, söömishäired, mure ja kalduvus enesetapuks [22]. Mitmed uuringud on uurinud MJ anksiolüütilist potentsiaali. Enamik neist kasutas hiiremudeleid. Umukoro jt. [22] näitasid MJ anksiolüütilist toimet ettearvamatu kroonilise kerge stressi (UCMS) põhjustatud hiirtele, uurides hiirte eksploatiivset käitumist valguse/pimeduse ülemineku testis ja kõrgendatud pluss labürindi (EPM) testis. EPM testis vähendas MJ UCMS-i indutseeritud hiirtel suletud käes viibimise sagedust ja ulatust. MJ vähendas ka hiirte pimedas sektsioonis veedetud aega UCMS-i indutseeritud hiirte valguse/pimeduse ülemineku testis. Kõik need tähelepanekud viitavad MJ anksiogeensele toimele [22].

Depression

Depressioon on levinud haigus, mis mõjutab negatiivselt elukvaliteeti kogu maailmas. See mõjutab umbes 20 protsenti maailma elanikkonnast ja on tavaliselt naistel suurem kui meestel, suhtega 5:2. Prekliinilised ja kliinilised uuringud on seostanud serotoniini ja norepinefriini selle patogeneesi [33, 34]. Nende monoaminergiliste saatjate puudus ajus on väidetavalt üks olulisemaid depressiooni põhjustavaid etioloogilisi tegureid. Depressiooni korduv olemus ja selle arvukad vallandajad on muutnud selle juhtimise raskeks [34-36]. Need on suurendanud huvi tõhusamate antidepressantide uurimise vastu [37, 38].

Uuringus, mille viisid läbi Adebesin et al. [18], kohandati saba riputamise testi (TST) ägeda stressi mudelit, et uurida MJ antidepressandilaadset omadust UCMS-i indutseeritud hiirtel. UCMS-i indutseeritud hiirtel täheldati suurenenud latentsusperioodi. Pärast ravi MJ-ga vähenes see periood märkimisväärselt, mis näitab antidepressantidele sarnaseid omadusi [18]. See leid on kooskõlas Umukoro et al. [37] kus TST ja sunnitud ujumistesti (FST) ägeda stressi mudelid kohandati hiirtel, et uurida MJ antidepressandi aktiivsust. MJ vähendas märkimisväärselt liikumatuse perioodi mõlemas testis. Adebesin et al. [18] läks kaugemale, kasutades MJ antidepressandi aktiivsuse hindamiseks sahharoosi eelistustesti. Seda testi kasutatakse anhedoonia (võimetus kogeda naudingut) hindamiseks, mis on inimeste depressiooni peamine sümptom. Nad teatasid, et MJ nõrgendas sahharoosi tarbimist närilistel, kes olid algselt kokku puutunud UCMS-iga [18]. MJ antidepressantide omaduste kinnitamiseks on läbi viidud ka biokeemilised hinnangud. Zomkowski jt uuringus. [39], MJ vähendas serotoniini taset [39].

Uuringud on samuti näidanud, et antidepressantide FST-s ja TST-s ilmnev liikumatus on vahendatud nii serotonergiliste kui ka noradrenergiliste neurotransmissioonide hõlbustamise kaudu [37]. Lisaks on Umukoro et al. [37] kasutas yohimbiini suremuse testi, et selgitada välja monoaminergiliste saatjate rolli MJ antidepressantide sarnases toimes. On teada, et antidepressandid võimendavad sünergistlikult johimbiini letaalsust. Uuringus suurendasid MJ intraperitoneaalsed süstid annustes 25 mg/kg ja 50 mg/kg märkimisväärselt yohimbiini surmavat toimet. Johimbiin on 2-adrenergiliste retseptorite antagonist, mis stimuleerib aju sümpaatilisi keskusi, mille tulemuseks on sümpaatilise eritumise suurenemine kesknärvisüsteemis ja perifeerses närvisüsteemis (PNS) [37]. 2-adrenergiliste retseptorite antagonism soodustab suurenenud tsentraalse sümpaatilise aktiivsuse tõttu noradrenaliini vabanemist ja indutseerib serotoniini vabanemist, aidates veelgi kaasa yohimbiini põhjustatud üldisele toksilisusele. MJ võimendab sünergistlikult johimbiini letaalsust, võimaldades suuremal hulgal amiinidel jõuda retseptoritele suurtes kogustes, kas takistades nende tagasihaaret või vähendades nende inaktiveerimist, mis viitab monoaminergiliste saatjate osalemisele selle antidepressandi omaduses hiirtel [37].

