Aminohapete metaboolne homöostaas ja diabeetiline neeruhaigus{0}}% ehhinakosiid

7. Hargnenud ahelaga aminohapped

Hargnenud ahelaga aminohapped (BCAA) leutsiin, isoleutsiin ja valiin on kõik olulised AA-d, mida saavad sünteesida ainult bakterid, taimed ja seened ning mida saab ka toidust saadavast kana rinnast, veiselihast, tuunikalast, ubadest ja kirssidest. Erinevalt enamikust AA-dest muundatakse BCAA-d skeletilihastes hargnenud ahelaga ketohapeteks (BCKA) ja vabastatakse seejärel süsteemsesse vereringesse [72]. BCAA-d on hästi tuntud oma üliolulise rolli poolest lihas-valkude sünteesi edendamisel ja energia metabolismi moduleerimisel treeningu ajal, mida mõlemat vahendab mTOR signaaliraja aktiveerimine [73]. Täiendavad BCAA-d toimivad peamiste toitumissignaalidena või metaboolsete regulaatoritena glükoosi homöostaasi, immuunvastuse ja soolestiku arengu jaoks. Samuti tuleb märkida, et BCAA lisamine on eriti vajalik2. tüüpi diabeetpatsiendid, kellel on esialgneneerufunktsiooni häire[74]. On teatatud, et BCAA-d võitlevadoksüdatiivne stressaastaldiabeetikute neerudrotid jaleevendada diabeetilist neerukahjustust, nagu näiteksglomerulaarne hüpertroofia, mida vahendas peamiselt JNK/TGF- 1/MMP-9 rada [75] (joonis 6).

25% ehhinakosiidi ja 9% AKTEOSIIDI (VERBASKOSIID) NEERUSTE KASUTAMISEKS KLIKI SIIA

Vaatamata BCAA-de kasulikkusele ainevahetuse tervisele, on uuringud tunnistanud ka seda, et BCAA homöostaasi häired soodustavad rasvumise ja diabeedi loommudelites diabeedi patoloogilisi seisundeid [76]. Kliiniliselt on diabeediga patsientidel kõrge plasma BCAA tase leitud [77]. Kõrge glükoosisisaldusega tingimustes on lihasvalkude lagunemise võime tugevam kui BCAA oksüdatsioon; koos põletikust ja ER stressist tingitud tõsise hüpoksiaga põhjustab see BCAA supressiooni katabolismi [73]. Samal ajal peatab insuliiniresistentsusest põhjustatud diabeetiline soolestiku mikroobne düsbioos ka BCAA-de lagunemise metabolismi [78, 79]. Muutunud BCAA katabolism tuleneb valdavalt kahe esimese ensüümi muutunud ensümaatilisest aktiivsusest: hargnenud ahelaga aminotransferaas (BCAT) ja hargnenud ahelaga ketohappe dehüdrogenaas (BCKD). DIO hiirtel pärssis BCAA/BCKA kõrge tase Akt2 aktivatsiooni ja soodustas Akt2 ubikvitiinist proteasoomist sõltuvat lagunemist mTORC2 raja kaudu, olenevalt E3 ligaasist Mul1, mis viis lõpuks tõsise maksa glükoosi ja lipiidide ainevahetushäireni ja raske insuliiniresistentsuseni. maks [80]. Diabeedi arenedes ja DKD ilmnedes hakkas plasma BCAA tase langema. Kuna pikaajaline hüperinsulineemia paneb insuliin esile kutsuma BCKD kompleksi ülesreguleerimise ja BCKD defosforüülimise, vähenesid BCAA-d, mis viis DKD progresseerumiseni 5/6 nefrektoomiaga rotimudelis [81] (joonis 6). Kokkuvõttes võib BCAA metabolismi sihtimine aidata vältida mitte ainult raskete glükoosi- ja lipiidide ainevahetushäirete teket, vaid ka progresseeruvat neerufunktsiooni häiret, eriti diabeediga patsientidel.

Joonis 6. BCAA ja nende lagunemise metabolismi roll tervises ja haigustes. BCAA katabolismi pöörduv transaminatsioonireaktsioon toimub enamasti skeletilihastes. Pärast seda, kui BCKA-d vabastatakse tagasi vereringesse, dekarboksüülitakse enamik neist maksas oksüdatiivselt. Tervisliku seisundi korral säilitab BCAA lisamine valkude sünteesi, energia metabolismi, glükoosi homöostaasi, immuunvastust, soolestiku arengut ja neerude kaitset. Diabeedi korral aitab liigne BCAA tase koos soolestiku mikroobse düsbioosiga kaasa hüperglükeemia ja hüperinsulinemia tekkele. Seevastu madal BCAA tase põhjustab neerufunktsiooni langust. Lühendid: BCKDC, BCKDC kompleks; JNK, c-Jun N-terminaalne kinaas; MMP-9, maatriksi metalloproteinaas-9.

8. Arutelu ja eeldatavad tulevikuväljavaated

Nagu on teada oluliste toitainete kohta, osalevad AA-d metaboolse homöostaasi säilitamises ja reguleerimises. Normaalsetes tingimustes mängib õiges koguses AA-de tarbimine kasulikku rolli keha funktsioonide säilitamisel, nagu valkude ja polüpeptiidhormoonide süntees, energiatasakaal, glükoosisisalduse reguleerimine ja lipiidide metabolism. See ülevaade võttis kokku mitme AA eelised. Inimestel võib histidiin mängidapõletikuvastane, antioksüdantjaneerude kaitsev roll; trüptofaan võib reguleerida glükoosi metabolismi; glutamiin võib säilitada vere glükogeeni taset; ja BCAA-d suudavad taluda oksüdatiivset stressi ja leevendada neerukahjustusi diabeedi korral. Lisaks näitas trüptofaan kaitsvat toimet soolebarjääri kahjustusele in vitro, metioniin oli kasulik in vitro oksüdatiivse stressi vastu resistentsuses ja tiinetel rottidel alatoitlusest põhjustatud loote neeru düsplaasia taastamiseks ning glutamiin pärsib oksüdoonitroseerivat stressi ja kaitseb neerufunktsiooni STZ-indutseeritud rotid (joonis 7)

Joonis 7. Muutunud AA metaboolse homöostaasi toimemehhanismidDKD progresseerumine, AA nende metaboliidid (st IMP, IS, PS ja Hcy) aktiveeruvadneerude oksüdatiivne stress, ER stress, põletikuline fibroos ja apoptoosi suhteline signaalirada, mis võivad soodustada progresseeruvat neerukahjustust.diabeetilised seisundid. Lühendid: IGR, häiritud glükoosiregulatsioon; IGT, häiritud glükoositaluvus; IR, insuliiniresistentsus.

Kuid AA-de funktsioon sõltub ka metaboolsest homöostaasist. Sellised tegurid nagu sobimatu tarbimine, insuliiniresistentsus ja soolebakterite tasakaalustamatus hävitavad AA-de algse metaboolse tasakaalu, muutes need kaotavad oma kasulikud toimed ja isegi kahjustades keha, muutudes DKD progresseerumise patogeenseks teguriks, mis on põhiline eksperimentaalne uuring. Näiteks diabeetilise soolestiku mikroobse düsbioosi tõttu ei kahjusta histidiinist saadud vaheprodukti IMP ebanormaalne akumuleerumine mitte ainult soolebarjääri ja indutseerib põletikku, vaid põhjustab ka insuliiniresistentsust, hävitab glükoositaluvust ja võib isegi olla DKD-d põhjustav peamiseks teguriks. .

Trüptofaanist tuletatud mikroobide poolt toodetud IS seondub spetsiifilise ligandina AHR-iga ja stimuleerib NF-κB p65/TGF- 1 signaalirada, et kutsuda esile neerupõletikku ja -fibroosi. Metioniini metaboolne häire ei põhjusta mitte ainult DNA metüülimise häireid, vaid põhjustab ka metaboolsete vaheühendite Cys ja Hcy ebanormaalset suurenemist, põhjustab insuliiniresistentsust, indutseerib neerutuubulite rakkude ja podotsüütide apoptoosi ning süvendab neerufunktsiooni kahjustusi. Liigne glutamiini tarbimine põhjustab GFPT aktiveerimise kaudu neerupõletikku ja fibroosi. Soolehäirete tõttu muutub türosiin maksa metabolismi kaudu ebanormaalselt PS-ks, mis võib põhjustada glomerulaarmembraani paksenemist, podotsüütide hävimist, veresoonte põletikku ja fibroosi, mis põhjustab proteinuuria. Häiritud BCAA-de katabolism blokeerib insuliini signaaliülekande raja ja põhjustab glükoosi ja lipiidide metabolismi häireid (joonis 7). Seda saab vaadata AA metaboolse homöostaasi positiivsete või kahjulike mõjude suhtes DKD esinemisele ja arengule. AA metabolismi tasakaalustamatus põhjustab sageli tsirkuleerivate kahjulike metaboliitide arvu suurenemist, mis põhjustab muutusi raku signaaliradades ja indutseerib seejärel otseselt või kaudselt DKD progresseerumist. Kuigi uuringud peaksid keskenduma eesmärgi selgitamisele, soodustab erinevate AA-de metaboolse homöostaasi seoste arvestamine spektris DKD patogeneesi selgitamiseks AA-de metabolismi taastumist ja pakub tõhusamaid toitumisstrateegiaid DKD kliiniliseks raviks.

AA metaboolse homöostaasi ja DKD koostoimes on näha, et paljude kahjulike metaboliitide tootmist mõjutavad suuresti soolebarjääri katkemine ja soolestiku mikrobiota häirimine [82, 83]. Diabeedi tingimustes väheneb oluliselt soolebakterite arvukus, muutub soolebakterite struktuur ja Bacteroides/Firmicutes phyla osakaal [84]. Samal ajal näitasid soolestiku mikroobsete metaboliitide analüüsid, et nendes tingimustes toodetakse palju ureemilisi toksiine. Seoses soolestiku mikrobiota hävimisega suureneb immuunvastus ja seeläbi kahjustub järk-järgult sooletrakti barjäärfunktsioon, mille tulemuseks on toksiinide pidev lekkimine soolestikust vereringesse. AA-de lämmastikku sisaldavad rühmad metaboliseeritakse ja puhastatakse lõpuks neerude kaudu, mis tähendab, et kui soolebarjääri ja soolestiku mikrobioota ei taastu diabeedi staadiumis tõhusalt, suureneb neerude koormus lõpuks, põhjustades progresseeruvat neerufunktsiooni häiret. Sellest tulenevalt vaadeldi selles artiklis AA-dest saadud mikroobsete toksiinide mõju DKD arengule ja demonstreeriti ka potentsiaalseid raku signaaliülekandeteid, mida nad vahendavad neerukahjustuse tekitamiseks. Diabeedihaigete jaoks on ühiselt oluline pöörata tähelepanu oma soolebarjääride kaitsmisele ja soolestiku mikrobiota moduleerimisele, et aidata vähendada kahjulike metaboliitide lekkimist soolest varases staadiumis ning ennetada paremini diabeedi ja DKD tüsistusi toitumise seisukohast.

Olemasolevate diagnostiliste biomarkerite, nagu tavalise vere kreatiniini, uurea lämmastiku, seerumi tsüstatiin C jne puudused on muutunud üha silmatorkavamaks. Kliiniliselt on leitud, et vere kreatiniinisisaldus on väga vastuvõtlik sisemiste ja väliste tegurite suhtes, nagu valgu tarbimine ning patsientide ravimite ja metaboolsed erinevused [85]. Vere uurea lämmastik on väga vastuvõtlik neerupõletikule [86]. Praegune puudus mõjutab diagnoosi täpsust ja toitumisseisundi tõendite puudumist. AA homöostaasi ja DKD edenemise vaheliste seoste kohaselt näib, et DKD kliiniliseks diagnoosimiseks kasutatakse mõningaid ülalmainitud potentsiaalseid biomarkereid, nagu IMP, IS, Hcy ja PS. Plasma kontsentratsiooni või AA osakaalu tasakaalustamatust kehas saab kasutada ka haiguste ennustamiseks ja diagnoosimiseks. Näiteks valiin, Cys, N-atsetüülaspartaat, isoleutsiin, asparagiin, betaiin ja L-metioniin võivad olla peamised tegurid II tüüpi diabeediga patsiendi progresseerumisel DKD-ks, samas kui histidiini ja valiini plasmatasemete langust võib kasutada DKD-ga patsientide eristamiseks. II tüüpi diabeediga patsientidelt ja tervetelt kontrollidelt [8,87]. Eelkõige on selgitatud, et BCAA-sid ja nendega seotud metaboliite peetakse inimeste kohortide potentsiaalseteks rasvumise, insuliiniresistentsuse, II tüüpi diabeedi ja südame-veresoonkonna haiguste biomarkeriteks [88, 89]. Veelgi enam, on ka kinnitatud, et BCAA katabolismi moduleerimine aitab kaasa diabeedi progresseerumise parandamisele [90], mida iseloomustab ka naatriumi/glükoosi kaastransporter 2 inhibeerimine [91,92]. AA metaboolse homöostaasi muutusi diabeedi progresseerumisel rakendatakse eeldatavasti DKD ennustamiseks ja diagnoosimiseks. Tegelikult on kliinilise diagnoosimise jaoks loodud metaboliitide biomarkerite, sealhulgas valiini, leutsiini, isoleutsiini, proliini, türosiini, lüsiini, glutamaadi, glütsiini, alaniini, palmitiinhappe, 2-aminoadipiinhappe seriini ja tsitrulliini integreeriv analüüs. prediabeedi ja II tüüpi diabeedi ravi [93,94]. Tänapäeval annab masinõppe ärakasutamine genoomika, epigeneetika, transkriptoomika, proteoomika ja metaboloomika suurte andmete analüüsimiseks reaalsetes kliinilistes rakendustes suurepärase võimaluse välja töötada mitu biomarkerit ja vältida üksikute või eraldatud biomarkerite teabe kõikumist üldise hindamise tõhususe osas. DKD progresseerumise kliiniliseks prognoosimiseks ja diagnoosimiseks võib olla sobivam läbi viia põhjalik hindamine, mis põhineb AA homöostaasi spektril ja kogu ainevahetuse seisundil.

Kokkuvõttes patsientidele, kellelmittedialüüsist sõltuv krooniline neeruhaigusLisaks ekspertide [95] soovitatud toiduvalgu tarbimisele 0,8 g/kg kehakaalu kohta päevas tuleks AA metaboolse homöostaasi rolli põhjalikult käsitleda. Näiteks on DKD patsientidel asjakohane täiendada histidiini ja BCAA-sid ning piirata trüptofaani, metioniini, glutamiini ja türosiini tarbimist. Samal ajal peame pöörama tähelepanu ka AA proportsioonile ja pidevalt optimeerima valgu dieeti.

Autori kaastööd: LL ja QC aitasid kaasa selle artikli koostamisele. QC ja TW andsid sellele arutelule oma panuse. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC ja TW on kõik selle käsikirja olulise intellektuaalse sisu jaoks kriitiliselt läbi vaadanud ja kinnitanud lõpliku versiooni avaldamiseks. LL, QC ja TW vastutavad selle töö kui terviku terviklikkuse eest. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda tööd rahastasid Hiina riiklik loodusteaduste sihtasutus (nr 81873100) ja Tianjini hariduskomitee teadusuuringute projekt (nr 2021KJ133).

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Neeruhaigus: ülemaailmsete tulemuste parandamine (KDIGO) diabeedi töörühm. KDIGO 2022 kliinilise praktika juhis diabeedi juhtimiseks kroonilise neeruhaiguse korral.Kidney Int.2022, 102, S1–S127. [CrossRef]

2. Ameerika Diabeediassotsiatsioon. Sissejuhatus: diabeedi arstiabi standardid-2022.Diabeedihooldus2022, 45, S1–S2. [CrossRef] [PubMed] 

3. Tu, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Diabeetilise nefropaatiaga patsientide prognostiline hindamismudel.Ann. Palliat. Med.2021, 10, 6867–6872. [CrossRef] [PubMed] 

4. Vartak, T.; Godson, C.; Brennan, E. Diabeetilise neeruhaiguse pro-lahendamise vahendajate terapeutiline potentsiaal.Adv. Narkootikumide Deliv. Rev.2021, 178, 113965. [CrossRef] [PubMed] 

5. Cortinovis, M.; Perico, N.; Ruggenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Glomerulaarne hüperfiltratsioon.Nat. Rev. Nephrol.2022, 18, 435–451. [CrossRef] [PubMed] 

6. Md Dom, Z.; Satake, E.; Skupien, J.; Krolevski, B.; O'Neil, K.; Willency, J.; Dillon, S.; Wilson, J.; Kobayashi, H.; Ihara, K.; et al. Tsirkuleerivad valgud kaitsevad diabeediga patsientidel neerupuudulikkuse ja lõppstaadiumis neeruhaiguse progresseerumise eest.Sci. Tõlk. Med.2021, 13, eabd2699. [CrossRef] 

7. Soultoukis, G.; Partridge, L. Dieedi valgud, ainevahetus ja vananemine.Annu. Rev. Biochem.2016, 85, 5–34. [CrossRef] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Chen, J.; Han, F.; Lin, W. Kahjustatud aminohapete metabolism ja selle korrelatsioon diabeetilise neeruhaiguse progresseerumisega II tüüpi suhkurtõve korral.Toitained2022, 14, 3345. [CrossRef] 

9. Hu, X.; Guo, F. Aminohapete tuvastamine metaboolses homöostaasis ja tervises.Endocr. Rev.2021, 42, 56–76. [CrossRef]

10. Yuskaitis, C.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossitto, L.; Groff, K.; Morici, C.; Mithal, D.; Chakrabarty, R.; Chandel, N.; Manning, B.; et al. DEPDC5-sõltuvad mTORC1 signaalimehhanismid on ägeda paastumise krambivastase toime jaoks üliolulised.Cell Rep.2022, 40, 111278. [CrossRef] 

11. Fang, H.; Stone, K.; Wander, D.; Forney, L.; Gettys, T. Toidu metioniini piiramise päritolu, areng ja tulevik.Annu. Rev. Nutr.2022, 42, 201–226. [CrossRef] [PubMed]

12. Green, C.; Lamming, D.; Fontana, L. Tervist ja pikaealisust edendavate toitumispiirangute molekulaarsed mehhanismid.Nat. Rev Mol. Cell Biol.2022, 23, 56–73. [CrossRef] [PubMed]

Tugiteenus:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop