Metaboolne sündroom, kuid mitte rasvmaksaga seotud geneetilised variandid korreleerub glomerulaarse neerufunktsiooni langusega mittealkohoolse rasvmaksahaigusega patsientidel

Kokkuvõte: seost mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) ja kroonilise neeruhaiguse (CKD) vahel on põhjalikult tõestatud. Hiljutised uuringud on keskendunud patatiinitaolise fosfolipaasi domeeni sisaldava 3 (PNPLA3) rs738409 polümorfismi rollile NAFLD ja CKD vahelises seoses mittemetaboolsetel täiskasvanutel ja lastel, kuid geneetiline mõju NAFLD-CKD assotsiatsioonile on endiselt küsimus. arutelust. Uuringu eesmärk oli uurida PNPLA3, transmembraanse 6 superperekonna liikme 2 (TM6SF2), membraaniga seotud O-atsüültransferaasi domeeni, mis sisaldab 7 (MBOAT7) ja glükokinaasi regulatoorse valgu (GCKR) geenivariantide, mitte metaboolse sündroomi tunnuste mõju neerufunktsioonile. suur NAFLD patsientide populatsioon. Käesolev uuring on Plinio uuringu post hoc analüüs (ClinicalTrials.gov: NCT04036357). PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 ja GCKR geene analüüsiti reaalajas PCR-i abil koos TaqMani sondidega. Glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) hinnati CKD-EPI abil. Analüüsisime 538 NAFLD-d; 47,2 protsendil oli GFR < 90="" ml/min/1,73="" m2,="" samas="" kui="" 5,9="" protsendil="" oli="" gfr="">< 60="" ml/min/1,73="" m2.="" genotüüpide="" jaotus="" oli="" gfr-i="" piirväärtuste="" järgi="" kattuv.="" mitme="" muutujaga="" regressioonimudeli="" tulemused="" ei="" näidanud="" mingit="" seost="" genotüüpide="" ja="" neerufunktsiooni="" vahel.="" seevastu="" metaboolne="" sündroom="" oli="" tugevalt="" seotud="" gfr-iga="">< 90="" ml/min/1,73="" m2="" (šansside="" suhe="" (or):="" 1,58="" [1,10–2,28])="" ja="" arteriaalse="" hüpertensiooniga,="" mille="" gfr="" oli="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" (or:="" 1,50="" [1,05]).="" –2.14]).="" kokkuvõtteks="" võib="" öelda,="" et="" seos="" nafld="" ja="" ckd="" vahel="" võib="" olla="" seotud="" pigem="" jagatud="" metaboolsete="" riskiteguritega="" kui="" nafld="" geneetilise="" taustaga.="" märksõnad:="" mittealkohoolne="" rasvmaksahaigus;="" krooniline="" neeruhaigus;="" neerufunktsioon;="" glomerulaarfiltratsiooni="" kiirus;="" neerud;="" pnpla3;="" tm6sf2;="" mboat7;="">

Klõpsake neerude kasulike mõjude ja kõrvaltoimete vaatamiseks

1. Sissejuhatus

Alkoholivaba rasvmaksahaigus (NAFLD) on maailmas kõige levinum maksahaigus ja sellest on saamas kasvav ülemaailmne terviseprobleem [1]. NAFLD on lõppstaadiumis maksahaiguse peamine põhjus, kuid seda seostatakse ka paljude metaboolsete kaasuvate haigustega, nagu rasvumine, 2. tüüpi diabeet, hüperlipideemia, hüpertensioon, uneapnoe ja metaboolne sündroom (MetS), mis suurendab südame-veresoonkonna haiguste (CVD) riski. [2–6]. Hiljuti on näidatud, et NAFLD-ga patsientidel on suurenenud risk kroonilise neeruhaiguse (CKD) tekkeks [7]. Risk suureneb NAFLD-i raskusastme süvenedes [8]. NAFLD ja CKD vahelise seose patogenees võib olla mitmefaktoriline ja seda pole täielikult selgitatud. NAFLD-d peetakse sageli metaboolse sündroomi (MetS) peamiseks maksa ilminguks [9]. Lisaks on MetS-i seostatud CKD-ga [10] ja see võib olla seos NAFLD ja CKD vahel [11]. Mõned andmed on siiski näidanud, et seos NAFLD ja kroonilise neeruhaiguse vahel võib olla sõltumatu traditsioonilistest kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest [12,13].

Lisaks metaboolsetele riskiteguritele näitab NAFLD patogenees pärilikku alust, mõned geenid on seotud maksa rasva kogunemise patofüsioloogiaga ja selle tagajärgedega maksale [14], kuid mitte sellega seotud aterosklerootilise kahjustusega [15]. Hiljutised andmed viitavad sellele, et üks neist geenidest, patatiinitaolise fosfolipaasi domeeni sisaldava valgu -3 (PNPLA3) nukleotiidide polümorfism, võib olla seotud CKD ja NAFLD vahelise seosega. PNPLA3 rs738409 C > G ühe nukleotiidi polümorfism on kõige levinum NAFLD-ga seotud geenivariant [16]. Hiljutised tõendid viitavad sellele, et PNPLA3 I148M varianti võib seostada hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) või kroonilise neeruhaiguse arengu vähenemisega, olenemata tavalistest neeruriskifaktoritest ja NAFLD olemasolust või raskusastmest nii täiskasvanutel kui ka lastel [17–19]. Kuid teised uuringud on seda seost toetanud, mis viitab sellele, et geneetiline taust ei pruugi mõjutada eGFR-i vähenemist, mis omakorda võib olla seotud kardiometaboolsete tegurite kattumisega [20].

Selle stsenaariumi keerulisemaks muutmiseks seostatakse NAFLD arenguga lisaks PNPLA3-le ka teisi ühe nukleotiidi polümorfisme (SNP). Nende hulgas leiti tugevam seos rs58542926-ga transmembraanse 6 superperekonna liikme 2 (TM6SF2) geenis ja vähem järjekindlalt rs1260326-ga glükokinaasi regulatoorses valguses (GCKR) ja rs641738-ga membraaniga seotud domeenis O-atsüültransferaasis. sisaldab 7 (MBOAT7) geeni [16]. Praeguseks on nende geenide mõju kohta eGFR-ile vähe andmeid [20].

Kuna maksarasva kogunemise mõju iseenesest kroonilise neeruhaigusele on endiselt arutelu teema, on meie eesmärk uurida PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 ja GCKR geneetiliste variantide mõju neerufunktsioonile suurel täiskasvanud NAFLD patsientide populatsioonil. Kuna maksarasva kogunemise mõju iseenesest kroonilise neeruhaigusele on endiselt arutluse all, on meie eesmärk uurida, kas NAFLD-ga seotud geenivariandid PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 ja GCKR geenides või metaboolse sündroomi tunnused mõjutavad neerufunktsiooni langust. suurel täiskasvanud NAFLD patsientide populatsioonil.

2. Materjalid ja meetodid

Käesolev analüüs on Plinio uuringu post hoc analüüs. (N. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04036357, viimane juurdepääs 18. märts 2022). Lühidalt öeldes on Plinio uuring perspektiivne vaatlusuuring, mille eesmärk on uurida fifibroosi progresseerumisega seotud biokeemilisi ja farmakoloogilisi tegureid, mis on määratletud kui mitteinvasiivse fifibroosi skooride erinevused, ning NAFLD ja CVD vahelise seose uurimine suurel ultraheliuuringuga patsientide populatsioonil. rasvmaksahaiguse diagnoosimine. Üldiselt kaasati käesolevasse analüüsi 538 järjestikust NAFLD-ga patsienti, kellel olid saadaolevad neerufunktsiooni andmed ja keda kontrolliti Rooma Policlinico Umberto I ülikooli haigla sisehaiguste päevateenistuses. Kõik patsiendid andsid sisenemisel allkirjastatud kirjaliku teadliku nõusoleku. Uuringuprotokolli kiitis heaks Rooma Sapienza Ülikooli kohalik eetikanõukogu (viide 2277 prot. 873/11) ning uuring viidi läbi Helsingi deklaratsiooni põhimõtete kohaselt.

2.1. Kliiniline ja laboratoorne uuring

Plinio uuringu kaasamise kriteeriumid on vähemalt ühe järgmistest kardiometaboolsetest haigustest: arteriaalne hüpertensioon, ülekaalulisus/rasvumine, II tüüpi diabeet, düslipideemia, kodade virvendus (AF) või metaboolne sündroom (MetS). Välistamiskriteeriumid on praeguse või varasema alkoholi liigtarbimise ajalugu, mis on määratletud kui keskmine päevane alkoholitarbimine > 20 g; B-hepatiidi pinnaantigeeni ja C-hepatiidi viiruse antikeha olemasolu; anamnees ja kliinilised, biokeemilised ja ultraheliuuringud, mis on kooskõlas biomeditsiiniga 2022, 10, 720 3 11-st tsirroosist ja muudest kroonilistest maksahaigustest; anamneesis CVD ja praegune täiendamine E-vitamiini ja teiste antioksüdantidega. Plinio elanikkonna hulgas kaasati käesolevasse alamanalüüsi ainult patsiendid, kellel ei olnud teadaolevat praegust või varasemat neeruhaigust ja kellel oli diagnoositud NAFLD. Kõik patsiendid läbisid täieliku füüsilise läbivaatuse ja ultraheliuuringu maksa steatoosi suhtes (vt allpool). 2. tüüpi diabeet, hüpertensioon ja ka farmakoloogiline ravi on leitud. Arteriaalse hüpertensiooni [21] ja II tüüpi diabeedi [22] esinemine määratleti rahvusvaheliste juhiste järgi. Patsiendid määrati MetS-i mõjutatuks, kui esines rohkem kui kolm kriteeriumi [23]. Glomerulaarfiltratsiooni kiirust hinnati vastavalt kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia koostöö (CKD-EPI) võrrandile [24] ja kroonilise neeruhaiguse diagnoosimine viidi läbi uuema Neeruhaiguse: globaalsete tulemuste parandamise (KDIGO) juhendi [25] alusel. Kõik ultraheliskaneerimised (USA) teostas sama operaator, kes pimestati laboratoorsete väärtuste suhtes, kasutades GE VividS6 aparaadi, mis oli varustatud kumera 3,5 MHz sondiga, et vähendada ultrahelitehnikatega seotud lahknevusi. Maksa steatoosi astme hindamiseks kasutati USA-d. Maksa steatoos määratleti Hamaguchi kriteeriumide järgi, mis põhinesid maksa parenhüümist tulenevate ebanormaalselt intensiivsete kõrgetasemeliste kajade olemasolul; maksa-neeru erinevus kaja amplituudis; kaja tungimine maksa sügavatesse osadesse; ja maksa veresoonte struktuuri selgus [26].

Laboratoorsed testid viidi läbi varahommikuste vereproovidega, mis võeti pärast üleöö paastumist EDTA-d sisaldavates katseklaasides. Proovid toimetati laborisse 2 tunni jooksul. Katseklaase tsentrifuugiti kiirusel 3000 p/min temperatuuril 4 ◦C 10 minutit, et eraldada plasma- ja puhituskihi kiht. Viimaseid säilitati temperatuuril –80 ◦C ja kasutati hiljem genotüübi analüüsiks. Maksaensüümid (alaniini transaminaas (ALT), aspartaattransferaas (AST), gamma-glutamüültransferaas (GT)), HCV ja B-hepatiidi viiruse antikehad, hematoloogia, seerumi kreatiniinisisaldus ja koagulatsioon määrati standardsete protseduuride abil. Seerumi kolesterooli (üld- ja HDL-fraktsioon) ja triglütseriide (TG) mõõdeti Olympus AN 560 aparaadiga, kasutades ensümaatilise kolorimeetrilise meetodit. Madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterooli tase arvutati Friedewaldi valemi järgi. Plasma glükoosi ja plasma insuliinitaseme määramiseks kasutati Roche/Hitachi COBAS CE 6000 analüsaatorit. Esimest mõõdeti heksokinaasi/glükoosi{11}}fosfaatdehüdrogenaasi (HK/G6P-DH) meetodiga (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Saksamaa), mis oli kohandatud kasutamiseks koos COBAS CE 6000-ga; viimast mõõdeti elektrokemoluminestsents-immunoanalüüsiga (Elecsys Insulin–Roche Diagnostic GmbH, D-68298 Mannheim) [14]. Laboratoorseid parameetreid kasutades kasutati FIB4 indeksit fifibroosi raskusastme hindamiseks NAFLD-ga patsientidel [27]; positiivne FIB-4 määrati kui FIB-4 > 2,67, negatiivne FIB-4 aga kui FIB-4 < 1,30="" alla="" 65-aastastel="" patsientidel="" või="" fib-4="">< 2,0="" üle="" 65-aastastel="" patsientidel="" [28].="" dna="" ekstraheeriti="" perifeersest="" verest,="" nagu="" on="" kirjeldatud="" mujal.="" rs641738="" c=""> G (I148M) (PNPLA3), rs58542926 C > T (E167K) (TM6SF2), rs1260326 C > T (L446P) (GCKR) ja rs641738 C > T (G17E) (MBOATC{4)} genotüpiseeriti TaqMan 50 -nukleotidaasi testiga, kasutades ABI PRISM 7900 HT Sequence Detection System (Applied Biosystems) [16,29]. TaqMani analüüsid valideeriti DNA representatiivsete proovide otsese resekveneerimisega geneetilise analüsaatoriga ABI PRISM 3130 XL. Alleelide sagedused olid kõigis ainerühmades Hardy-Weinbergi tasakaalus. Geneetilise riski skoor (GRS) arvutati nelja valitud SNP põhjal, nagu eelnevalt kirjeldatud [16]. GRS-i arvutamiseks kasutati mõlemat kirjeldatud meetodit: lihtsat loendusmeetodit (kaalumata GRS) ja kaalutud meetodit (kaalutud GRS) [17].

2.2. Statistiline analüüs

Kategoorilised muutujad esitati loendustena (protsendidena) ja pidevad muutujad keskmisena ± standardhälbe (SD) või mediaan- ja kvartiilvahemikena (IQR), kui pole teisiti näidatud. Kategoorilisi muutujaid testiti hii-ruut testiga. Parameetrite normaaljaotust hinnati Kolmogorovi-Smirnovi testiga. Normaalse jaotusega pidevate muutujate jaoks kasutati Studenti paaristamata t-testi ja mittenormaaljaotusega muutujate jaoks Mann-Whitney U testi. Seost NAFLD ja kroonilise neeruhaiguse vahel hinnati, võttes arvesse kahte lõpp-punkti: (1) kerge eGFR vähenemine, mis on määratletud kui eGFR alla 90 ml/min/1,73 m2; ja (2) mõõdukas eGFR vähenemine, mis on määratletud kui eGFR alla 60 ml/min/1,73 m2. Seetõttu viidi analüüs läbi, võrreldes: (1) kerge eGFR-i vähenemisega NAFLD-patsiente normaalse eGFR-iga patsientidega; ja (2) NAFLD-ga patsiendid, kellel on mõõdukas eGFR-i vähenemine, või ilma selleta. Seejärel hinnati genotüübi sagedusi Hardy-Weinbergi tasakaalu suhtes, kasutades sobivuse χ2 testi. Nelja SNP-d testiti aditiivsete, domineerivate ja retsessiivsete geneetiliste mudelite abil. Samuti viisime läbi tundlikkuse analüüsi, arvutades alternatiivse GRS-i, jättes välja ühe geneetilise variandi korraga, et kontrollida nelja NAFLD-ga seotud riskialleeli ja eGFR-i languse vahelise seose tugevust. PNPLA3 geenivariandi domineeriv pärimismudel valiti meie kohorti parimaks, et hinnata seoseid eGFR väärtustega. Selles analüüsis kombineeriti PNPLA3 rs738409 CG pluss GG ja CC genotüüpide olemasolu ühismuutujatega, mis ilmnesid potentsiaalsete segavate teguritena nende olulisuse tõttu ühemuutuvates regressioonianalüüsides või nende bioloogilises usutavuses. Kerge eGFR vähenemise ja mõõduka eGFR vähenemisega seotud tegurite hindamiseks viidi läbi mitme muutujaga logistiline regressioonanalüüs. Kõik dihhotoomsed muutujad kaasati mudelitesse. Mudel A hõlmas MetS-i diagnoosi ja PNPLA3 genotüüpi. Mudel B hõlmas PNPLA3 genotüüpi ja kõiki MetS skoori komponente: hüpertensioon, hüpertriglütserideemia, hüperglükeemia, madal HDL-kolesterool ja suurenenud vööümbermõõt. Mudelis C asendab arteriaalse hüpertensiooni ja diabeedi diagnoosimine vastavalt MetS skoori "kõrge vererõhu" ja "kõrge veresuhkru tase". Mudel D oli sarnane mudeliga A, kuid sisaldas PNPLA3 genotüübi asemel kaalutud GRS-i. Kollineaarsed muutujad ja eGFR-i arvutamiseks kasutatud muutujad jäeti mitme muutuja analüüsist välja. Viidi läbi täiendavad analüüsid, lisades vanuse kui ühismuutuja.

Vastuvõtja tööomaduste kõvera alune pindala (AUROC) ja selle 95-protsendiline CI arvutati mõlema tulemuse kaalumata ja kaalutud GRS-i jaoks. Viidi läbi PNPLA3 GG genotüübiga patsientide ja PNPLA3 CC genotüübiga patsientide sobitamine vastavalt vanusele, soole, MetS-ile ja arteriaalsele hüpertensioonile.

Sobivuse tolerantsiks määrati {{0}}.005, ilma asendamiseta. Kõik statistilised analüüsid viidi läbi, kasutades SPSS-i tarkvara versiooni 27.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). 2-külgne p-väärtus < 0,05="" peeti="" statistiliselt="">

3. Tulemused

Analüüsi kaasasime 538 patsienti; 38,5 protsenti (207/538) olid naised. Keskmine vanus oli 54,5 ± 11,6 aastat ja keskmine KMI 30,4 ± 5,0 kg/m2. Keskmine eGFR kogu kohordis oli 91,5 [79,4–101,1] ml/min/173 m2 ja kerge eGFR-i langusega (eGFR < 90="" ml/min/1,73="" m2)="" patsientide="" esinemissagedus="" oli="" 47,2="" protsenti,="" samas="" kui="" ainult="" 5,9="" protsenti="" patsientidest.="" oli="" mõõdukas="" egfr="" vähenemine="" (egfr="">< 60="" ml/min/1,73="" m2).="" me="" ei="" leidnud="" pnpla3,="" tm6sf2,="" mboat7="" ja="" gckr="" genotüüpide="" järgi="" erinevusi="" egfr="" mediaanväärtustes="" (joonis="" 1).="" seoses="" sellega="" oli="" kõigi="" genotüüpide="" jaotus="" erinevates="" egfr-i="" alampopulatsioonides="" (joonis="" s1).="" hüpertensiooni="" esinemissagedus="" oli="" kõrgem,="" arvestades="" mõlemat="" nafld-ga="" patsientide="" rühma,="" kellel="" oli="" kerge="" ja="" mõõdukas="" egfr="" vähenemine="" (64,2="" protsenti="" vs.="" 54,9="" protsenti,="" p="0,029" kerge;="" 78,1="" protsenti="" vs.="" 58,1="" protsenti,="" p="0" 0,025="" mõõdukas).="" lisaks="" näitasid="" kerge="" egfr-i="" langusega="" patsiendid="" mets-i="" definitsiooni="" kohaselt="" kõrge="" vererõhu="" levimust="" võrreldes="" normaalse="" egfr-iga="" patsientidega="" (75,2="" protsenti="" vs.="" 67,3="" protsenti,="" p="0,048)." kerge="" egfr-i="" langusega="" patsientidel="" esines="" ka="" teistega="" võrreldes="" suurem="" mets-i="" esinemissagedus="" (63,0="" protsenti="" vs.="" 54,6="" protsenti,="" p="0,048)" (tabel="">

Ühemuutuja korral korreleerus kerge eGFR-i vähenemine MetS-iga (Odds ratio (OR)) ja OR 95-protsendilise usaldusvahemikuga (CI): 1,42 (1.00–2.00)), kõrge veresuhkur vererõhk (OR: 1,48 (1,01–2,15)) ja arteriaalne hüpertensioon (tabel 2, paneel A). Selle asemel korreleerus mõõdukas eGFR-i vähenemine ainult arteriaalse hüpertensiooniga (OR: 2,57 (1,09–6,06)). (Tabel 2, paneel B). Pärast segajate korrigeerimist korreleerusid MetS (aOR: 1,58 (1,10–2,28)) ja arteriaalne hüpertensioon (aOR: 1,50 (1,05–2,14)) kerge eGFR vähenemisega (tabel 2, paneel A), samas kui ainult arteriaalne hüpertensioon (2,79 (1,16) 6.68)) korreleerusid mõõduka eGFR vähenemisega (tabel 2, paneel B). Vastupidi, ükski neljast geenivariandist ja genotüübist ega arvutatud kaalutud / kaalumata GRS-ist ega ühemuutujatest ega mitme muutuja analüüsidest ei korreleerunud kerge või mõõduka eGFR-i vähenemisega (tabel 2 ja tabel S1). Tuleb märkida, et spetsiifilise kaalutud või kaalumata GRS-i piirväärtuse olemasolu uurimiseks, mis võiks täpselt tuvastada kerge või mõõduka eGFR-i vähenemisega patsiente, teostasime ka ROC-analüüse. Kuid AUROC-id ei olnud olulised (joonis S2).

Lisaks viisime läbi täiendava mitme muutuja analüüsi, sealhulgas vanuse kui ühismuutuja, mis kinnitas varasemaid tulemusi (tabel S2). PNPLA3 genotüübi, GRS skoori ja eGFR vahel olulist korrelatsiooni ei leitud. Tähelepanuväärne on see, et samas analüüsis kadusid seosed GFR-i kerge vähenemise ja kõrge vererõhu ning mõõduka GFR-i ja hüpertensiooni vahel pärast vanuse lisamist ühismuutujana (tabel S2). Selle efekti põhjuseks võib olla kõrge korrelatsioon vanuse ja MetS-i (OR: 1.0}4 (1,02–1,05)) ja arteriaalse hüpertensiooni (OR: 1,07 (1,05–1,09)) vahel (tabel S3). Tulemuste täiendavaks kinnitamiseks testisime kalduvusskooride sobitamise meetodeid, sealhulgas sugu, vanust, MetS-i ja arteriaalset hüpertensiooni kui ühismuutujaid. Kuuskümmend neli PNPLA3 GG genotüübiga patsienti sobitati 64 PNPLA3 CC genotüübiga patsiendiga, ilma et eGFR mediaanväärtustes erinevust leitud (GG vs. CC: 93,7 (82,0–104,8) vs. 94,6 (81,2–104,2) ml3/min/1 m2, p=ns) (tabel S4).

4. Arutelu

Mittealkohoolset rasvmaksahaigust seostatakse täiskasvanutel suurenenud kroonilise neeruhaiguse riskiga. Siiski pole kindel, kas seda seost mõjutavad NAFLD tundlikkuse geenivariandid või NAFLD patsiente iseloomustav metaboolsete häirete koormus. Meile teadaolevalt on see esimene uuring, mis uurib nelja peamise NAFLD riskialleeli seost PNPLA3, TM6SF2, GCKR ja MBOAT7 geenides ning neerufunktsiooni suurel 538 täiskasvanud patsiendi populatsioonil. Näitasime, et NAFLD tundlikkuse variandid ei mõjutanud eGFR-i langust ja MetS oli peamine tegur, mis oli sõltumatult seotud kahjustatud GFR-iga. Varasemad uuringud kirjeldasid võimalikku seost PNPLA3 geenivariandi ja neerufunktsiooni vahel NAFLD-ga või ilma selleta patsientidel. Enamik neist uuringutest viidi läbi NAFLD-ga lastel. Targher ja kolleegid [17] leidsid, et 142 lapsel, kellel oli biopsiaga tõestatud NAFLD, oli PNPLA3 GG genotüübiga lastel madalam eGFR (107,5 ± 20 vs 112,8 ± 18 vs. 125,3 ± 23 ml/min/1,73 m2, p {{23 m2). }}.002) võrreldes vastavalt CG ja CC genotüübiga. Nendel patsientidel esines aga PNPLA3 G alleeli väga kõrge levimus, mis oli tõenäoliselt nende raske maksahaiguse peamine patofüsioloogiline põhjus. Hiljem kinnitasid need andmed Marzullo jt. [30], kes avastasid rasvunud laste eGFR vähenemise.

Kuid seos püsis pärast metaboolsete riskitegurite kohandamist ainult NAFLD-ga patsientidel. Need leiud on kooskõlas Di Costanzo ja kolleegide hiljutise tööga [20], milles leiti seos PNPLA3 G riskialleeli ja eGFR-i vahel NAFLD-ga rasvunud lastel isegi pärast KMI ja maksa rasvafraktsiooni kohandamist. Kui aga autorid testisid seost NAFLD tundlikkuse geenivariandi ja eGFR vähenemise vahel kogu kohordis, oli NAFLD ainus GFR-i vähenemisega seotud tegur, näidates seega, et rasvmaks ja jagatud metaboolsed riskifaktorid mõjutavad tugevamini neerufunktsioon kui PNPLA3 G riskialleel. Huvitav on see, et selles uuringus ei näidanud TM6SF2, GCKR ja MBOAT7 variandid neerufunktsioonile mingit mõju. Kuigi laste kohta on andmed oluliselt homogeensed, on uuringud täiskasvanute kohta vastuolulised. Kahes erinevas uuringus, mis viidi läbi II tüüpi diabeediga eakatel patsientidel (keskmine vanus umbes 70 aastat), leidsid Mantovani ja tema kolleegid [19,31] NAFLD-st sõltumatult madalama eGFR-i ja suurema kroonilise neeruhaiguse levimuse PNPLA3 rs738409 polümorfismi kandjatel. Seevastu nooremate täiskasvanutega läbi viidud uuringutes oli seos nõrgem või puudus. Dan-Qin Sun et al. [32] ei leidnud seost PNPLA3 genotüüpide vahel kogu nende 217 histoloogiliselt tõestatud NAFLD-ga populatsioonis, vaid ainult 75 püsivalt normaalse ALT-ga patsiendi alarühmas.

Lõpuks Yuya Seko et al. [33] leidis suurimas eelnevalt uuritud biopsiaga tõestatud NAFLD-patsientide kohordis (n=344), et PNPLA3 genotüübid ei olnud seotud eGFR-i algtaseme ega eGFR-i languse ja kroonilise neeruhaiguse tekkega jälgimisperioodi lõpus. üles. Meie andmed on pärit Yuya Seko ja Dan-Qin Suni andmetest. Nagu nende uuringus, on käesolevasse analüüsi kaasatud patsiendid peaaegu keskealised, erinedes Mantovani uuringus osalenud vanematest [19,31]. Lisaks hindasid Mantovani ja tema kolleegid kohorte, mis koosnesid eranditult diabeediga patsientidest ja tulemusi ei saanud tingimata laiendada kõigile NAFLD populatsioonidele, kuna diabeet oli ainult üks maksa steatoosi riskifaktoritest. Lisaks viidi üks neist uuringutest läbi ainult menopausijärgsete naistega, võimendades võimalikke segajaid. Erinevalt varasematest uuringutest uurisime täiskasvanud populatsioonis ka kõigi NAFLD geneetiliste riskivariantide koosmõju neerufunktsioonile. Kaalutud GRS, mis ühendab PNPLA3, GCKR ja TM6SF2 riskialleele, on juba seostatud peaaegu kaheksa korda suurema NAFLD riskiga rasvunud lastel, mis on kasulik vahend maksa rasva kogunemise ennustamiseks. Di Costanzo et al. [20] ei näidanud NAFLD GRS rasvunud laste neerufunktsioonile kahjulikku mõju. Meie uuringus leidsime, et MetS ja arteriaalne hüpertensioon on selle komponentide hulgas ainsad tegurid, mis on sõltumatult seotud kahjustatud GFR-iga. Need leiud kinnitavad esiteks NAFLD-ga patsientidel seda, mida varem täheldati üldpopulatsioonis [34–36].

Spekuleerime, et lastel leitud seos PNPLA3 rs738409 polümorfismi ja eGFR-i vahel võib olla tingitud kõrgemast alleelivariantide sagedusest ja lühemast kokkupuuteajast metaboolsete riskiteguritega NAFLD lastel. Vastupidi, NAFLD keskkonnariskitegurid muutuvad täiskasvanutel valdavaks, nagu näitab seos, mille leidsime MetS-i ja patsientide vanuse vahel, mõjutades omakorda neerufunktsiooni. Nendele kaalutlustele tuginedes ei saa me välistada, et kroonilise neeruhaiguse areng NAFLD-ga patsientidel võib olla multifaktoriaalne, mille määrab nii metaboolsete kui ka geneetiliste riskitegurite kuhjumine samale patsiendile, eriti vanemas eas, mis on meile teadaolevalt üks riskifaktoritest. eGFR languse tugevaimad tegurid. Meie uuringul on mõned tugevad küljed. Määratlesime patsiendid hoolikalt vastavalt neljale peamisele NAFLD tundlikkuse geenivariandile, võttes arvesse iga polümorfismi üksi ja kaasates need geneetilise riski skoori. Lisaks esindab meie uuringupopulatsioon teiste uuringutega võrreldes NAFLD keerukat füsiopatoloogiat mitmekesise metaboolse profiili ja demograafiliste omadustega täiskasvanud patsientidel. Meie uuringul on ka mõned piirangud, mida tuleks mainida. Esiteks viidi NAFLD diagnoos läbi ultraheliuuringuga, mis ei esinda NAFLD diagnoosi kuldstandardit. Maksa biopsia suure invasiivsuse tõttu on USA aga tavapärases praktikas NAFLD skriinimiseks laialdasemalt kasutatav tehnika. Lisaks on USA-s NAFLD spetsiifilisus umbes 100 protsenti [1] ja meie uuring hõlmab ainult US-NAFLD-ga patsiente. Teiseks, me ei mõõtnud GFR-i, vaid seda hinnatakse kinnitatud võrrandiga. Lisaks ei kogunud me andmeid albuminuuria kohta, nii et CKD diagnoosi saab uuringu post hoc ülesehituse tõttu hinnata ainult siis, kui eGFR on alla 60 ml/min/1,73 m2, kuid me ei saa välistada albuminuuria esinemist. > 30 mg/g mõnel patsiendil, kelle eGFR on üle 60 ml/min/1,73 m2. Lõpuks ei saa me välistada mõõdetamata riskitegurite tagajärjel tekkinud segadust.

5. Kokkuvõtted

Meie tulemused näitavad, et suures NAFLD täiskasvanud patsientide rühmas on eGFR-i languse peamine panus metaboolse sündroomi, peamiselt arteriaalse hüpertensiooni olemasolu. Ükski NAFLD-ga seotud geneetilise riski variantidest ei aidanud kaasa eGFR-i langusele, mis viitab sellele, et täiskasvanud patsientidel on metaboolsed riskitegurid neerufunktsiooni muutuste puhul genotüübist olulisemad.

Viited

1. Wong, WK; Chan, WK mittealkohoolne rasvmaksahaigus: globaalne vaade. Clin. Seal. 2021, 43, 473–499. [CrossRef] [PubMed]

2. Younossi, Z.; Anstee, QM; Marietti, M.; Hardy, T.; Henry, L.; Eslam, M.; George, J.; Bugianesi, E. NAFLD ja NASH globaalne koormus: suundumused, prognoosid, riskitegurid ja ennetamine. Nat. Rev Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 11–20. [CrossRef] [PubMed]

3. Lonardo, A.; Nascimbeni, F.; Mantovani, A.; Targher, G. Hüpertensioon, diabeet, ateroskleroos ja NASH: põhjus või tagajärg? J. Hepatol. 2018, 68, 335–352. [CrossRef] [PubMed]

4. Pastori, D.; Baratta, F.; Novo, M.; Cocomello, N.; Violi, F.; Angelico, F.; Del Ben, M. Lipoproteiini jääkkolesterool ning kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed sündmused mittealkohoolse rasvmaksahaigusega patsientidel. J. Clin. Med. 2018, 7, 378. [CrossRef]

5. Baratta, F.; Pastori, D.; Polimeni, L.; Bucci, T.; Ceci, F.; Calabrese, C.; Ernesti, I.; Pannitteri, G.; Violi, F.; Angelico, F.; et al. Vahemere dieedi järgimine ja alkoholivaba rasvmaksahaigus: mõju insuliiniresistentsusele. Olen. J. Gastroenterol. 2017, 112, 1832–1839. [CrossRef]

6. Umbro, I.; Fabiani, V.; Fabiani, M.; Angelico, F.; Del Ben, M. Seos mittealkohoolse rasvmaksahaiguse ja obstruktiivse uneapnoe vahel. Maailm J. Gastroenterool. 2020, 26, 2669–2681. [CrossRef]

7. Umbro, I.; Baratta, F.; Angelico, F.; Del Ben, M. Alkoholivaba rasvmaksahaigus ja neerud: ülevaade. Biomedicines 2021, 9, 1370. [CrossRef]

8. Mantovani, A.; Petracca, G.; Beatrice, G.; Csermely, A.; Lonardo, A.; Schattenberg, JM; Tilg, H.; Byrne, CD; Targher, G. Alkoholivaba rasvmaksahaigus ja kroonilise neeruhaiguse risk: ajakohastatud metaanalüüs. Gut 2020, 71, 156–162. [CrossRef]Biomedicines 2022, 10, 720 10/11

9. Angelico, F.; Del Ben, M.; Conti, R.; Francioso, S.; Feole, K.; Fiorello, S.; Cavallo, MG; Zalunardo, B.; Lirussi, F.; Alessandri, C.; et al. Insuliiniresistentsus, metaboolne sündroom ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus. J. Clin. Endokrinool. Metab. 2005, 90, 1578–1582. [CrossRef]

10. Thomas, G.; Sehgal, AR; Kashyap, SR; Srinivas, TR; Kirwan, JP; Navaneethan, SD Metaboolne sündroom ja neeruhaigus: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 6, 2364–2373. [CrossRef]

11. Cheung, A.; Ahmed, A. Alkoholivaba rasvmaksahaigus ja krooniline neeruhaigus: seoste ja riskide ülevaade. Clin. Exp. Gastroenterool. 2021, 14, 457–465. [CrossRef] [PubMed]

12. Targher, G.; Chochhol, MB; Byrne, CD CKD ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus. Olen. J. Kidney Dis. 2014, 64, 638–652. [CrossRef] [PubMed]

13. Musso, G.; Gambino, R.; Tabibian, JH; Ekstedt, M.; Kechagias, S.; Hamaguchi, M.; Hultcrantz, R.; Hagström, H.; Yoon, SK; Charatcharoenwitthaya, P.; et al. Alkoholivaba rasvmaksahaiguse seos kroonilise neeruhaigusega: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. PLoS Med 2014, 11, e1001680. [CrossRef] [PubMed]

14. Del Ben, M.; Polimeni, L.; Brancorsini, M.; Di Costanzo, A.; D'Erasmo, L.; Baratta, F.; Loffredo, L.; Pastori, D.; Pignatelli, P.; Violi, F.; et al. Alkoholivaba rasvmaksahaigus, metaboolne sündroom ja patatiinitaolised fosfolipaasi domeeni sisaldavad protein3 geenivariandid. Eur. J. intern. Med. 2014, 25, 566–570. [CrossRef]

15. Di Costanzo, A.; Ronca, A.; D'Erasmo, L.; Manfredini, M.; Baratta, F.; Pastori, D.; Di Martino, M.; Ceci, F.; Angelico, F.; Del Ben, M.; et al. HDL-vahendatud kolesterooli väljavoolu ja plasma laadimisvõime on muutunud metaboolselt, kuid mitte geneetiliselt juhitud mittealkohoolse rasvmaksahaigusega (NAFLD) patsientidel. Biomedicines 2020, 8, 625. [CrossRef] [PubMed]

16. Di Costanzo, A.; Belardinilli, F.; Bailetti, D.; Sponziello, M.; D'Erasmo, L.; Polimeni, L.; Baratta, F.; Pastori, D.; Ceci, F.; Montali, A.; et al. Mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) polügeensete determinantide hindamine kandidaatgeenide järjestuse määramise strateegia abil. Sci. Vabariik 2018, 8, 3702. [CrossRef]

17. Targher, G.; Mantovani, A.; Alisi, A.; Mosca, A.; Panera, N.; Byrne, CD; Nobili, V. PNPLA3 rs738409 polümorfismi ja vähenenud neerufunktsiooni vaheline seos NAFLD-ga lastel. Hepatoloogia 2019, 70, 142–153. [CrossRef]

18. Musso, G.; Kassander, M.; Gambino, R. PNPLA3 rs738409 ja TM6SF2 rs58542926 geenivariandid mõjutavad neeruhaigust ja funktsiooni mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral. Hepatology 2015, 62, 658–659. [CrossRef]

19. Mantovani, A.; Zusi, C.; Sani, E.; Colecchia, A.; Lippi, G.; Zaza, GL; Valenti, L.; Byrne, CD; Maffeis, C.; Bonora, E.; et al. Seos PNPLA3rs738409 polümorfismi vahel vähendas neerufunktsiooni postmenopausis II tüüpi diabeediga naistel, kellel oli alkoholivaba rasvmaksahaigus või ilma selleta. Diabeet Metab. 2019, 45, 480–487. [CrossRef]

20. Di Costanzo, A.; Pacifico, L.; D'Erasmo, L.; Polito, L.; Martino, MD; Perla, FM; Iezzi, L.; Chiesa, C.; Arca, M. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD), kuid mitte selle vastuvõtlikkuse geenivariandid, mõjutab ülekaaluliste/rasvunud laste neerufunktsiooni langust. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4444. [CrossRef]

21. ESH/ESC arteriaalse hüpertensiooni juhtimise töörühm. Euroopa Hüpertensiooni Ühingu [ESH) ja Euroopa Kardioloogide Seltsi [ESC] 2013. aasta praktilised juhised arteriaalse hüpertensiooni juhtimiseks: ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J. Hüpertensioon. 2013, 31, 1925–1938. [CrossRef] [PubMed]

22. Rydén, L.; Grant, PJ; Anker, SD; Berne, C.; Cosentino, F.; Danchin, N.; Deaton, C.; Escaned, J.; Hammes, HP; Huikuri, H.; et al. ESC suunised diabeedi, eeldiabeedi ja südame-veresoonkonna haiguste kohta, mis töötati välja koostöös EASD-ga: Euroopa Kardioloogide Seltsi (ESC) diabeedi, eeldiabeedi ja südame-veresoonkonna haiguste töörühm ning töötati välja koostöös Euroopa Assotsiatsiooniga. Diabeedi uuring (EASD). Eur. Heart J. 2013, 34, 3035–3087. [CrossRef] [PubMed]

23. Grundy, SM; Cleeman, JI; Daniels, SR; Donato, KA; Eckel, RH; Franklin, BA; Gordon, DJ; Krauss, RM; Metslane, PJ; Smith, SC, Jr.; et al. Metaboolse sündroomi diagnoosimine ja juhtimine: American Heart Association / National Heart, Lung ja Blood Institute teaduslik avaldus. Tiraaž 2005, 112, 2735–2752. [CrossRef]

24. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Uus võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks. Ann. Intern. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef]

25. Inker, LA; Astor, eKr; Fox, CH; Isakova, T.; Lash, JP; Peralta, CA; Kurella Tamura, M.; Feldman, HI KDOQI USA kommentaar KDIGO 2012. aasta kliinilise praktika juhiste kohta kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Olen. J. Kidney Dis. 2014, 63, 713–735. [CrossRef]

26. Hamaguchi, M.; Kojima, T.; Itoh, Y.; Harano, Y.; Fujii, K.; Nakajima, T.; Kato, T.; Takeda, N.; Okuda, J.; Ida, K.; et al. Ultraheli leidude raskus mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral peegeldab metaboolset sündroomi ja vistseraalse rasva kogunemist. Olen. J. Gastroenterol. 2007, 102, 2708–2715. [CrossRef] [PubMed]

27. Takeuchi, H.; Sugimoto, K.; Oshiro, H.; Iwatsuka, K.; Kono, S.; Yoshimasu, Y.; Kasai, Y.; Furuichi, Y.; Sakamaki, K.; Itoi, T. Maksafibroos: mitteinvasiivne hindamine, kasutades ülehelikiirusega nihkekujutist ja FIB4 indeksit mittealkohoolse rasvmaksahaigusega patsientidel. J. Med. Ultrason. 2018, 45, 243–249. [CrossRef]

28. McPherson, S.; Hardy, T.; Dufour, JF; Petta, S.; Romero-Gomez, M.; Allison, M.; Oliveira, CP; Prantsusmaa, S.; Van Gaal, L.; Schattenberg, JM; et al. Vanus kui kaugelearenenud NAFLD-fibroosi täpset mitteinvasiivset diagnoosimist segav tegur. Olen. J. Gastroenterol. 2017, 112, 740–751. [CrossRef]

29. Di Costanzo, A.; Pacifico, L.; Chiesa, C.; Perla, FM; Ceci, F.; Angeloni, A.; D'Erasmo, L.; Di Martino, M.; Arca, M. Maksa rasvasisalduse geneetilised ja metaboolsed ennustajad ülekaalulisusega Itaalia laste rühmas. Pediatric Res. 2019, 85, 671–677. [CrossRef]Biomedicines 2022, 10, 720 11/11

30. Marzullo, P.; Di Sessa, A.; Guarino, S.; Capalbo, D.; Umano, GR; Pedullà, M.; La Manna, A.; Cirillo, G.; Miraglia Del Giudice, E. Mittealkohoolset rasvmaksahaigust ja eGFR-i taset võib seostada rasvunud laste PNPLA3 I148M polümorfismiga. Laste rasvunud. 2019, 14, e12539. [CrossRef]

31. Mantovani, A.; Talento, A.; Zusi, C.; Baselli, G.; Prati, D.; Granata, S.; Zaza, G.; Colecchia, A.; Maffeis, C.; Byrne, CD; et al. PNPLA3 I148M geenivariant ja krooniline neeruhaigus NAFLD-ga II tüüpi diabeediga patsientidel: kliinilised ja eksperimentaalsed leiud. Liver Int. 2020, 40, 1130–1141. [CrossRef] [PubMed]

32. Päike, DQ; Zhang, KI; Xu, G.; Ma, HL; Zhang, HY; Pan, XY; Zhu, PW; Wang, XD; Targher, G.; Byrne, CD; et al. PNPLA3 rs738409 seostatakse püsivalt normaalse ALT tasemega NAFLD patsientidel neerude glomerulaar- ja tubulaarsete kahjustustega. Liver Int. 2020, 40, 107–119. [CrossRef] [PubMed]

33. Seko, Y.; Yano, K.; Takahashi, A.; Okishio, S.; Kataoka, S.; Okuda, K.; Mizuno, N.; Takemura, M.; Taketani, H.; Umemura, A.; et al. FIB-4 indeks ja suhkurtõbi on seotud kroonilise neeruhaigusega mittealkohoolse rasvmaksahaigusega Jaapani patsientidel. Int. J. Mol. Sci. 2019, 21, 171. [CrossRef] [PubMed]

34. Prasad, GV Metaboolne sündroom ja krooniline neeruhaigus: hetkeseis ja tulevikusuunad. Maailm J. Nephrol. 2014, 3, 210–219. [CrossRef] [PubMed]

35. Chang, AR; Lóser, M.; Malhotra, R.; Appel, LJ Vererõhu eesmärgid kroonilise neeruhaigusega patsientidel: tõendite ja juhiste ülevaade. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 14, 161–169. [CrossRef]

36. Cheung, AK; Chang, TI; Cushman, WC; Furth, SL; Hou, FF; Ix, JH; Knoll, GA; Muntner, P.; Pecoits-Filho, R.; Sarnak, MJ; et al. KDIGO 2021. aasta kliinilise praktika juhiste kokkuvõte kroonilise neeruhaiguse vererõhu juhtimiseks. Kidney Int. 2021, 99, 559–569. [CrossRef]

lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com