Aggressioon

Agressioon on tahtlik tegevuste jada, mis kahjustab teist organismi ja on stressisündroomi peamine komponent. Seda iseloomustab madal frustratsioonitaluvus ja uuringud on näidanud, et frustratsioonitunne tuleneb pikaajalisest stressist [40,41]. Agressioon võib väljenduda kaitse- või ründava käitumisena. Kuigi psühhiaatriliste klassifikatsioonisüsteemide psühhiaatrilise klassifikatsiooni 4. väljaande kohaselt on agressiooni ja depressiooni diagnostiliselt erinevalt kategoriseeritud, on need siiski kliiniliselt ja biokeemiliselt seotud [35,37]. Serotonergiline süsteem on seotud mõlema häirega [35]. Seda tõestavad depressiooni ja agressiooni sümptomite leevendamine serotoniini retseptori agonistide ja omastamise inhibiitorite manustamisel [35].

Umukoro jt uuringus. [42], MJ-l (1, 5, 10 mg/kg, intraperitoneaalselt [ip]) oli doosist sõltuv agressiivse käitumise vähenemine elanik-sissetungijate ja isolatsiooni esilekutsutud paradigmade osas (mõlemad mõõdavad solvavat agressiooni) hiirtel. Kuigi MJ-l on antiagressiivne toime, ei kahjusta see siiski loomade kaitsemehhanismi. Need leiud viitavad MJ terapeutilisele kasulikkusele antiagressiivse ainena. Selle võime säilitada loomade kaitsemehhanismi viitab sellele, et see võib olla parem terapeutiline lähenemine agressiivsele käitumisele kui antipsühhootikumid ja suured bensodiasepiinide annused, mis kipuvad kahjustama organismide kaitsemehhanisme [43].

Kõigist agressiivse käitumisega seotud neurokemikaalidest on paljud autorid seostanud vähenenud 5-HT-d agressiooniga [43,44]. Seda hüpoteesi tõestati veelgi, kasutades 5-HT1 knockout närilisi [40-46] (tabel 1).

Mälu / kognitiivne Etäiustamine

MJ-d kasutatakse laialdaselt aroomiteraapias mäluhäirete ravivahendina [9]. Uuringus, mille viisid läbi Umukoro jt. [22], MJ intraperitoneaalne süstimine (25, 50 ja 100 mg/kg) parandas UCMS-iga kokku puutunud hiirte mälu jõudlust. Lisaks näidati, et MJ pöörab ümber UCMS-i indutseeritud neurodegeneratsiooni dentate gyruse subgranulaarses tsoonis ja CA3 püramiidkihis [22]. On teatatud, et nendes õppimise ja mäluga seotud ajupiirkondades on pärast UCMS-i ilmnenud dendriitide lülide kadu [47] ja sünapside arvu vähenemine [48]. Uuringu tulemused näitasid, et UCMS põhjustas neuronaalsete rakkude surma CA3 püramiidkihis ja hipokampuse dentate gyruse subgranulaarses tsoonis, aju piirkondades, mis mängivad õppimises ja mälus olulist rolli [22] ].

Seega võib hipokampuse tiheduse vähenemine põhjustada mälufunktsiooni kaotust [49]. Varasemad kliinilised uuringud on seostanud hipokampuse mahu vähenemist mälu ja kognitiivsete häiretega Alzheimeri tõvega (AD) patsientidel [49,50]. Seega toob oksüdatiivse stressi poolt vahendatud hipokampuse neuronite degeneratsioon esile kroonilisest stressist tingitud mälukahjustuse. Siiski on vihjeid, et neuroprotektiivsete omadustega ühendid võivad olla kasulikud kroonilise stressist põhjustatud kognitiivse puudulikkuse ja muude neuropsühhiaatriliste häirete korral [51,52]. Teises uuringus on Eduviere et al. [19] kasutas passiivse vältimise paradigmat, et hinnata MJ mõju roti mälule. See mudel kasutab õppimise ja mälu omandamise tingimusena hirmuga seotud aversiivseid stiimuleid [53,54].

See mudel hindab nii hipokampuse rolli mälus [55] kui ka amygdala rolli hirmust tingitud õppimises ja mälus [56]. See testib näriliste võimet motoorset tegevust maha suruda, et vältida aversiivset sündmust, mis sõltub organismide võimest ebameeldivaid kogemusi meenutada [19]. MJ amneesivastast toimet demonstreeriti passiivse vältimise ülesande abil. MJ suurendas latentsusperioodi, mis näitab mälu säilitamise ja taastamise võime suurenemist. See test näitas ka MJ eelravi leevendavat mõju skopolamiinist põhjustatud mälupuudulikkusele. Test demonstreerib ka MJ nõrgendavat toimet oligosahhariididest põhjustatud amneesiale.

Need leiud toetavad veelgi hüpoteesi, et MJ-l on positiivne mõju mälu säilitamisele ja taastamisele ning et see mängib üliolulist rolli hirmust tingitud mälus. Erinevates käitumisuuringutes, mille viisid läbi Umukoro ja Eduviere [21] ning Eduviere et al. [20] Y-labürindi paradigmat kasutades vähendas MJ lipopolüsahhariidi poolt esile kutsutud mälupuudulikkust, suurendades hiirte vaheldumiskäitumist. Y-labürinti kasutatakse ruumilise töömälu juurdepääsuks, mis on AD-ga patsientidel tavaliselt häiritud. Seetõttu näitab MJ eeltöötluse järgselt suurenenud ruumiline töömälu MJ amneesivastast ja mälu parandavat aktiivsust. Eduviere et al. [20] kasutas ka objektituvastuse testi, et hinnata MJ mõju hiirte äratundmismälule. Tulemused näitasid, et MJ parandas oluliselt mälu ja nõrgendas skopolamiinist põhjustatud mäluhäireid [20]. UCMS-i indutseeritud mäluhäireid nõrgendas MJ ka muude mehhanismide, sealhulgas Nrf2 ekspressioonide ning antioksüdantide ja monoaminergiliste süsteemide kaudu [57].

Antipsühhootikum

Psühhoos on psüühikahäire vorm, mida iseloomustab ebanormaalne käitumine, mis puudub või puudub tegelikkusest [58]. Seda iseloomustavad mitmed sümptomid, mis mõjutavad mõtteid, emotsioone, taju ja tahet. See on raske vaimuhaiguse vorm, mis mõjutab mõjutatud isikute elukvaliteeti [17]. Kuigi haiguse ravi aluseks on olnud farmakoloogilised sekkumised, on antipsühhootiliste ravimite kasutamisel teatud piirangud. Nende hulka kuuluvad halva järgimise, piiratud reaktsioonide ja muude töövõimetust tekitavate tagajärgede esinemissagedus [59]. Veelgi olulisem on see, et need ravimid ei ole suutnud haiguse kulgu muuta, kuid on teada, et need pakuvad ainult sümptomaatilist leevendust [17].

Samuti ei leevenda antipsühhootikumid [60-62] kaasnevaid negatiivseid sümptomeid ja mälupuudulikkust. Seega on vajadus otsida psühhootiliste häirete alternatiivsete ravimeetoditena uusi ravimeid, eriti potentsiaalselt mälu parandavaid aineid. Anna ja kolleegid [17] kohandasid bromokriptiinist ja ketamiinist indutseeritud stereotüüpe mudelitena, et kontrollida MJ antipsühhootilist toimet. Teatati, et MJ näitas hiirtel stereotüüpse käitumise vähenemist, nagu pidev nuusutamine, närimine, intensiivne lakkumine ja pealiigutused, mis viitab MJ antipsühhootilisele omadusele [17] (tabel 1).

anti-stress

Füüsiliste, bioloogiliste või psühholoogiliste stressorite levimuse suurenemine põhjustab stressi suurenemist ja seejärel düshomeostaasi tõusu [63, 64]. Organismid reageerivad tavaliselt ägedale stressile, kohanedes oma keskkonna muutustega. Pikaajaline stress põhjustab aga haigusi või rakukahjustusi. Pikaajaline stress on seotud mitmesuguste haigustega, nagu hüpertensioon, immuunpuudulikkus, vähk ja mitmed neurodegeneratiivsed häired [23,64]. Adaptogeenid on klassifitseeritud ainete rühm, mis on võimeline parandama organismide vaimset ja füüsilist jõudlust stressirohke stiimuliga kokkupuutel [65]. Paljudes uuringutes on MJ stressivastase omaduse demonstreerimiseks kasutatud käitumuslikke ja biokeemilisi meetodeid [22,23].

MJ vähendas liikumatusaega FST-s ja suurendas ägeda stressiga kokkupuutunud hiirte hüpoksiatestis krampide latentsust [23]. Näidati, et MJ vähendab kortikosterooni sekretsiooni taset stressis hiirtel, mis näitab selle adaptogeenset omadust. Kortikosteroon kutsub esile ajukahjustusi, suurendades rakusisest oksüdatiivse stressi taset. On teada, et krooniline stress vallandab kortikosterooni vabanemise hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje kaudu. Seda leidu toetab veelgi neerupealiste ja maksa suurenemine, mida täheldati UCMS-i indutseeritud rottidel. Suurenenud kortikosterooni tase võib põhjustada täiendavaid kahjustusi oksüdatiivse stressi [50, 66] ja neuropõletiku [67] kaudu.

MJ vähendas ja suurendas ka malondialdehüüdi (MDA) ja glutatiooni (GSH) taset, mida algselt suurendati ja vähendati UCMS-iga kokku puutunud hiirte ajus. Seejärel nõrgendas MJ UCMS-i põhjustatud suurenenud oksüdatsioonitaset [18, 22, 57]. Samuti on näidatud, et MJ-l on purinergilise süsteemi ensüümidele avaldatava toime tõttu väsimusvastased omadused [68].

Jätkub......

miks on cistanche'i neuroprotektsioon tõhus

Tistanche on looduslik ravimtaim, mida on Hiina meditsiinis traditsiooniliselt kasutatud erinevate tervisehäirete, sealhulgas neuroloogiliste häirete raviks. Uuringud on näidanud, et tsistanche sisaldab teatud bioaktiivseid ühendeid, nagu ehhinakosiid ja akteosiid, millel on tugevad neuroprotektiivsed omadused. On leitud, et need ühendid kaitsevad ajurakke oksüdatiivse stressi ja põletike eest, mis on neuroloogiliste kahjustuste ja degeneratsiooni peamised põhjused. Lisaks on näidatud, et tsistanš parandab vereringet ja kognitiivset funktsiooni, mis aitab veelgi kaasa selle neuroprotektiivsele toimele. Üldiselt võib tsistanš olla tõhus looduslik vahend aju tervise edendamiseks ja säilitamiseks.

Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2, Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 füsioloogia osakond,

2 Neuro-Lab, Tervise- ja Tervisetehnoloogiakool, Föderaalne Tehnikaülikool, Akure,

3 Farmakoloogia ja teraapia osakond, Ibadani ülikool, Ibadan,

4 Inimese anatoomia osakond, Tervise- ja Tervisetehnoloogiakool, Föderaalne Tehnikaülikool, Akure, Nigeeria