Mesenhümaalsed tüvi-/stroomrakkudest pärinevad eksosoomid, 3. osa

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

6.3. Proliferatiivne faas

Proliferatiivse faagi ajal migreeruvad fibroblastid ümbritsevatest normaalsetest kudedest vigastatud kohta. Need fibroblastid toodavad äsja moodustunud armkoe tugevdamiseks mitmesuguseid maatriksvalke, sealhulgas kollageeni I ja Ⅲ. MSC-eksosoomid mõjutavad neid dermaalseid fibroblaste soodustades migratsiooni ja proliferatsiooni ning toodavad kollageeni, elastiini ja fibronektiini: (1) inimese ASC-EV-d või ASC-eksosoomid indutseerivad dermaalsete fibroblastide või keratinotsüütide migratsiooni ja proliferatsiooni in vitro[234,235];(2) inimese ASC-eksosoomid indutseerisid HDF-ides kollageeni I/II ja elastiini ning kiirendasid nahahaavade paranemist hiirtel [234,235];(3)inimese loote dermaalsed(FD)-MSC-eksosoomid kutsusid esile kollageeni I/III, elastiini, ja fibronektiini mRNA-sid, aktiveerides Notchi raja Jagged 1 valgu kohaletoimetamise kaudu [236]; ja (4) inimese UC-MSC-eksosoomid sisaldasid Wnt4 ja kiirendasid rottide põletusnaha reepiteliseerumist[237]. Haavade paranemise efektid pärssisid, kui siRNA pärssis Wnt4 ekspressiooni UC-MSC-eksosoomides. Lisaks on teatatud, et inimese MSC-eksosoomid indutseerivad in vitro diabeetiliste haavapatsientide fibroblastide proliferatsiooni ja migratsiooni [250]. MSC-eksosoomide positiivsest mõjust keratinotsüütidele teatati ka järgmiselt: (1)inimese UC-MSC-eksosoomid kaitsevad inimese immortaliseeritud keratinotsüüte HaCaT kuumuse poolt indutseeritud apoptoosi eest, aktiveerides AKT raja [237]; ja (2) inimese WJ-MSC- ja MSC-eksosoomid suurendasid kollageeni sekretsiooni HaCaT-s [251].

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Nagu eespool mainitud, on angiogenees oluline fibroblastide või muude rakkude proliferatsiooniks vigastatud kohas vajaliku hapniku toetamiseks [229]. Samuti on teatatud, et MSC-eksosoomid indutseerivad endoteelirakkude angiogeenset aktiivsust. Inimese ASC-eksosoomid kutsusid esile HUVEC-de moodustumise tuubides miR-125a kohaletoimetamisega, mis pärsib angiogeense inhibiitori delta-sarnase 4 (DLL4) ekspressiooni [252]. Samuti teatati, et inimese BM-MSC-EV-d või roti BM-MSC-eksosoomid suurendavad angiogeneesi vastavalt insuldi hiirtel [118] või neeru IR-kahjustusega rottidel [110]. Inimese endomeetriumi MSC-dest pärinevad eksosoomid suurendavad HUVEC-de proliferatsiooni, migratsiooni ja angiogeneesi koos angiogeensete markerite, sealhulgas Tie2, angiopoietiin 1 (Angl), Ang2 ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ekspressioonitaseme tõusuga [253]. Lisaks on in vivo kinnitatud järgmised MSC-eksosoomide proangiogeensed toimed: (1) inimese nabaväädivere (UCB)-MSC-eksosoomid trombiini eelkonditsioneerimisega kiirendasid nahahaavade paranemist täispaksusega haavadega rottidel. Inimese UCB-MSC-eksosoomid suurendasid angiogeenseid tegureid, nagu angiogeniin (Ang), Angl, hepatotsüütide kasvufaktor (HGF) ja VEGF, vähendades samal ajal TNF-i ja IL-i -6 [238]; (2) inimese UC-MSC-eksosoomid suurendasid angiogeneesi rottidel Wnt4/-kateniini raja kaudu.kadunud impeerium cistancheInimese UC-MSC-eksosoomide angiogeensed toimed kaotati, kui Wnt4 ekspressioon langes shRNA poolt [239]; ja (3) inimese MSC-eksosoomid kiirendasid tundmatu mehhanismiga nii uute veresoonte teket kui ka küpsemist haavakohtades [241].

6.4. Ümberkujundamise etapp

MSC-eksosoomid võivad olla kasulikud armide moodustumise edasiseks vähendamiseks. Müofibroblastide kontrollimatu kogunemine haavakohtadesse põhjustab armide moodustumist. Hiljuti on teatatud, et inimese UC-MSC-eksosoomid vähendavad armide teket, pärssides müofibroblastide akumuleerumist hiirtel [242]. Erinevad proteaasid, nagu maatriksi metalloproteinaasid (MMP) on vajalikud naha haava paranemise protsessi kõikides faasides [254]. Remodelleerumisfaasis aitab MMP-de kontrollitud vabanemine fibroblastide, makrofaagide, epidermise rakkude ja endoteelirakkude poolt kaasa enamiku kollageeni llI kiudude lagunemisele [255]. On teatatud ekstratsellulaarse maatriksi remodelleerumise reguleerimisest ASC-eksosoomide poolt [235]. Selles uuringus näidati, et ASC-eksosoomid soodustasid naha armideta haavade paranemist, reguleerides kollageen I-kollageeni IⅢ, TGF{11}}-TGF- 1 ja MMP{14} }to-MMP1.

Cistanche võib anti-aing

6.5. Proteolüütiline keskkond

Kontrollimatu proteaasi aktiivsus on teadaolevalt seotud haavade paranemise halvenemisega [256]. Lisaks on oletatud, et proteaasi aktiivsuse pikaajaline kõrge tase on seotud krooniliste haavade haavade paranemisega [254-257]. Tegelikult on kollagenaasi (MMP-1 ja MMP-8) ja želatinaaside (MMP-2 ja MMP-9) kõrgenenud tase ja aktiivsus krooniliste haavade tunnused [255]. See väga proteolüütiline keskkond ei ole soodne arenenud bioloogilistele ainetele, näiteks kasvufaktoritele [258]. Tegelikult on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori (PDGF) kasutamisest krooniliste haavade raviks teatatud tagasihoidliku mõjuga [259]. Selle põhjal algatati hiljuti kliiniline uuring krooniliste haavade raviks paiksete kasvufaktorite ja proteinaasi inhibiitorite kombinatsiooniga [260. Krooniliste haavade proteolüütiline keskkond võib olla ka MSC eksosoomide raviks ebasoodne, kuna eksosoomide pinnavalgud on proteolüüsi suhtes vastuvõtlikud, mis võib muuta eksosoomide ja retsipientrakkude vahelist interaktsiooni [261].mikroniseeritud puhastatud flavonoidfraktsioon 1000 mg kasutusalasidSeetõttu oleks maksimaalse efektiivsuse saavutamiseks vajalik MSC-eksosoomide proteaasiresistentne preparaat, eriti paikseks kasutamiseks, nagu on kirjeldatud PDGF-i kohta [262, 263]. Hiljuti näitasid inimese igemete MSC (GMSC) eksosoomid kitosaani / siidi hüdrogeeliga diabeetilistel rottidel haavade paranemist, kusjuures selle hüdrogeeli mõjuks oli sobiv turse ja niiskuse säilivus [242]. See hüdrogeel võib pakkuda ka eksosoomide kaitset proteaaside eest haava kohas.

6.6.Loomamudelid

Enamik loomkatseid haavade paranemiseks MSC-eksosoomidega on läbi viidud närilistel, välja arvatud kaks uuringut küülikute ja koertega [232 243] (tabel 5). Näriliste naha struktuur ja füsioloogia aga ei peegelda inimese naha oma. Sead on haavade paranemise kõige optimaalsemad prekliinilised mudelid, kuna sea ja inimese naha vahel on kõige suurem sarnasus, sealhulgas naha arhitektuur, karvade tihedus ja haava paranemisprotsessi füsioloogia [264-268]. MoA ja kliiniliste rakenduste paremaks mõistmiseks on vaja kinnitada MSC-eksosoomide mõju naha haavade paranemisele seamudelites.

6.7.ASC-Ex0s0m1es

Rasvasiirdamise kasulik mõju haava paranemisele on laialdaselt tunnustatud, samas kui selle aluseks olev mehhanism jääb teadmata [269]. Need mõjud võivad olla seotud nahaaluse rasvakihi eksosoomidega. Hiljuti on selgunud, et inimese ASC-eksosoomid kutsuvad esile HDF-ide proliferatsiooni ja migratsiooni ning N-kadheriini, tsükliin1, PCNA, kollageeni I/I ja elastiini ekspressiooni HDF-ides in vitro, mille tulemuseks on armide moodustumise vähenemine hiirtel. reguleerides rakuvälise maatriksi ümberkujundamist [234,235]. Puuduvad otsesed tõendid, mis näitaksid ASC-eksosoomide eeliseid teiste MSC-de eksosoomide ees. ASC-d erinevad aga immunomodulatsioonis võrreldes BM-MSC-dega. BM-MSC-d sisenevad haavakohta verevarustuse kaudu, et algatada haava paranemise esimene faas [270]. Vigastatud kohas pikendavad ja suurendavad BM-MSC-d põletikku, suurendades neutrofiilide ellujäämist ja funktsiooni [271]. Hüpoksilistes tingimustes, mis indutseerivad TRL4 aktivatsiooni, eritasid BM-MSC-d põletikueelseid tegureid ja vähendasid makrofaagide polariseerumist M1 fenotüübilt M2-le [272, 273]. Seetõttu ei pruugi BM-MSC-d haavakohas indutseerida põletikuvastaseid M2 makrofaage ilma neovaskularisatsiooniga piisava hapnikuvarustuseta.oteflavonoidVastupidi, pikaajaline hüpoksia ei mõjutanud suures osas ASC-de fenotüüpi ja sekretoomi [274] ning ASC-de CM näitas põletikuvastase M2 makrofaagi fenotüübi paremat indutseerivat toimet kui BM-MSC-de CM [275]. Need tulemused viitavad sellele, et ASC-eksosoomid võivad sobivate haavade paranemisprotsesside esilekutsumiseks olla kasulikumad kui BM-MSC-eksosoomid. Kokkuvõttes aitavad MSC-EV-d või MSC-eksosoomid kaasa haava paranemise igale faasile, kutsudes esile M2 polarisatsiooni ja stimuleerides naha fibroblaste tootma rakuvälise maatriksi ümberkujundamiseks vajalikke struktuurseid valke ja proteaase.

7. MSC-eksosoomiga indutseeritud juuksekasv

Juuksefolliikulite tsükkel on dünaamiline ja keeruline protsess, mis hõlmab vaheldumisi kiire kasvu (anageen), regressiooni (katageeni) ja vaikuse (telogeen) faase[276]. Naha dermaalses kihis asuvad juuksefolliikulid koosnevad erinevatest rakutüüpidest, sealhulgas dermal papilla (DP) rakkudest ja välimise juurekesta (ORS) keratinotsüütidest, millest igaühel on erinev roll [277]. Lisaks nendele rakkudele võivad dermise all olevas rasvkoes paiknevad ASC-d mõjutada ka juuste tsüklit, kuna ASC-d diferentseeruvad küpseteks adipotsüütideks ja ümbritsevad juuksefolliikulisid telogeeni üleminekul anageeniks [278]. Kuigi otsest seost dermaalsete papillarakkude ja ASC-de vahel ei ole selgitatud, võib eeldada, et ASC-d avaldavad juuste kasvule mõju, kuna arvukad uuringud on näidanud, et ASC-de ja CM-i siirdamine ASC-dest suurendab DP-rakkude proliferatsiooni in vitro ja soodustab karvakasv hiirtel ja inimestel [279-281]. Tõepoolest, nende rakutüüpide vahelised interaktsioonid erinevate vahendajate kaudu viivad üleminekuni telogeenist anageeni faasi. Wnt / ß-kateniini signaaliülekande aktiveerimine on üks peamisi juuksefolliikulite arenguga seotud teid. Varasemad uuringud on näidanud, et naha Wnt ligandid reguleerivad DP-rakkude juukseid indutseerivat aktiivsust, säilitades anageeni faasi [282, 283].puritaanid c-vitamiinLisaks kasvufaktorid, nagu fibroblastide kasvufaktor-5(FGF-5), mida toodavad ORS-rakud või insuliinitaoline kasvufaktor-1 (IGF-1), mida toodavad DP-rakud suurendada juuksefolliikulite rakkude proliferatsiooni 【284 285】. Seega on Wnt/ß-kateniini signaalimine ja kasvufaktorite sekretsioon juuste kasvu jaoks üliolulised.

Erinevatest teguritest, nagu keskkondlikest, geneetilistest, hormonaalsetest ja vananemisest põhjustatud juuste tsükli reguleerimise rikkumine põhjustab juuste väljalangemist [286-288]. Praegu on finasteriid ja minoksidiil alopeetsia peamised ravimeetodid, ehkki need ei ole põhilised ravimeetodid, mis indutseerivad juuste kasvu, rääkimata nendega seotud mitmesugustest kõrvaltoimetest [289 290]. Juuste siirdamist kasutatakse sageli juuste väljalangemise põhiravina, kuid see on invasiivne protseduur ja transplantaadi ellujäämise määr sõltub suuresti kirurgist [291]. On tugev rahuldamata vajadus minimaalselt invasiivse ravi järele, mis mitte ainult ei pidurda juuste väljalangemist, vaid soodustab ka juuste kasvu.

7.1. DP-eksosoomide mõju juukserakkudele

Kuna DP-rakud on juuksefolliikulite tsüklilises võtmes, kuna nad sekreteerivad kasvufaktoreid, aktiveerivad Wnt-signaali ja soodustavad juuksefolliikulite tüvirakkude diferentseerumist, võib eeldada, et DP-rakkudest pärinevad eksosoomid võivad samuti moduleerida juuksefolliikulite tsüklit. Tõepoolest, uuringud on näidanud, et DP-rakkudest pärinevad eksosoomid (DP-eksosoomid) soodustavad juuste kasvu. Inimese DP-eksosoomide naha süstimine suurendas hiirtel anageeni ja katageeni suhet ning stimuleeris ORS-rakkude proliferatsiooni ja ß-kateniini ekspressiooni [292]. Inimese DP-rakkude 3D-kultuurist saadud eksosoomid suurendasid Ki67-positiivsete rakkude protsenti kultiveeritud juuksefolliikulites ja indutseeritud karvanääpsude protsenti hiirtel, kellele implanteeriti inimese DP-sfäärid, aktiveerides Wnt ja luu morfogeense valgu (BMP) signaaliülekande [ 293]. Yan jt uuring. tuvastas 34 erinevalt ekspresseeritud miRNA-d, mis osalevad juuksefolliikulite tüvirakkude proliferatsioonis ja diferentseerumises kitse DP-eksosoomide poolt [294].

7.2. MSC-eksosoomide mõju juuste kasvule

Sarnaselt DP-eksosoomidele kannavad MSC-eksosoomid oma lastis ka hulgaliselt kasvufaktoreid ja Wnt-aktivaatoreid. Näiteks leiti, et inimese UC-MSC-eksosoomid transpordivad Wnt4 ja Wntl1 ning aktiveerivad seejärel Wnt signaaliülekande ja soodustavad rakkude proliferatsiooni sihtrakkudes [237, 239, 295].sistancheSeetõttu on MSC-eksosoomid atraktiivsed ravivõimalused ka juuste kasvu jaoks. Kuid praeguseks on ainult üks väljaanne, mis kirjeldab MSC-FV-de mõju karvakasvule [96l Autorid näitasid, et hiire BM-MSC-EV-d soodustasid inimese DP-rakkude proliferatsiooni ja indutseerisid kasvufaktorite nagu VEGF ja IGF sekretsiooni. -1, mis on juuste kasvu jaoks olulised [285 297 298]. Lisaks, kui hiirtele süstiti intradermaalselt BM-MSC-EV-sid, ilmnes C57BL/6 hiirtel suurenenud anageeni ja telogeeni suhe koos Wnt valgu taseme tõusuga seljanahas. Need tulemused viitavad sellele, et MSC-EV-del või MSC-eksosoomidel võib olla potentsiaali juuste kasvu soodustada. Täiendavad uuringud on vajalikud, et selgitada välja erinevate MSC-eksosoomide potentsiaal juuksefolliikulite tsüklis.

8. Nahabarjääri parandamine ja regenereerimine MSC-Exosoomide abil

Nahk on inimkeha suurim organ, mis moodustab umbes 15 protsenti kogu kehamassist ning on hästi tuntud väliskeskkonna ja inimkeha vahelise barjäärina, mis hoiab ära niiskuse kadumise ja kaitseb keha UV-kiirguse, patogeenide eest. , kemikaalid ja mehaanilised vigastused [299]. Nahk koosneb kolmest kihist: epidermis, pärisnahk ja hüpodermis. Epidermis on naha välimine kiht ja toimib veekindla barjäärina. Pärisnahk on epidermise all olev kiht, mis koosneb sitketest sidekudedest, karvanääpsudest, rasunäärmetest, apokriinnäärmetest, lümfisoontest, veresoontest ja higinäärmetest. Hüpodermis (tuntud ka kui nahaalune kude) on naha sügavaim kiht ja koosneb rasvast ja sidekoest [300,301].

8.1.Nahabarjäär

Nahabarjäär jaguneb tavaliselt kolmeks erinevaks funktsionaalseks barjääriks: mikrobioom, keemiline ja füüsiline barjäär [302]. Mikrobioombarjäär hõlmab nahabarjääri väliskülge ja koosneb erinevatest mikroobikooslustest, nagu bakterid, seened ja viirused [295]. Naha mikrobioom võib kaitsta keha eksogeense kokkupuute ja patogeenide sissetungi eest ning mõjutada immuunrakkude küpsemist naha arengus. See toimib ka naha immuunvahendajana, mis suhtleb naharakkude ja naha immuunsüsteemi vahel [302]. Mõnel juhul põhjustavad muutunud mikroobide seisundid nahahaigusi [303]. Näiteks on AD-s täheldatud Gemella ja Streptococcus liikide arvukuse suurenemist [304]. Keemiline barjäär tagab happelise pinna pH, mis on nahabarjääri koorimise ja regenereerimise võtmetegur[303]. Samuti tagab see keramiidide, kolesterooli ja vabade rasvhapete lipiidbarjääri, mis koosneb molaarsuhtest 1:1:1 [305]. Lipiidid takistavad niiskuse kadu nahast ja keskkonnaainete sissetungi. Lisaks aitavad vabad rasvhapped kaasa barjäärifunktsiooni homöostaasile, säilitades naha happelise pH [306]. Lisaks pakub keemiline barjäär, eriti biokeemiline barjäär, antimikroobseid peptiide. Antimikroobsed peptiidid on kaasasündinud immuunsüsteemi peamine tegur ja loovad esimese kaitseliini bakterite ja viiruste vastu [307].

Füüsiline barjäär koosneb sarvkihist (SC) ja tihedast ristmikust (TJ). SC on epidermise välimine kiht, mis koosneb surnud keratinotsüütidest (korneotsüütidest)[308]. Elusad keratinotsüüdid muudetakse kornifikatsiooni käigus elututeks korneotsüütideks. Kornifikatsioon viiakse lõpule rakumembraani asendamisega keramiidkihiga, mis on kovalentselt seotud korniseeritud ümbrisega. See keramiid-korneotsüüdi kompleks SC-s aitab kaasa naha barjäärifunktsioonile [309]. Epidermise TJ mitte ainult ei ankurda rakke naaberrakkude külge, vaid takistab ka niiskuse väljapääsu rakkude vahel[310]. Kui TJ on kahjustatud, venitavad TJ-võrgust allpool asuvad Langerhansi või dendriitrakud oma dendriite TJ ülemisele küljele ja seejärel aktiveerivad need allergeenid ja põhjustavad allergilisi reaktsioone [301, 311].

Nahabarjääri düsfunktsioon ja kahjustus põhjustavad mitmeid haigusi, nagu AD [310], psoriaas [310], rosaatsea [312] ja akne vulgaris [313]. Seni on enamik nende haiguste ravimeetodeid suunatud põletikule: (1) dupilumab, IL-4 ja IL-13 kaksik inhibiitor, kiideti hiljuti heaks AD raviks[314];( 2) psoriaasi raviks töötatakse välja monoklonaalseid antikehi, mis inhibeerivad IL-12, IL-23 või IL-17 [315];(3) paikselt manustatav ravim ivermektiin raviks kerge kuni mõõduka rosaatsea korral on põletikuvastane toime J316); ja(4) akne vulgarise raviks kasutatakse ka põletikuvastaseid ravimeid, kuigi akne vulgaris'e esmavaliku raviks on antibiootikumid [317]. Niisutajad, mida kasutatakse kseroosi või kuivuse vähendamiseks, võivad osutuda kahjustatud nahaga inimestele mürgiseks, samas kui need on normaalse nahaga inimestele ohutud [318]. On teatatud, et füsioloogilised lipiidipõhised barjäärikreemid, mis sisaldavad kolme olulist lipiidi, sealhulgas keramiide, kolesterooli ja vabu rasvhappeid, parandavad barjäärifunktsiooni ja vähendavad ka sügelust[318]. Siiski ei ole praegu saadaval ühtegi ravivõimalust naha barjäärifunktsioonide parandamiseks või taastamiseks.

8.2. ASC-eksosoomide mõju nahabarjäärile

Hiljuti on teatatud, et inimese ASC-eksosoomid soodustavad epidermaalse barjääri paranemist hiire AD mudelis109]. Korduv kokkupuude oksasolooniga karvutute hiirtega kutsus esile AD-laadsed sümptomid, sealhulgas põletiku ja nahabarjääri kõrvalekalded [319]. ASC-eksosoomide subkutaanne süstimine indutseeris nahabarjääri taastumise pikkade atsüülahelatega keramiidide ja dihüdrotseramiidi tootmisega annusest sõltuval viisil. ASC-eksosoomid kutsusid esile ka sfingoidide, sealhulgas sfingosiini ja S1P, sünteesi, suurendasid SphK1 aktiivsust ja vähendasid vigastatud nahas S1P lüaasi (S1P1) aktiivsust. Nagu varem mainitud, on S1P / Sphk1 / S1PR telg oluline M2 makrofaagide polarisatsiooni esilekutsumiseks ASC-eksosoomide poolt, mis vähendavad põletikku ja soodustavad naha haavade paranemist [94]. ASC-eksosoomide M2 ​​makrofaagide polarisatsiooni rolli selgitamiseks nahabarjääri parandamisel on vaja täiendavaid uuringuid. Lisaks suurendasid ASC-eksosoomid epidermise lamellkehade arvu ja lamellkihi moodustumist SC ja granulosumi kihi piirpinnal. Haigestunud nahkade transkriptsioonianalüüs näitas, et ASC-eksosoomid muutsid naha barjääri säilitamise, lipiidide metabolismi, rakutsükli ja korduva oksasolooniga kokkupuutumise põhjustatud põletikuliste reaktsioonidega seotud geenide ebanormaalse ekspressiooni. Need tulemused viitavad sellele, et ASC-eksosoomid võivad olla paljulubav rakuvaba ravimeetod naha barjääri regenereerimiseks mitmesuguste nahabarjääri defektidega haiguste korral.

9. MSC-eksosoomide rakendamine regeneratiivse esteetika jaoks

Füüsilised muutused nahas aja jooksul põhjustavad psühhosotsiaalseid mõjusid, mis mõjutavad oluliselt sotsiaalset suhtlust [320]. Vanemate üle 65-aastaste inimeste arvu ülemaailmse kasvuga kasvab nõudlus vananenud naha parandavate või noorendavate toodete ja protseduuride järele [300 320]. Peamiselt MSC-de kultuurist pärit tüvirakkudega konditsioneeritud söödet (CM) on kasutatud nahahooldustootena vananemisvastaseks, kortsudevastaseks ning naha- ja juuksehoolduseks [321]. MSC-CM sisaldab kasulikke sekretoome, sealhulgas sekreteeritud kasvufaktoreid ja eksosoome. Kuid MSC-CM sisaldab ka soovimatuid koostisosi, sealhulgas söötme komponente ja lisandeid, ning rakujäätmeid, nagu laktaat ja ammoniaak, mis mõlemad on kosmeetikatoodetes piiratud [322,323]. Vastupidi, isoleeritud MSC-eksosoomid väldivad neid potentsiaalselt kahjulikke komponente. Praegu soovitatakse tangentsiaalse voolu filtreerimise (TFF) meetodit kui sobivat tööstuslikku meetodit eksosoomide isoleerimiseks erinevate tehnikate vahel [40, 324]. TFF-meetod võib märkimisväärselt vähendada eksosoomipreparaatide laktaadi ja ammoniaagi taset (Ha et al. avaldamata tähelepanek). Hiljuti on tõestatud, et inimese ASC-eksosoomid, mis on eraldatud ExoSCRTrM-tehnoloogiaga, mis on TFF-põhine eksosoomide eraldamise meetod, on ohutud, ei näita GLP toksikoloogilistes testides kahjulikke mõjusid, sealhulgas naha sensibiliseerimist, in vitro valgustundlikkust, silmade ja naha ärritust. või äge suukaudne toksilisus vastavalt OECD juhistele [325]. Lisaks registreeriti kommertstoode ASCETM (ExoCoBio kaubamärk), ExoSCRTTMtehnoloogia abil eraldatud ASC-eksosoom, esmalt kosmeetikatoodete koostisosana Rahvusvahelises kosmeetikakoostisosade sõnastikus (ICID). TFF-i isoleeritud ASC-eksosoomidel on nahale mitu mõju: (1) indutseerivad epidermise nahabarjääri regeneratsiooni, suurendades keramiidide, dihüdrotseramiidi, sfingosiini ja S1P sünteesi [110]; (2) vähendades põletikku mitme tsütokiini taseme alareguleerimise kaudu. [20 109 325]; (3) TSLP kui sügelust põhjustava tsütokiini taseme vähendamine [110]; (4) kollageeni ja elastiini sünteesi indutseerimine HDF-ides [325]; ja (5) HDF-de ja HDP-de proliferatsiooni esilekutsumine (Ha et al. avaldamata tähelepanek). Hiljuti on välja pakutud ka ASC-eksosoomide võimalik mõju nahaalusele rasvale. Hiire ASC-eksosoomid soodustasid WAT-i teket M2 makrofaagide polarisatsiooni indutseerimise kaudu rasvunud hiirte WAT-is [95]. Samades tingimustes kutsusid ASC-eksosoomid esile ASC-de vohamise. Inimese ASC-eksosoomide mõju subkutaansele rasvale normaalsetes füsioloogilistes tingimustes on vaja täiendavaid uuringuid.

Erinevatest rakkudest pärinevate sekretoomide ohutust ja efektiivsust analüüsiti naha- ja haavahooldustoodete osas ning leiti, et ASC-de sekretoom on mitmes aspektis ohutum ja tõhusam kui BM-MSC-dest pärit sekretoom: (1) peamise histo-ühilduvuse ekspressiooni puudumine. kompleks(MHC) klass II ASC-del; (2) põletikuvastaste M2 makrofaagide kõrgemate tasemete indutseerimine ASC-CM kui BM-MSC-CM poolt; ja (3) vähi kasvu pärssimine ASC-eksosoomide poolt nii in vivo kui ka in vitro [326,327]. ASC-eksosoomid võiksid olla eelistatud regeneratiivne esteetiline koostisosa, kuna ASC-de oluline funktsioon nahas on signaalide edastamine ümbritsevatele rakkudele, et kutsuda esile dermaalsete fibroblastide ja keratinotsüütide diferentseerumine ning aktiveerida epidermise tüvirakke, sealhulgas juuksefolliikulisid [326]. Teerajaja kosmeetikatoode, ASCE plus TM lüofiliseeritud inimese ASC-eksosoomid (ASCE plus on ExoCoBio kaubamärk), näitas mitmesuguseid kasulikke toimeid, sealhulgas põletikuvastast toimet ja seisakuid pärast ablatiivseid nahahooldusi, nagu laserteraapia (avaldamata tähelepanek). Kokkuvõttes võivad ASC-eksosoomid olla uue põlvkonna regeneratiivse esteetika toode, mis mõjutab mitut nahakihti, sealhulgas epidermist (keratinotsüüdid), pärisnahka (fibroblastid, põletikulised rakud ja juuksefolliikul) ja potentsiaalselt hüpodermist (nahaalune rasv). )(Joonis 1).

10. Järeldused

Hiljutise uuringute tulemusena on MSC-eksosoomid nüüd laialdaselt aktsepteeritud kui järgmise põlvkonna rakuvabad ravimid raskete haiguste raviks. Eksosoomide industrialiseerimisel on endiselt palju väljakutseid, nagu MSC-de laiaulatuslik kultuur, võrreldava terapeutilise toimega MSC-de pidev tarnimine ning eksosoomide kvantiteedi ja kvaliteedi täpne määramine. Kuid MSC rakuteraapia valdkonna tehnilisi edusamme on lähitulevikus oodatav esimene müügiloa USA FDA-lt [328], mida saab peagi integreerida ka eksosoomitööstusesse. Immortaliseeritud MSC-de kasutamine, millel on sarnased funktsioonid ja ohutusprofiilid võrreldes naiivsete MSC-dega, võib olla ka alternatiivne strateegia MSC-eksosoomide stabiilseks tootmiseks [329, 330]. MSC-eksosoomide edukas turustamine võib pakkuda inimeste tervishoiule täiesti uue terapeutilise paradigma.

See artikkel on välja võetud jaotisest Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells