Mesenhümaalsed tüvirakud ja ekstratsellulaarsed vesiikulid neeruhaiguste teraapias

Yuling Huang ja Lina Yang* 

Abstraktne

Neeruhaigused ohustavad inimeste tervist nende kasvava esinemissageduse ja suremuse tõttu. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on tunnistatud, et mesenhümaalsed tüvirakud (MSC) on efektiivsed ja ohutud, kui neid kasutatakse neeruhaiguste raviks. MSC-d mängivad oma rolli peamiselt troofiliste tegurite sekreteerimise ja rakuväliste vesiikulite (EV) kohaletoimetamise kaudu. MSC-st tuletatud EV-des (MSC-EV-des) sisalduvad geneetilised materjalid ja valgud, mis on oluline rakulise suhtluse vahend, on muutunud neeruhaiguste sihipärase ravi uurimistööks. Praegu on MSC-EV-del ilmne terapeutiline toime ägeda neerukahjustuse (AKI), kroonilise neeruhaiguse (CKD), diabeetilise nefropaatia (DN) ja aterosklerootilise renovaskulaarse haiguse (ARVD) korral; nende roll siirdatud neerus on siiski vastuoluline. See ülevaade võtab kokku mehhanismid, mille abil MSC-EV-d neid haigusi loommudelites ravivad, ja pakub välja teatud probleemid, lootes hõlbustada vastavat tulevast kliinilist praktikat.

Märksõnad: Neeruhaigused, Mesenhümaalsed tüvirakud, Ekstratsellulaarsed vesiikulid

Sissejuhatus 

Neeruhaigused on muutunud oluliseks ülemaailmseks terviseprobleemiks, kuna nende esinemissagedus ja suremus suureneb [1]. Levinud neeruhaiguste hulka kuuluvad äge neerukahjustus (AKI), krooniline neeruhaigus (CKD), diabeetiline nefropaatia (DN), luupusnefriit ja hüpertensiivne nefropaatia, mis on põhjustatud erinevatest põhjustest. Peamised ravimeetodid nende neeruhaiguste vastu hõlmavad medikamentoosset ravi, dialüüsi ja neerusiirdamist [2, 3]; uued ravimeetodid tekivad aga ravimite ravi piiratuse, dialüüsi ebamugavuse ja neeru siirdamiseks vajalike doonorite nappuse tõttu [4]. Viimastel aastatel on tüvirakke kui uut regeneratiivset ravi kasutatud paljude haiguste, sealhulgas neeruhaiguste raviks [5]. Seetõttu on MSC-dest saanud uus vahend neeruhaiguste ravis. Võrreldes MSC-dega iseloomustavad neeruhaiguste ravi MSC-st pärinevate ekstratsellulaarsete vesiikulitega (MSCEV) selliste eelistega nagu madalam immunogeensus ja tuumorigeensus [6]; Siiski ei ole MSC-EV-de rada ja toimemehhanism neeruhaiguste ravis välja selgitatud ning MSC-EV-de kliinilist kasutamist uuritakse endiselt. Seda arvesse võttes võtame käesolevas ülevaates kokku MSC-EV-dega seotud uuringute seisu.neeruhaigused.

Cistanche meessoost eelised

MSC-EV-d

MSC-de bioloogilised omadused

Tüvirakud võib vastavalt nende arenguastmele jagada kahte kategooriasse: embrüonaalsed ja täiskasvanud tüvirakud. Täiskasvanud tüvirakud viitavad diferentseerumata rakkudele diferentseerunud kudedes ja esinevad keha erinevates kudedes ja elundites. MSC-sid kui ise uuenevaid multipotentseid täiskasvanu tüvirakke saab eristada erinevat tüüpi rakkudeks. MSC-sid saab eraldada paljudest kudedest, nagu luuüdist pärinevad MSC-d (BMMSC-d) [7], rasvkoest pärinevad MSC-d (ADMSC-d) [8], inimese nabanöörist pärinevad MSC-d (huMSC-d) [9], inimese platsentast pärinevad MSC-d [10] ning need, mis pärinevad hambapulbist, nahast, verest ja uriinist [5, 11]. Olemasolevates uuringutes kasutatakse peamiselt BMMSC-sid, ADMSC-sid ja huMSC-sid. Uuringud on näidanud, et MSC-d tuvastavad vigastatud piirkonnad otsese interaktsiooni ja parakriinse efekti [12, 13] kaudu, sõltudes vähem diferentseerumisfunktsioonist [14]. Märgistamise kaudu leitakse, et pärast kehasse süstimist võivad MSC-d paikneda konkreetselt neeru vigastatud tsoonides [15–17]. MSC kodustamise molekulaarsed mehhanismid põhinevad mitmeastmelisel mudelil, sealhulgas esialgne sidumine selektiinidega, aktiveerimine tsütokiinidega, peatamine integriinide poolt, diapedees või transmigratsioon ja migratsioon kemokiinide suunas [18]. Tuleb märkida, et kemokiine ja nende retseptoreid peetakse olulisteks MSC-homingu vahendajateks; Siiski piiravad kodumolekulide madalad ekspressioonitasemed MSC-ravi efektiivsust [19]. de Witte et al. ja Schrepfer et al. on kirjeldanud, et peamine probleem pärast MSC manustamist on see, et need ei ole suunatud sihtkoele, piirates nende terapeutilist toimet [20, 21]. Seejärel uuritakse muu hulgas sihtmärgi manustamist, magnetilist juhtimist, geneetilist modifitseerimist ja rakupinna konstrueerimist, et hõlbustada MSC kodumist [18]. MSC-sid manustatakse sihtkudedesse peamiselt süsteemse kohaletoimetamise ja lokaalse manustamise teel, esimene hõlmab intraarteriaalset ja intravenoosset manustamist ning viimane hõlmab paikset, intramuskulaarset, otsest koe süstimist ja kateetripõhist otsest implanteerimist. Siiski puudub üksmeel MSC infusiooni optimaalse meetodi osas [12]. Samuti võivad MSC-d toimida perifeersetes rakkudes, sekreteerides troofilisi tegureid, nagu kasvufaktorid, kemokiinid ja tsütokiinid, või tarnida subtsellulaarseid struktuure ja isegi mitokondreid, moodustades nanotorusid, sekreteerides rakuväliseid vesiikuleid (EV) ja sulandudes rakkudega [22]. Selles on praeguste uuringute keskmeks saanud valke, riboosi nukleiinhapet (mRNA) ja mikroriboosi nukleiinhapet (miRNA) sisaldavate EV-de süntees ja vabastamine parakriini kaudu. Lühidalt, MSC-d/MSC-EV-d võivad toimida erineval viisil, nagu on näidatud joonisel 1.

Elektrisõidukite bioloogilised omadused

EV-d, teatud tüüpi tsütomembraanidega kapseldatud nanomõõtmelised vesiikulid, võib jagada eksosoomideks (Exos), mikrovesiikuliteks (MV-d) ja apoptootilisteks kehadeks (joonis 1), mille läbimõõt on 30–150 nm, 200–1000 nm ja 800–800– vastavalt 5000 nm [23]. EV-d kui oluline rakkudevahelise suhtluse vahend, leidub laialdaselt kehavedelikes, sealhulgas veres, uriinis ja amnionivedelikus. EV-d sisenevad endosoomidesse, moodustades pungamise teel multivesikulaarseid kehasid (MVB), seejärel kombineeritakse MVB-d tsütomembraanidega, et vabastada EV-d [24]. EV-d sisaldavad DNA-d, RNA-d, valke ja lipiide ning EV-des sisalduvad ained määravad spetsiifiliselt metrotsüüdid [25]. See loob aluse elektrisõidukite kasutamisele haiguste diagnostilise markerina. Mitteinvasiivse diagnostilise markerina on elektrisõidukid palju tähelepanu äratanud.

Joonis 1 MSC-de/MSC-EV-de funktsioon. MSC-d võivad paikneda konkreetselt neeru vigastatud tsoonides. Seejärel toimivad MSC-d perifeersetes rakkudes, sekreteerides troofilisi tegureid, nagu kasvufaktorid, kemokiinid ja tsütokiinid, või tarnivad subtsellulaarseid struktuure ja isegi mitokondreid, moodustades nanotorusid, sekreteerides EV-sid ja sulandudes rakkudega. EV-d sisenevad endosoomidesse, et moodustada MVB-sid pungamise teel, seejärel kombineeritakse MVB-d tsütomembraanidega, et vabastada EV-d. EV-d võib jagada eksosoomideks, MV-deks ja apoptootilisteks kehadeks. EV-d, eriti Exos, sisaldavad DNA-d, RNA-d, valke ja lipiide. MSC-d, mesenhümaalsed tüvirakud; EV-d, ekstratsellulaarsed vesiikulid; MVB-d, multivesikulaarsed kehad; MV-d, mikrovesiikulid

Näiteks kuseteede eksose miRNA-d peegeldavad usaldusväärselt AKI progresseerumist [26]. EV-sid kasutatakse allogeense südamesiirdamise äratõukereaktsiooni iseloomustamiseks [27]. MSC-EV-d võivad apoptoosi-, põletiku-, fibroosi-, antioksüdatsiooni- jne mehhanismide kaudu aeglustada neeruhaiguste progresseerumist. Teised uuringud näitasid ka, et muudest allikatest pärinevad EV-d võivad samuti parandada neerufunktsiooni, sealhulgas neerutorukeste rakke. 28, 29], glomerulaarsed MSC-d [30], munandist eraldatud MSC-d [31] ja isegi uriin [32]. Need elektriautod juhatasid sisse uue viisi neeruhaiguste ravimiseks.

Hiina ürdi tsitanche

Lisaks võivad elektrisõidukid bioinseneri projekteerimisel ja juhtimisel mängida laiemat rolli. EV-d võivad vabastamiseelse ja -järgse modifikatsiooni kaudu kanda mitut tüüpi ravimeid [33] ning täita oma terapeutilist rolli, laadides neile aineid ja seejärel sihtides [34], nagu mikromolekulid, valgud ja nukleiinhapped [35]. EV-d on saanud uurimistöö fookusesse kui erinevate haiguste, näiteks kasvajavastaste [36] ja põletikuvastaste [37] ravimite kandjateks. EV-de omastamise spetsiifilisus sõltub suuresti EV-de pinnast ja aktseptorrakkudest, sealhulgas integriinidest, proteoglükaanidest, lektiinidest, glükolipiididest ja teistest, mis võivad aidata sihtida [38]. EV-de madal säilivus ja halb stabiilsus pärast siirdamist piiravad aga edasist kasutamist kliinikupraktikas. MSC-EV-de terapeutilise toime tugevdamiseks neeruhaiguste korral on EV-d kapseldatud kollageenmaatriksisse [39], maatriksi metalloproteinaasi{13}}tundlikusse isekoosnevas peptiidhüdrogeelis [40] ja arginiin-glütsiinaspartaadi (RGD) hüdrogeelis [41]. pikendada nende säilimist ja seega kutsuda esile püsivat vabanemist. On tõestatud, et RGD hüdrogeelid interakteeruvad EV-dega, mida vahendavad integriini subühikud v, 3 ja 8 [41]. Lisaks EV-de eliminatsiooniprotsessi aeglustamisele võib kapseldamine aidata EV-de neerudel leevendada neerukahjustusi, vähendades patoloogilisi kahjustusi, soodustades rakkude proliferatsiooni, pärssides neerurakkude apoptoosi, võimendades autofagilist aktivatsiooni ja tugevdades angiogeneesi, samuti leevendades fibroosi [39– 41]. Samuti leiti, et okt-4 üleekspressioon võib parandada MSC-EV-de terapeutilist toimet [42] ja hüpoksia stimuleerib MSC-sid sekreteerima rohkem EV-sid [43]. Erütropoetiiniga töödeldud MSC-EV-d võivad suurendada EV-de miRNA sisaldust ja seetõttu võivad need aidata tugevdada neerude kaitsvat toimet [44].

MSC-EV-d ja neeruhaigused

MSC-EV ja AKI

AKI on levinud kriitilises seisundis patsientidel, isegi nende AKI patsientide suremus, kes ei viibi intensiivravi osakondades, on 10–20 protsenti [45]. AKI jaoks puuduvad endiselt spetsiifilised ja tõhusad ravimeetodid, samas kui tüvirakkude siirdamine on paljulubav. Arvukad katsed on kinnitanud MSC-de eeliseid AKI ravimisel ja viimastel aastatel on ilmnenud palju meetodeid MSC-de mõju suurendamiseks. Näiteks on leitud, et IL-17A suudab COX-2/PGE2 raja kaudu suurendada Treg-i protsenti ja simuleerida MSC-de immunosupressiooni funktsiooni [46]; MSC-de katmisel neerukahjustuse molekuli -1 vastu suunatud antikehadega pikeneb MSC-de säilimine isheemilises neerus [47]; tsisplatiiniga indutseeritud AKI hiiremudelis süstitakse MSC-d otse aordi, kasutades minimaalselt invasiivset tehnikat, mis parandab MSC-de efektiivset kasutusmäära [48]. Uuringute edenedes näitavad tõendid, et MSCEV-id mängivad AKI ravis olulist rolli. MSC-EV-d võivad leevendada AKI-d, pärssides oksüdatsiooni, apoptoosi ja põletikku ning reguleerides angiogeneesi, rakutsüklit, regeneratsiooni, autofagiat ja proliferatsiooni [49–54] (joonis 2). Erineva patogeneesiga AKI-de puhul on MSC-EV-dest sihtrakkudesse üle kantud signaalainetel aga ainulaadsed omadused. AKI peamised patogeneesid hõlmavad ravimite neerutoksilisust, siirdamisest põhjustatud isheemilist-reperfusioonikahjustust (IRI) ja sepsist. Vastavalt sellele indutseerivad eksperimentaalseid AKI mudeleid peamiselt tsisplatiin, gentamütsiin, parakvat, isheemia-reperfusioon (I/R) ühe- või kahepoolsete neeruarterite oklusiooniga ning umbsoole ligeerimisest ja punktsioonist (CLP) põhjustatud sepsis. MSC-EV-de mehhanismid erinevates AKI mudelites selles ülevaates on kokku võetud tabelis 1.

Cistanche tubulosa beneficios — neer

(Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina meditsiin, mida tavaliselt kasutatakse kliinilises praktikas ja mille toime on soojendav ja toniseeriv neeru yang, niisutab soolestikku ja roojamist ning toniseerib vere essentsi. Sellel ravimil on tugev neeru-yangi soojendav ja toniseeriv toime. Seda saab kasutada vöökoha ja põlvede külmetuse raviks, mis on põhjustatud neeru yangi puudulikkusest, ebasoodsast urineerimisest, sagedasest urineerimisest, impotentsusest, enneaegsest ejakulatsioonist, spermatorröast ja muudest haigustest.）

I/R-indutseeritud neerukahjustus

I/R on AKI tavaline patogenees. Loomkatsetes luuakse I/R mudelid üldiselt ühe- või kahepoolsete neeruarterite ja veenide sulgemise ning seejärel hapnikuvarustuse tagamise teel. Varasemad uuringud näitasid, et huMSC-EV-d võivad leevendada neerude IRI-d rottidel, sõltumata hüpoksiast indutseeritava faktori -1 poolt indutseeritud angiogeneesi soodustamise mõjust [49]. MSC-EV-d võivad AKI leevendamiseks erinevate radade kaudu pärssida ka makrofaage I / R mudelis. Zou jt katsetes pärsivad inimese Whartoni tarretistest MSC-dest (hWJMSC) saadud MV-d neerukemokiini CX3CL1 ekspressiooni miR-15a/15b/16 poolt ja vähendavad CD68 pluss makrofaagide arvu [55 ]. Shen et al. leidis, et BMMSC-Exos ekspresseeritud CC kemokiini retseptor -2 pärsib CCL2 värbamist ja aktiveerimist makrofaagide jaoks, toimides ligandi CCL2 sidumise peibutusvahendina [56].

Apoptoos on tihedalt seotud IRI-ga. Gu et al. kontrollis in vivo ja in vitro katsetega, et hWJMSC-dest (hWJMSC-EV) pärinevad EV-d vähendavad neerutuubulaarsete epiteelirakkude (TEC) apoptoosi, inhibeerides mitokondrite lõhustumist, kasutades miR-30 [57]. Veelgi enam, Li et al. väitis, et MSC-Exo aeglustas IRI progresseerumist, pärssides põletikuliste tegurite (IL-6, TNF-, NF-kappa B ja IFN-) ja apoptoosiga seotud tegurite (kaspaas-9, lõhustatud) ekspressiooni kaspaas-3, Bax ja Bcl-2) [50].

Joonis 2 MSC-EV-de funktsionaalsed rajad erinevates AKI mudelites. MSC-EV-d võivad leevendada AKI-d, inhibeerides oksüdatsiooni, apoptoosi ja põletikku ning reguleerides angiogeneesi, rakutsüklit, regeneratsiooni, autofagiat ja proliferatsiooni. MSC-d, mesenhümaalsed tüvirakud; EV-d, ekstratsellulaarsed vesiikulid; AKI, äge neerukahjustus; I/R, isheemia-reperfusioon; CLP, umbsoole ligeerimine ja punktsioon

Antioksüdatsioon on tõhus meede I/R leevendamiseks. Zhang et al. näitas, et hWJMSC-EV-d mängivad oma antioksüdatiivset toimet, aktiveerides tuumafaktori-erütroidi 2-seotud faktori Nrf2/ARE [57]. Seejärel katsetasid Cao jt. näitasid, et BMMSC-EV-d aktiveerivad Keap1-Nrf2 signaaliraja TEC-des, kandes üle miRNA-200a-3p, moduleerides seega mitokondreid, et täita antioksüdatiivset rolli [51].

Tsisplatiini poolt indutseeritud AKI mudel

Ravimite poolt indutseeritud AKI mudelid luuakse üldiselt tsisplatiini indutseerimise kaudu. Kasutades tsisplatiiniga indutseeritud AKI mudelit, Bruno et al. leidis, et BMMSC-MV-d kaitsevad neere, kutsudes esile anti-apoptootiliste geenide (Bcl-XL, Bcl2 ja BIRC8) ekspressiooni TEC-des ja inhibeerides proapoptootiliste geenide (Casp1, Casp8 ja LTA) ekspressiooni [58]. Zhou et al. järeldas, et huMSC-Exos võib stimuleerida nefrotsüütide proliferatsiooni in vivo ja in vitro, kutsudes esile ekstratsellulaarse reguleeritud kinaasi (ERK) 1/2 raja fosforüülimise ja aktiveerimise [52]. de Almeida et al. tõstis esile ADMSC-MV-de funktsiooni vigastatud rakkude ja spetsiifilise miRNA-mRNA võrgu reguleerimisel. Näiteks miR-141 on sihikule Ulk2, et reguleerida autofagiat ja miR-377 sihiks Cul1, et moduleerida rakutsüklit [53]. Wang et al. avastas, et huMSC-Exo eeltöötlus võib autofagia aktiveerimise kaudu ära hoida tsisplatiini poolt põhjustatud neerutoksilisust in vivo ja in vitro [59]. Jia et al. viis läbi kaks uuringut ja tuvastas, et 14-3-3ζ on uus huMSC-Exos aktiveeritud autofagia mehhanism:14-3-3ζ toimib ATG16L-le, mis aktiveerib autofagiat ja takistab seetõttu tsisplatiinist põhjustatud AKI-d [60, 61]. Ullah jt. tegi hiljuti ettepaneku, et BMMSC-EV-d ja impulss-fokuseeritud ultraheli leevendavad mõlemad tsisplatiinist põhjustatud rakukahjustusi, inhibeerides hsp70-vahendatud NLRP3 põletikke [62].

AKI mudel glütseriini poolt indutseeritud müolüüsi tõttu

Viimastel aastatel on palju tähelepanu pööratud ka glütseriini poolt indutseeritud müolüüsist tingitud AKI mudelile. Sellises mudelis kasutasid Bruno et al. leidis, et BMMSC-EV-d (peamiselt Exos) on rikastatud spetsiifilise mRNA-ga (CCNB1, CDK8 ja CDC6), mis mõjutavad rakutsüklite algust ja progresseerumist. Rikastatud miRNA-d soodustavad kasvufaktorite (HGF ja IGF-1) proliferatsiooni ja leevendavad seega AKI-d [63]. Bioinseneri abil said Tapparo jt. suurenenud spetsiifilised miRNA-d (has-miR-10a-5p, has-miR-29a- 3p, has-miR-127-3p ja has-miR -486-5p) BMMSCEV-des, et simuleerida nende regeneratiivset toimet ja leevendada glütseriini poolt põhjustatud neerukahjustust [54].

CLP

CLP koostatud AKI mudel simuleerib kriitiliselt haigete patsientide sepsisega seotud AKI-d. Sepsisega hiirtel on Zhang et al. näitas, et huMSC-Exos inhibeerib NF-κB aktiivsust, reguleerides miR-146b taset üles, vähendades samal ajal interleukiini-1 retseptoriga seotud kinaasi ekspressiooni [64]. Samamoodi on Gao et al. väitis, et ADMSC-Exo võib reguleerida NF-κB-d SIRT1 signaaliraja kaudu, inhibeerides seega sepsisega seotud AKI põletikku [65].

MSC-EV ja CKD

On uusi tõendeid selle kohta, et paljudel juhtudel võib AKI areneda krooniliseks neeruhaiguseks [66]. Pärast AKI väljakujunemist suurenes lõppstaadiumis neeruhaiguste ja kroonilise neeruhaiguse lisarisk hinnanguliselt 0,4 ja 10 juhtumi võrra aastas iga 100 AKI patsiendi kohta [67]. CKD-le on iseloomulik neeru parenhüümi progresseeruv pöördumatu fibroos. Paljud haigused võivad areneda krooniliseks neeruhaiguseks, sealhulgas AKI, diabeet, ateroskleroos ja nefrootilised sündroomid. Pre- ja postkliinilistes uuringutes on saadud arvukalt tõendeid kroonilise neeruhaiguse ravi kohta MSC-dega. Hiljutised uuringud on näidanud, et melatoniini eelkonditsioneerimine suurendab MSC-de ravivõimet autoloogse ja allogeense siirdamise korral [68, 69]. Kliinilises uuringus, mis hõlmas 18-kuulist jälgimist seitsmel sobival kroonilise neeruhaigusega patsiendil, tõestati, et üheannuselised autoloogsed MSC-d on kroonilise neeruhaigusega patsientidel ohutud ja talutavad [70]. Seejärel leidsid teadlased, et huMSC-de konditsioneeritud sööde leevendab ühepoolse ureetra obstruktsiooni (UUO) põhjustatud fibroosi proliferatsiooni ja antiapoptoosi abil [71]. Praeguseks on paljud prekliinilised uuringud tõestanud, et MSC-EV-d on kroonilise neeruhaiguse ravis tõhusad.

Tsüklosporiinist tingitud kroonilise neerutoksilisuse hiiremudelis võib EV-de, MSC-EV-de ja EV-de tühjenenud konditsioneeritud sööde parandada neeruhaiguste prognoosi [72]. Aristolohhappe nefropaatia mudelis vähendavad MSC-EV-d oluliselt profibrogeensete geenide, nagu -SMA, TGF 1 ja Col1a1, ekspressiooni [73]. UUO mudelis Wang et al. leidis, et BMMSC-Exos leevendab neerude interstitsiaalset fibroosi, inhibeerides miRNA-let7c-ga TGF{10}} [74]. Hiljuti leidsid mõned teadlased (hiiremudelis), et huMSCExos leevendab neerude interstitsiaalset fibroosi, pärssides ROS-vahendatud P38MAPK/ERK rada [75]. Chen et al. tegi ettepaneku, et gliiast tuletatud neurotroofse faktoriga modifitseeritud ADMSC-Exos stimuleerib tubulointerstitsiaalse fibroosi perivaskulaarseid kapillaare, aktiveerides SIRT1 / eNOS-i rada [76]. Lisaks näitasid varasemad uuringud ka, et ADMSC-Exos reguleerib TEC-de transkriptsioonifaktori Sox9 ekspressiooni üles ja Sox9 pluss rakkude järglased hõlbustavad pigem neerutuubulite regenereerimist kui fibrootilist transformatsiooni, aeglustades seega AKI-CKD üleminekut [17, 77].

Cistanche deserticola ma

【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

MSC-EV ja DN

DN on ESRD peamine patogenees. Arvukad uuringud näitavad, et MSC siirdamine võib aeglustada DN-i progresseerumist. Randomiseeritud kontrollitud uuring näitas, et mesenhümaalsete prekursorrakkude kasutamine II tüüpi diabeediga isikutel on ohutu ja teostatav [78]; Siiski esineb allogeense siirdamise korral immuunsüsteemi äratõukereaktsiooni probleeme ja autoloogsete MSC-de hüperglükeemia põhjustatud kahjustusi. Nende probleemide lahendamiseks kasutasid Nagaishi et al. kasutas uuenduslikult Whartoni želee ekstrakti supernatanti, et parandada diabeedist saadud BMMSC-de morfoloogiat, proliferatsioonivõimet ja rakkude mobilisatsioonivõimet, mis võimaldab tõhusat autoloogset siirdamist [79]. Hiljuti üritasid mõned teadlased ka MSC-sid koos kultiveerida peritoneaalsete makrofaagidega [80] ja modifitseerida MSC-sid angiotensiini konverteeriva ensüümiga 2 [81], et parandada MSC-de ravivõimet DN-i jaoks.

MSC-EV-de mehhanismi kui uut DN-i ravimise vahendit uuritakse pidevalt. Gallo et al. leidis, et MSC/inimese maksa tüvirakkude (HLSC)-EV-d võivad kaitsta mesangiaalrakke hüperglükeemiast põhjustatud kahjustuste eest miR-222 ülekande kaudu [82]. Samuti võib hüperglükeemia otseselt esile kutsuda podotsüütide vigastusi. Podotsüütide patoloogilised muutused on tihedalt seotud DN progresseerumisega. MSC-EV-d võivad kaitsta podotsüüte ja teisi neerurakke erinevate vahenditega, sealhulgas anti-apoptoosi, antifibroosi ja pro-autofagilise toimega, ravides seega DN-i (joonis 3). Duan et al. näitas, et inimese uriinist pärinevate tüvirakkude konditsioneeritud söötmest eraldatud Exo pärsib VEGFA ekspressiooni ja podotsüütide apoptoosi miRNA-16-5p poolt, leevendades seeläbi DN-i [83]. Seda on tõestanud Duan et al. et ADSCEV miRNA-26a-5p pärsib hiirtel hüperglükeemiast põhjustatud podotsüütide apoptoosi, vähendades TLR4 ja NF-κB/VEGFA signaaliradu [84]. Fibroosivastane toime on ka peamine mehhanism, mida kasutatakse DN-ravis MSC-EV-dega. Zhong et al. teatasid, et MSC-MV-d on võimelised pärssima rakutsükli inhibiitoreid P15 ja P19 in vivo ja in vitro miRNA{23}}a kaudu, taaskäivitades rakutsükli ja muutes seeläbi EMT ja interstitsiaalse fibroosi [85]. Grange et al. leidis, et HLSC-de ja MSC-de EV-d võivad DN-hiiremudelites pärssida ja tagasi pöörata glomerulaar- ja tuubulite-interstitsiaalse fibroosi progresseerumist, vähendades fibroosiga seotud geeni Serpia1a, FAS-ligandi, CCL3, TIMP1, MMP3, I tüüpi kollageeni ja tigu. 86]. Jin et al. kontrollis, et ADMS C-Exo nõrgendab podotsüütide EMT-d, pärssides ZEB2 geneetilist transkriptsiooni miRNA-215-5p poolt [87]. Autofagiat on hiljuti peetud ka DN edasilükkamise mehhanismiks. Ebrahim et al. kinnitas, et MSC-Exos suurendab autofagiat ja aeglustab seejärel DN-i progresseerumist mTOR-i signaaliraja kaudu [88]. Jin et al. Lisaks näitas, et ADMSC-Exo võib inhibeerida Smad1/mTOR signaalirada miRNA-486 poolt, mis soodustab autofagiat ja inhibeerib podotsüütides apoptoosi, leevendades seega DN-i sümptomeid [89]. Eespool nimetatud uuringute üksikasjad on kokku võetud tabelis 2.

MSC-EV-d ja aterosklerootilised renovaskulaarsed haigused

Joonis 3 MSC-EV-de funktsionaalsed rajad DN-is. MSC-EV-d võivad kaitsta podotsüüte ja teisi rakke erinevate vahenditega, sealhulgas apoptoosivastase, fibroosivastase ja pro-autofaagilise toimega, ravides seega DN-i. MSC-d, mesenhümaalsed tüvirakud; EV-d, ekstratsellulaarsed vesiikulid; DN, diabeetiline nefropaatia

Ateroskleroos on neeruarteri stenoosi peamine põhjus. Aterosklerootiline renovaskulaarne haigus (ARVD) võib esile kutsuda kroonilise neeruisheemia ja põhjustada fibroosi, millest areneb välja ESRD. Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika on tavaline operatsioon ARVD raviks; atroofilise neeru funktsioone on aga raske taastada. Loomkatsed on kinnitanud, et MSC-de kombinatsioon ARVD-ga aterosklerootilise neeruarteri stenoosi raviks aitab taastada neerufunktsioone [90]. Seejärel on mitmed kliinilised uuringud näidanud autoloogsete ADMSC-de infundeerimise ohutust ARVD ravis [91–93]. Pärast seda on ADMSC-EV-d muutunud ka viimaste uuringute keskmeks. Ühepoolse renovaskulaarse haiguse komplitseeriva metaboolse sündroomi (MetS) mudelis kasutasid Eirin et al. tõestasid, et autoloogsed ADMSC-EV-d parandavad metaboolsete neeruvaskulaarsete haigustega sigade neerude mikrovaskulaarsüsteemi [94]. Lisaks sellele on Simeoni jt. Lisaks tuvastas miRNA MSC-EV-des ARVD olulise sihtmärgina [95]. Lisaks leiti, et MSC-EV-d suurendavad ka Tregi eeliseid TGF-i poolt ja parandavad seetõttu neeruarteri stenoosiga neerufunktsioone MetS pluss RAS mudelis [96]. Autoloogsed ADMSC-EV-d võivad samuti soodustada makrofaagide fenotüüpide transformatsiooni M1-st M2-ks IL-10 kaudu, et leevendada neeruarteri stenoosi [97].

Samal ajal tegid mõned teadlased ettepaneku, et MSC-Exos võib ainult osaliselt leevendada neeruarteri stenoosist põhjustatud vananevaid neere [98]. Mets on võimeline muutma miRNA laadimist EV-dele, reguleerima vananemisega seotud miRNA-d EV-des ja isegi piirama EV-de kasutamist eksogeenses regeneratiivses ravis ebanormaalse transkriptsiooni kaudu [99–101]. Zhao et al. leidis, et autoloogsed ADMSC-d suudavad mikrotsirkulatsiooni paremini säilitada võrdlevate uuringute abil, samas kui ADMSC-EV-d säilitavad paremini nefrotsüütide puutumatust ja vähendavad nekroosi [102]. Kokkuvõtlikult võib öelda, et MSC-EV-de rakendusväärtus ARVD ravis on endiselt vaidlustatud ja nende tõhususe paljastamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

MSC-EV-d ja neerusiirdamine

Neeru siirdamine on lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientide eelistatud ravimeetod. Doonorelundite nappus ja siirdamise poolestusaeg piiravad ravi [4]. Lisaks on isheemiast põhjustatud AKI-d laialdaselt näha neerusiirdamisel, kuna isheemia tekkeks on aega, arvestades viivitust doonori neeru liitumise ja neeruisheemia reperfusiooni vahel retseptorites [103].

See on ka siirdamise hilinenud funktsioonide peamine põhjus. Nende probleemide lahendamiseks uuritakse staatilist külmhoonet, hüpotermilist masinaperfusiooni (HMP) ja mitut uut ravimikandidaati, mis on suunatud isheemiale ja reperfusioonile [104]. Del Rio jt tööd. kontrollis, et HMP ja normotermiline piirkondlik perfusioon on eelistatavamad staatilisele külmhoonele [105]. Samuti on teadlased pühendunud muude tõhusate viiside leidmisele praeguste tehnikate täiendamiseks.

Uuring, milles osales 105 Hiina neerusiirdamise isikut, kes said siirdatud neeru reperfusioonil autoloogseid MSC-sid, viitab sellele, et MSC-de kasutamine neerusiirdamisel on teostatav ja ohutu [106]; aga sarnane uuring, mille viis hiljuti läbi teine ​​uurimisrühm, leidis, et neerusiirdamise operatsioonijärgsed tüsistused, nakkuslikud tüsistused, neerufunktsioonid, äratõukereaktsiooni sagedus ja elulemusaeg ei näita statistilisi erinevusi kontrollrühmaga 1- aasta järelkontroll [107]. Seetõttu on MSC-EV-de kaitsev toime siirdatud neerudes endiselt vaieldav. Gregorini jt. tõestas, et MSC-de / EV-de lisamine Belzeri lahusele HMP-perioodil võib kaitsta neeru isheemilise kahjustuse eest, säilitades rakkude elujõulisuse jaoks olulise ensümaatilise mehhanismi [108]. Kochi jt katsed. näitasid, et MSC-EV-d reguleerivad mingil määral immunoreaktsiooni allogeensete neerusiirdamiste suhtes [109]. Sellest oluliselt erinev, luues heterotoopse neerusiirdamise rotimudeli, Jose Ramirez-Bajo et al. leidis, et autoloogsed MSC-d pikendavad siirdatud neerude äratõukereaktsiooni rotimudelis uuritavate elulemusaega, samas kui EV-d mitte [110]. Seda teemat uuritakse harva ja enne järelduste tegemist on vaja täiendavaid uuringuid.

Cistanche lisand minu lähedal↓↓↓

Cistanche kehaehitus

Probleemid ja väljavaated

Varasemates uuringutes on leitud, et MSC-d mängivad positiivset rolli erinevate neeruhaiguste ravis. Näiteks leevendab MSC-CM eksperimentaalset antiglomerulaarset basaalmembraani glomerulonefriiti tänu M2 makrofaagide vahendatud põletikuvastasele toimele [111]. Süsteemse erütematoosluupuse (SLE) korral leevendab allogeenne MSC siirdamine neerukahjustust [112]. Kliinilised uuringud näitavad ka, et tervete doonorite allogeensete MSC-dega SLE-ga patsientide ravimine on nii ohutu kui ka teostatav [113]. Adriamütsiini poolt indutseeritud nefrootilise sündroomi mudelis mängivad MSC-d peamiselt neerude parandamises, reguleerides põletikku [114]. Lisaks ei esine tervetel doonoritel ja idiopaatilise nefrootilise sündroomiga (INS) patsientidel ilmseid erinevusi MSC-de funktsioonide ja morfoloogiate osas, mis näitab, et MSC-sid saab kasutada INS-i raviks autoloogsete rakkudega [115]. MSC-ravi avaldab soodsat mõju IgAN-ile parakriini mehhanismi kaudu, mis moduleerib Th1/Th2 tsütokiini tasakaalu [116]. Anti-Thy1.{15}}indutseeritud glomerulonefriidi rotimudelis vähendavad hüpoksilised eelkonditsioneeritud MSC-d glomerulaarset apoptoosi, autofagiat ja põletikku HIF1 /VEGF/Nrf2 signaaliülekande kaudu [117]. MSC-d leevendavad neerude hüpertensiooni ja parandavad neerufunktsiooni 2-neeru, 1-klipi mudelis [118]. Antineutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga seotud vaskuliidi [119] ja autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse [120] vastaste antikehade ravimisel autoloogsete mesenhümaalsete stroomarakkudega ei täheldatud kliiniliselt mingeid kõrvalnähte ja tõsiseid kõrvaltoimeid. Olemasolevad uuringud näitavad ka, et MSC-d võivad IL-22 kaudu leevendada fokaalset segmentaalset glomeruloskleroosi [121].

Kokkuvõtteks võib öelda, et nii loommudelid kui ka kliinilised uuringud andsid palju tõendeid MSC-de potentsiaali kohta neeruhaiguste ravis; eelnimetatud haiguste ravi MSC-EV-dega on aga vähe uuritud, mida tuleb veel uurida. See on võimalik, kuna elektrisõidukite eraldamine, puhastamine ja masstootmine on endiselt väljakutse; pealegi ei ole selgitatud mehhanismi, mille abil MSC-EV-d ravivad neeruhaigusi. Lisaks tuleb EV-de optimaalset allikat, sobivat annust ja sobivat manustamisviisi arvesse võttes teha täiendavaid uuringuid, et hinnata MSC-EV-de kasutamise tõhusust neeruhaiguste kliinilises ravis.

Järeldus

Selles ülevaates võtsime kokku hiljutised edusammud MSC-EV-de keerulistes ja kriitilistes mõjudes neeruhaiguste korral, sealhulgas AKI, CKD, DN, ARVD ja neerusiirdamine. Suur hulk artikleid kinnitab, et enamikule neeruhaigustest on MSC-EV-dest kasu; neerusiirdamise mõju on aga endiselt vastuoluline. Kuigi erinevatest allikatest eraldatud MSC-EV-d näitavad loomuuringutes ja prekliinilistes uuringutes neeruhaiguste raviainetena suurt lubadust, on vaja täiendavaid uuringuid, kuna praegu on kirjeldatud vaid mõnda kliinilist tööd.

Lühendid

MSC-d: mesenhümaalsed tüvirakud;

EV: ekstratsellulaarsed vesiikulid;

MSC-EV: MSCderived EVs;

CKD: krooniline neeruhaigus;

DN: diabeetiline nefropaatia;

ARVD: aterosklerootiline renovaskulaarne haigus;

AKI: äge neerukahjustus;

BMMSC-d: luuüdist pärinevad MSC-d;

ADMSC-d: rasvkoest pärinevad

MSC-d; huMSC-d: inimese nabanöörist pärinevad MSC-d;

mRNA: Messenger riboosi nukleiinhape;

miRNA: mikroriboosi nukleiinhape;

MV-d: mikrovesiikulid;

Eksod: eksosoomid;

MVB-d: multivesikulaarsed kehad;

RGD: arginiin-glütsiin-aspartaat;

IRI: isheemiline reperfusioonikahjustus;

I/R: isheemia-reperfusioon;

CLP: pimesoole ligeerimine ja punktsioon;

hWJMSC-d: inimese Whartoni želee MSC-d;

hWJMSCEV-d: hWJMSC-dest tuletatud EV-d;

TEC-d: tubulaarsed epiteelirakud;

ERK: rakuväline reguleeritud kinaas;

UUO: ühepoolne kusejuha obstruktsioon;

HLSC: inimese maksa tüvirakk;

ARVD: aterosklerootiline renovaskulaarne haigus;

MetS: metaboolne sündroom; HMP:

Hüpotermiline masinperfusioon;

SLE: süsteemne erütematoosluupus;

INS: idiopaatiline nefrootiline sündroom

Tänuavaldused

Oleme tänulikud Hiina riiklikule loodusteaduste sihtasutusele (grandi nr 81970663) ja Liaoningi provintsi loodusteaduste sihtasutusele (grandi nr 2019-BS-277).

Autorite kaastööd

Lina Yang aitas kaasa uuringu kavandamisele. Yuling Huang ja Lina Yang kogusid andmeid, analüüsisid andmeid ja kirjutasid artikli. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Rahastamine

Seda uurimistööd toetasid Hiina riiklik loodusteaduste sihtasutus (grandi nr 81970663) ja Liaoningi provintsi loodusteaduste sihtasutus (grandi nr 2019-BS-277).

Andmete ja materjalide kättesaadavus

Käesolevas uurimistöös kasutatud ja analüüsitud andmekogumid on mõistliku nõudmise korral kättesaadavad vastavalt autorilt.

Deklaratsioonid

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Ei kohaldata.

Nõusolek avaldamiseks

Ei kohaldata.

Konkureerivad huvid

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

Saabunud: 4. jaanuar 2021 Vastu võetud: 15. märts 2021

Viited

1. Fraser SDS, Roderick PJ. Neeruhaigus ülemaailmse haiguskoormuse uuringus 2017. Nat Rev Nephrol. 2019;15(4):193–4. https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.

2. Chade AR. Väikesed veresooned, suur roll: neerude mikrotsirkulatsioon ja neerukahjustuse progresseerumine. Hüpertensioon. 2017;69(4):551–63. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.116.08319.

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM jt. Euroopa neeruassotsiatsiooni – Euroopa dialüüsi ja siirdamise assotsiatsiooni (ERA-EDTA) registri 2015. aasta aruanne: kokkuvõte. Clin Kidney J. 2018; 11(1):108–22. https://doi.org/10.1093/ckj/sfx149.

4. Bastani B. Siirdatud elundite puuduse olevik ja tulevik: mõned võimalikud abinõud. J Nephrol. 2020;33(2):277–88. https://doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.

5. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Kliinilised uuringud mesenhümaalsete tüvirakkudega: värskendus. Rakkude siirdamine. 2016;25(5):829–48. https://doi.org/10.3727/0963 68915X689622.

6. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Inimese nabaväädi mesenhümaalsete tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid: uudne terapeutiline paradigma. J Cell Physiol. 2020;235(2):706–17. https://doi. org/10.1002/jcp.29004.

7. da Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB. Mesenhümaalsed tüvirakud asuvad peaaegu kõigis sünnijärgsetes elundites ja kudedes. J Cell Sci. 2006;119(11):2204–13.

8. Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell JW, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Inimese rasvkoest pärinevad mitmeliinilised rakud: mõju rakupõhistele ravidele. Tissue Eng. 2001;7(2):211–28. https://doi.org/10.{8}}/107632701300062859.

9. Erices A, Conget P, Minguell JJ. Mesenhümaalsed eellasrakud inimese nabaväädi veres. Br J Haematol. 2000;109(1):235–42. https://doi.org/10.{7}}/j.1365-2141.2000.01986.x.

10. in't Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE jt. Loote või ema päritolu mesenhümaalsete tüvirakkude eraldamine inimese platsentast. Tüvirakud. 2004;22(7):1338–45.

11. Bharadwaj S, Liu G, Shi Y, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski J, Zhang Y. Inimese uriinist pärinevate tüvirakkude multipotentsiaalne diferentseerimine : terapeutiliste rakenduste potentsiaal uroloogias. Tüvirakud. 2013;31(9):1840–56. https://doi.org/10.1002/stem.1424.

12. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G, Cox CS Jr. Mesenhümaalsete stroomarakkude terapeutiline manustamine: translatsiooniline kliinilise rakenduse väljakutsed. Front Immunol. 2019;10 https://doi.org/10.3389/fimmu.{7}}.01645.

13. Sierra-Parraga JM, Merino A, Eijken M, Leuvenink H, Ploeg R, Moller BK jt. Mesenhümaalsete stroomarakkude reparatiivne toime endoteelirakkudele pärast hüpoksilist ja põletikulist vigastust. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):352.

14. Rangel EB, Gomes SA, Kanashiro-Takeuchi R, Saltzman RG, Wei C, Ruiz P, Reiser J, Hare JM. Neerust pärinevad c-kit (pluss) eellas-/tüvirakud aitavad kaasa podotsüütide taastumisele ägeda proteinuuria mudelis. Sci Rep. 2018;8(1):14723. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33082-x.

15. Hauger O, Frost EE, van Heeswijk R, Deminiere C, Xue R, Delmas Y jt. Magnetmärgistatud mesenhümaalsete tüvirakkude glomerulaarse kodustamise MR hindamine nefropaatia rotimudelis. Radioloogia. 2006;238(1):200–10. https://doi.org/10.1148/radiol.2381041668.

16. Ma H, Wu Y, Zhang W, Dai Y, Li F, Xu Y, Wang Y, Tu H, Li W, Zhang X. Mesenhümaalsete stroomarakkude mõju doksorubitsiini poolt põhjustatud nefropaatiale rottidel. Tsütoteraapia. 2013;15(6):703–11. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2013.02. 002.

17. Zhang K, Chen S, Sun H, Wang L, Li H, Zhao J, Zhang C, Li N, Guo Z, Han Z, Han ZC, Zheng G, Chen X, Li Z. In vivo kahe fotoni mikroskoopia näitab Sox9 pluss raku panust neerude regenereerimisse rakuvälise vesiikuliraviga hiiremudelis. J Biol Chem. 2020;295(34):12203–13. https:// doi.org/10.1074/jbc.RA120.012732.

18. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Mesenhümaalsete stroomarakkude kodustamine: parandamise mehhanismid ja strateegiad. Teadus. 2019;15:421–38. https://doi.org/1 0.1016/j.isci.2019.05.004.

19. Hocking AM. Kemokiinide roll mesenhümaalsete tüvirakkude haavadesse sattumisel. Adv haavahooldus. 2015;4(11):623–30. https://doi.org/10.1089/ haava.2014.0579.

20. de Witte SFH, Luk F, Parraga JMS, Gargesha M, Merino A, Korevaar SS jt. Terapeutiliste mesenhümaalsete stroomarakkude (MSC) immunomodulatsiooni käivitab monotsüütiliste rakkude MSC fagotsütoos. Tüvirakud. 2018;36(4):602–15. https://doi.org/10.1002/stem.2779.

21. Schrepfer S, Deuse T, Reichenspurner H, Fischbein MP, Robbins RC, Pelletier MP. Tüvirakkude siirdamine: kopsubarjäär. Transplant Proc. 2007;39(2): 573–6. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.12.019.

22. Zhao L, Hu C, Han F, Wang J, Chen J. Mesenhümaalsete tüvirakkude regeneratiivsed võimed toimides ideaalse vahendina subtsellulaarsete komponentide kohaletoimetamiseks ägeda neerukahjustuse korral. J Cell Mol Med. 2020;24(9):4882–91. https://doi.org/1 0.1111/jcmm.15184.

23. He CJ, Zheng S, Luo Y, Wang B. Eksosoomi teranostika: bioloogia ja translatsioonimeditsiin. Teranostika. 2018;8(1):237–55. https://doi.org/10.{7}}/thno.21945.

24. Colombo M, Raposo G, Thery C. Eksosoomide ja muude ekstratsellulaarsete vesiikulite biogenees, sekretsioon ja rakkudevahelised interaktsioonid. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30(1):255–89. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101 512-122326.

25. Kalluri R, LeBleu VS. Eksosoomide bioloogia, funktsioon ja biomeditsiinilised rakendused. Teadus. 2020;367(6478):640.

26. Sonoda H, Lee BR, Park KH, Nihalani D, Yoon JH, Ikeda M jt. Uriini eksosoomide miRNA profiilide koostamine, et hinnata ägeda neerukahjustuse progresseerumist. Teaduslik Vabariik 2019;9

27. Castellani C, Burrello J, Fedrigo M, Burrello A, Bolis S, Di Silvestre D jt. Tsirkuleerivad rakuvälised vesiikulid kui mitteinvasiivne äratõukereaktsiooni biomarker südamesiirdamisel. J Südame kopsusiirdamine. 2020;39(10):1136–48. https://doi. org/10.1016/j.healun.2020.06.011.

28. Zou X, Kwon SH, Jiang K, Ferguson CM, Puranik AS, Zhu X, Lerman LO. Neerude hajutatud torukujulised rakud annavad kaitsva toime stenootilisele hiire neerule, mida vahendab rakuväliste vesiikulite vabanemine. Sci Rep. 2018; 8(1):1263. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19750-a.

29. Dominguez JM II, Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Neerutuubulitest pärinevad inimese ekstratsellulaarsed mikrovesiikulid pööravad rottidel tagasi neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse. PLoS One. 2018;13(8)

30. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, Moggio A, Dimuccio V, Tapparo M, Biancone L, Gontero P, Frea B, Camussi G. Glomerulaarsete ja tubulaarsete neerude eellasrakkude ja deriveeritud ekstratsellulaarsete vesiikulite mõju ägedast neerukahjustusest taastumisele . Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):24. https://doi.org/10.1186/ s13287-017-0478-5. 31. De Chiara L, Famulari ES, Fagoonee S, van Daalen SKM, Buttiglieri S, Revelli A jt. Munanditest eraldatud inimese mesenhüümi tüvirakkude iseloomustus. Stem Cells Int. 2018;2018:1–9. https://doi.org/10.1155/2018/49103 04.

32. Grange C, Papadimitriou E, Dimuccio V, Pastorino C, Molina J, O'Kelly R jt. Klothot kandvad uriini ekstratsellulaarsed vesiikulid parandavad neerufunktsiooni taastumist ägeda tubulaarse vigastuse mudelis. Mol Ther. 2020;28(2):490–502. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.11.013.

33. Garcia-Manrique P, Matos M, Gutierrez G, Pazos C, Carmen B-LM. Ekstratsellulaarsetel vesiikulitel põhinevad terapeutilised biomaterjalid: biotehnoloogia ja mimeetiliste valmistamise viiside klassifikatsioon. J Ekstratsellulaarsed vesiikulid. 2018; 7(1)

34. Baek G, Choi H, Kim Y, Lee HC, Choi C. Mesenhümaalsed tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid terapeutiliste ainetena ja ravimite kohaletoimetamise platvormina. Tüvirakud Transl Med. 2019;8(9):880–6. https://doi.org/10.1002/sctm.{10}}.

35. Ha D, Yang N, Nadithe V. Eksosoomid kui terapeutiliste ravimite kandjad ja kohaletoimetamise vahendid läbi bioloogiliste membraanide: praegused perspektiivid ja tulevikuväljakutsed. Acta Pharm Sin B. 2016;6(4):287–96. https://doi.org/10.{7}}/j.apsb.2016.02.001.

36. Melzer C, Rehn V, Yang Y, Bahre H, von der Ohe J, Hass R. Taxol-loaded MSC-derived eksosoomid pakuvad terapeutilist vahendit metastaatilise rinnavähi ja teiste kartsinoomirakkude sihtimiseks. Vähid. 2019;11(6)

37. Tang TT, Wang B, Lv LL, Liu BC. Ekstratsellulaarsed vesiikulipõhised nanoteraapiad: põletikuvastase ravi uued piirid. Teranostika. 2020;10(18):8111–29. https://doi.org/10.7150/thno.47865.

38. Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Thery C. Eksosoomide ja muude ekstratsellulaarsete vesiikulite sekretsiooni ja omastamise eripärad rakkudevaheliseks suhtluseks. Nat Cell Biol. 2019;21(1):9–17. https://doi.org/10.1038/s{11}}.

39. Liu Y, Cui J, Wang H, Hezam K, Zhao X, Huang H jt. MSC-st pärinevate ekstratsellulaarsete vesiikulite tõhustatud terapeutiline toime süstitava kollageenimaatriksiga eksperimentaalseks ägeda neerukahjustuse raviks. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1)

40. Zhou Y, Liu S, Zhao M, Wang C, Li L, Yuan Y, Li L, Liao G, Bresette W, Zhang J, Chen Y, Cheng J, Lu Y, Liu J. Süstitavad ekstratsellulaarsed vesiikulid vabanevad ise peptiid-nanokiudhüdrogeeli kokkupanemine täiustatud rakuvaba teraapiana kudede regenereerimiseks. J Juhtvabastus. 2019;316:93–104. https://doi.org/10.{8}}/j.jconrel.2019.11.003.

41. Zhang C, Shang Y, Chen X, Midgley AC, Wang Z, Zhu D, Wu J, Chen P, Wu L, Wang X, Zhang K, Wang H, Kong D, Yang Z, Li Z, Chen X. Arginiin-glütsiin-aspartaadi (RGD) peptiide sisaldavad supramolekulaarsed nanokiud suurendavad rakuväliste vesiikulite terapeutilist efektiivsust neerude parandamisel. ACS Nano. 2020;14(9):12133–47. https://doi.org/10.1021/acsnano.0c05681.

42. Zhang ZY, Hou YP, Zou XY, Xing XY, Ju GQ, Zhong L, Sun J. okt -4 suurendasid mesenhümaalsete tüvirakkudest pärinevate rakuväliste vesiikulite terapeutilist toimet ägeda neerukahjustuse korral. Kidney Blood Press Res. 2020; 45(1):95–108. https://doi.org/10.1159/000504368.

43. Collino F, Lopes JA, Correa S, Abdelhay E, Takiya CM, Wendt CHC jt. Rasvast pärinevad mesenhümaalsed stroomarakud hüpoksia all: muutused rakuväliste vesiikulite sekretsioonis ja neerude taastumise paranemine pärast isheemilist kahjustust. Cell Physiol Biochem. 2019;52(6):1463–83.

44. Wang Y, Lu X, He J, Zhao W. Erütropoetiini mõju mesenhümaalsetest tüvirakkudest pärinevatele mikrovesiikulitele, mis kaitsevad kroonilise neeruhaiguse neerufunktsiooni. Stem Cell Res Ther. 2015;6(1):100. https://doi.org/10.1186/ s13287-015-0095-0.

45. Võõrustaja EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerdá J, Chawla LS. Ülemaailmne epidemioloogia ja ägeda neerukahjustuse tulemused. Nat Rev Nephrol. 2018;14(10):607–25. https://doi.org/10.1038/s41 581-018-0052-0.

46. ​​Bai M, Zhang L, Fu B, Bai J, Zhang Y, Cai G, Bai X, Feng Z, Sun S, Chen X. IL-17A parandab mesenhümaalsete tüvirakkude efektiivsust isheemilises reperfusioonis neerukahjustus, suurendades Tregi protsenti COX-2/PGE2 raja võrra. Kidney Int. 2018;93(4):814–25. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.08.030.

47. Zou X, Jiang K, Puranik AS, Jordan KL, Tang H, Zhu X, Lerman LO. Hiire mesenhümaalsete tüvirakkude sihtimine neerukahjustuse molekulidele-1 parandab nende terapeutilist efektiivsust kroonilise isheemilise neerukahjustuse korral. Tüvirakud Transl Med. 2018;7(5):394–403. https://doi.org/10.1002/sctm.{9}}.

48. Ullah M, Liu DD, Rai S, Razavi M, Choi J, Wang J jt. Uudne lähenemisviis terapeutiliste ekstratsellulaarsete vesiikulite viimiseks otse hiire neerudesse selle arteriaalse verevarustuse kaudu. Rakud. 2020;9(4)

49. Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. Inimese mesenhümaalsed stroomarakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid leevendavad neerude isheemilist reperfusioonikahjustust ja suurendavad angiogeneesi rottidel. Am J Transl Res. 2016;8(10):4289–99.

50. Li L, Wang R, Jia Y, Rong R, Xu M, Zhu T. Mesenhümaalsetest tüvirakkudest pärinevad eksosoomid leevendavad neerude isheemilist-reperfusioonikahjustust, pärssides põletikku ja raku apoptoosi. Front Med. 2019;6 https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00269.

51. Cao H, Cheng Y, Gao H, Zhuang J, Zhang W, Bian Q, Wang F, du Y, Li Z, Kong D, Ding D, Wang Y. Mesenhümaalsete tüvirakkudest pärinevate ekstratsellulaarsete vesiikulite in vivo jälgimine paraneb mitokondrid! Funktsioon neeruisheemia reperfusioonikahjustuse korral. ACS Nano. 2020;14(4):4014–26. https://doi.org/10.1021/a csnano.9b08207.

52. Zhou Y, Xu H, Xu W, Wang B, Wu H, Tao Y, Zhang B, Wang M, Mao F, Yan Y, Gao S, Gu H, Zhu W, Qian H. Inimese nabanöörist vabanevad eksosoomid mesenhümaalsed tüvirakud kaitsevad tsisplatiini poolt indutseeritud neerude oksüdatiivse stressi ja apoptoosi eest in vivo ja in vitro. Stem Cell Res Ther. 2013; 4(2):34. https://doi.org/10.1186/scrt194.

53. de Almeida DC, Bassi EJ, Azevedo H, Anderson L, Taemi Origassa CS, Cenedeze MA jt. Reguleeriv miRNA-mRNA võrk on seotud mesenhümaalsete stroomarakkude poolt ägeda neerukahjustuse korral indutseeritud kudede paranemisega. Front Immunol. 2017;7 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016. 00645.

54. Tapparo M, Bruno S, Collino F, Togliatto G, Deregibus MC, Provero P jt. MiRNA konstrueeritud mesenhümaalsetest stroomarakkudest saadud ekstratsellulaarsete vesiikulite neerude regeneratiivne potentsiaal. Int J Mol Sci. 2019;20(10)

55. Zou X, Zhang G, Cheng Z, Yin D, Du T, Ju G jt. Inimese Whartoni tarretises mesenhümaalsetest stroomarakkudest pärinevad mikrovesiikulid leevendavad rottidel neeruisheemia-reperfusioonikahjustusi, pärssides CX3CL1. Stem Cell Res Ther. 2014;5(2):40. https://doi.org/10.1186/scrt428.

56. Shen B, Liu J, Zhang F, Wang Y, Qin Y, Zhou Z, Qiu J, Fan Y. Mesenhümaalsete tüvirakkude poolt vabanev CCR2 positiivne eksosoom pärsib makrofaagide funktsioone ja leevendab isheemiast/reperfusioonist põhjustatud neerukahjustust. Stem Cells Int. 2016;2016:1–9. https://doi.org/10.1155/2016/1240301.

57. Gu D, Zou X, Ju G, Zhang G, Bao E, Zhu Y. Mesenhümaalsetest stroomarakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid leevendavad ägedat neeruisheemia reperfusioonikahjustust, inhibeerides mitokondriaalset lõhustumist läbi miR-30. Stem Cells Int. 2016;2016:1–12. https://doi.org/10.1155/2016/2093940.

58. Bruno S, Grange C, Collino F, Deregibus MC, Cantaluppi V, Biancone L jt. Mesenhümaalsetest tüvirakkudest pärinevad mikrovesiikulid suurendavad ägeda neerukahjustuse surmava mudeli ellujäämist. PLoS One. 2012;7(3)

59. Wang B, Jia H, Zhang B, Wang J, Ji C, Zhu X, Yan Y, Yin L, Yu J, Qian H, Xu W. Eelinkubeerimine hucMSC-eksosoomidega hoiab ära tsisplatiini poolt põhjustatud nefrotoksilisuse, aktiveerides autofagia . Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):75. https://doi.org/10.1186/s{10}}.

60. Jia H, Liu W, Zhang B, Wang J, Wu P, Tandra N, Liang Z, Ji C, Yin L, Hu X, Yan Y, Mao F, Zhang X, Yu J, Xu W, Qian H. HucMSC eksosoomide poolt manustatud 14-3-3 zeta võimendas autofagiat ATG16L moduleerimise kaudu, et vältida tsisplatiinist põhjustatud ägedat neerukahjustust. Am J Transl Res. 2018;10(1):101–13.

61. Wang J, Jia H, Zhang B, Yin L, Mao F, Yu J, Ji C, Xu X, Yan Y, Xu W, Qian H. HucMSC eksosoomiga transporditud 14-3-3 zeta hoiab ära tsisplatiini vigastuse HK-2 rakkudele, indutseerides in vitro autofagiat. Tsütoteraapia. 2018;20(1):29–44. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.08.002.

62. Ullah M, Liu DD, Rai S, Concepcion W, Thakor AS. HSP70-vahendatud NLRP3 põletiku supressioon on ägeda neerukahjustuse pöördumise aluseks pärast ekstratsellulaarset vesiikulit ja fokuseeritud ultraheli kombineeritud ravi. Int J Mol Sci. 2020;21(11)

63. Bruno S, Tapparo M, Collino F, Chiabotto G, Deregibus MC, Lindoso RS jt. Erinevate ekstratsellulaarsete vesiikulite populatsioonide neerude regeneratiivne potentsiaal, mis on saadud luuüdi mesenhümaalsetest stroomarakkudest. Koe Eng A. 2017; 23(21–22):1262–73. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2017.0069.

64. Zhang R, Zhu Y, Li Y, Liu W, Yin L, Yin S, Ji C, Hu Y, Wang Q, Zhou X, Chen J, Xu W, Qian H. Inimese nabanööri mesenhümaalsete tüvirakkude eksosoomid leevendavad sepsist -seotud äge neerukahjustus mikroRNA-146b ekspressiooni reguleerimise kaudu. Biotechnol Lett. 2020;42(4):669–79. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

65. Gao F, Zuo B, Wang Y, Li S, Yang J, Sun D. Rasvkoest pärinevate mesenhümaalsete tüvirakkude eksosoomide kaitsefunktsioon ägeda neerukahjustuse korral SIRT1 raja kaudu. Life Sci. 2020;255:117719. https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117719.

66. Bassegoda O, Huelin P, Ariza X, Sole C, Juanola A, Gratacos-Gines J jt. Kroonilise neeruhaiguse tekkimine pärast ägedat neerukahjustust tsirroosiga patsientidel on tavaline ja halvendab kliinilisi tulemusi. J Hepatol. 2020; 72(6):1132–9. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.12.020.

67. Vt EJ, Jayasinghe K, Glassford N, Bailey M, Johnson DW, Polkinghorne KR, Toussaint ND, Bellomo R. Pikaajaline risk ebasoodsate tagajärgede tekkeks pärast ägedat neerukahjustust: konsensust kasutavate kohortuuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs kokkupuute määratlused. Kidney Int. 2019;95(1):160–72. https://doi. org/10.1016/j.kint.2018.08.036.

68. Yoon YM, Lee JH, Song KH, Noh H, Lee SH. Melatoniini poolt stimuleeritud eksosoomid suurendavad kroonilisest neeruhaigusest pärinevate mesenhümaalsete tüvi- / stroomarakkude regeneratiivset potentsiaali rakuliste prioonvalkude kaudu. J Pineal Res. 2020;68(3)

69. Saberi K, Pasbakhsh P, Omidi A, Borhani-Haghighi M, Nekoonam S, Omidi N, Ghasemi S, Kashani IR. Luuüdist pärinevate mesenhümaalsete tüvirakkude melatoniini eelkonditsioneerimine soodustab nende siirdamist ja parandab neerude regeneratsiooni kroonilise neeruhaiguse rotimudelis. J Mol Histol. 2019; 50(2):129–40. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

70. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Dastgheib M, Janbabaee G, Hosseini SE, Falah N, Abbasi F, Baharvand H, Aghdami N. Luuüdi-mesenhümaalsete stroomarakkude infusioon kroonilise neeruhaigusega patsientidel: a ohutusuuring koos 18-kuulise jälgimisega. Tsütoteraapia. 2018;20(5):660–9. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368.

71. Liu B, Ding FX, Liu Y, Xiong G, Lin T, He DW, Zhang YY, Zhang DY, Wei GH. Inimese nabanöörist saadud mesenhümaalsete tüvirakkude konditsioneeritud sööde nõrgendab interstitsiaalset fibroosi ja stimuleerib tubulaarsete epiteelirakkude paranemist ühepoolse kusejuha obstruktsiooni pöördumatu mudeli abil. Nefroloogia. 2018;23(8):728–36. https://doi.org/10.1111/nep.13099.

72. Ramirez-Bajo MJ, Martin-Ramirez J, Bruno S, Pasquino C, Banon-Maneus E, Rovira J jt. Mesenhümaalsete stroomarakkude ja nende ekstratsellulaarsete vesiikulite nefroprotektiivne potentsiaal kroonilise tsüklosporiini nefrotoksilisuse hiiremudelis. Front Cell Dev Biol. 2020;8

73. Kholia S, Herrera Sanchez MB, Cedrino M, Papadimitriou E, Tapparo M, Deregibus MC jt. Mesenhümaalsetest tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid leevendavad aristolochhappe nefropaatia neerukahjustusi. Front Cell Dev Biol. 2020;8:188.

74. Wang B, Yao K, Huuskes BM, Shen HH, Zhuang J, Godson C, Brennan EP, Wilkinson-Berka JL, Wise AF, Ricardo SD. Mesenhümaalsed tüvirakud edastavad eksosoomide kaudu eksogeenset mikroRNA-let7c-d, et nõrgendada neerufibroosi. Mol Ther. 2016;24(7):1290–301. https://doi.org/10.1038/mt.2016.90.

75. Zhang L, Zhu XY, Zhao Y, Eirin A, Liu L, Ferguson CM jt. Mesenhümaalsete tüvirakkudest pärinevate ekstratsellulaarsete vesiikulite selektiivne intrarenaalne manustamine nõrgendab müokardi vigastust eksperimentaalse metaboolse renovaskulaarse haiguse korral. Basic Res Cardiol. 2020;115(2)

76. Chen L, Wang Y, Li S, Zuo B, Zhang X, Wang F, Sun D. GDNF-ga modifitseeritud inimese rasvkoe mesenhümaalsetest tüvirakkudest saadud eksosoomid parandavad tubulointerstitsiaalse fibroosi korral peritubulaarset kapillaaride kaotust, aktiveerides SIRT1/eNOS-i signaaliraja. Teranostika. 2020;10(20):9425–42. https://doi. org/10.7150/thno.43315.

77. Zhu F, Shin OLSCL, Pei G, Hu Z, Yang J, Zhu H jt. Rasvast pärinevad mesenhümaalsed tüvirakud kasutasid eksosoome, et nõrgendada AKI-CKD üleminekut tubulaarsete epiteelirakkudest sõltuva Sox9 aktiveerimise kaudu. Oncotarget. 2017;8(41):70707–26. https://doi.org/10.18632/oncotarget.{11}}.

78. Packham DK, Fraser IR, Kerr PG, Segal KR. Allogeensed mesenhümaalsed prekursorrakud (MPC) diabeetilise nefropaatia korral: randomiseeritud platseebokontrolliga annuse suurendamise uuring. Ebiomeditsiin. 2016;12:263–9. https://doi. org/10.1016/j.ebiom.2016.09.011.

79. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, Otani M, Nakano M, Saijo Y, Tsuchida H, Ishioka S, Nishikawa A, Saito T, Fujimiya M. Nabaväädi ekstraktid parandavad diabeetilisi kõrvalekaldeid luuüdist pärinevates mesenhümaalsetes tüvirakkudes ja suurendada nende terapeutilist toimet diabeetilise nefropaatia korral. Sci Rep. 2017;7(1):8484. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08921-a.

80. Li Y, Liu J, Liao G, Zhang J, Chen Y, Li L, Li L, Liu F, Chen B, Guo G, Wang C, Yang L, Cheng J, Lu Y. Varajane sekkumine mesenhümaalsete tüvirakkudega takistab diabeetiliste rottide nefropaatiat, parandades põletikulist mikrokeskkonda. Int J Mol Med. 2018;41(5):2629–39. https://doi.org/10.{7}}/ijmm.2018.3501.

81. Liu Q, Lv S, Liu J, Liu S, Wang Y, Liu G. Angiotensiini konverteeriva ensüümiga 2 modifitseeritud mesenhümaalsed tüvirakud on diabeetilise nefropaatia korral paremad glomerulaarfibroosi leevendamiseks. Diabeet Res Clin Pract. 2020; 162:108093. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108093.

82. Gallo S, Gili M, Lombardo G, Rossetti A, Rosso A, Dentelli P jt. Tüvirakkudest pärinevad mikroRNA-d kandvad ekstratsellulaarsed vesiikulid: uudne lähenemisviis mesangiaalrakkude kollageeni tootmise häirimiseks hüperglükeemilises keskkonnas. PLoS One. 2016;11(9)

83. Duan YR, Chen BP, Chen F, Yang SX, Zhu CY, Ma YL, Li Y, Shi J. Inimese uriinist pärinevatest tüvirakkudest pärinev eksosomaalne mikroRNA-16-5p leevendab diabeetilist nefropaatiat podotsüütide kaitse kaudu. J Cell Mol Med. 2019; https:// doi.org/10.1111/jcmm.14558.

84. Duan Y, Luo Q, Wang Y, Ma Y, Chen F, Zhu X, Shi J. Mesenhümaalsetest tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid, mis sisaldavad mikroRNA-26a-5p, sihivad TLR4 ja kaitsevad selle eest diabeetiline nefropaatia. J Biol Chem. 2020; 295 (37): 12868–84. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012522.

85. Zhong L, Liao G, Wang X, Li L, Zhang J, Chen Y, Liu J, Liu S, Wei L, Zhang W, Lu Y. Mesenhümaalsed tüvirakud-mikrovesiikulid-miR-451paranevad varakult diabeetiline neerukahjustus P15 ja P19 negatiivse regulatsiooni tõttu. Exp Biol Med. 2018;243(15–16):1233–42. https://doi.org/10.1177/1535370218819726.

86. Grange C, Tritta S, Tapparo M, Cedrino M, Tetta C, Camussi G, Brizzi MF. Tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid inhibeerivad ja taastavad fibroosi progresseerumist diabeetilise nefropaatia hiiremudelis. Sci Rep. 2019;9(1):4468. https:// doi.org/10.1038/s41598-019-41100-9.

87. Jin J, Wang Y, Zhao L, Zou W, Tan M, He Q. Eksosomaalne miRNA-215-5p, mis on tuletatud rasvkoest pärinevatest tüvirakkudest, nõrgendab podotsüütide epiteeli-mesenhümaalset üleminekut, inhibeerides ZEB2. Biomed Res Int. 2020;2020:1–14. https://doi.org/10.1155/2020/2685305.

88. Ebrahim N, Ahmed IA, Hussien NI, Dessouky AA, Farid AS, Elshazly AM jt. Mesenhümaalsete tüvirakkudest pärinevad eksosoomid leevendasid diabeetilist nefropaatiat autofagia induktsiooni kaudu mTOR signaaliraja kaudu. Rakud. 2018;7(12)

89. Jin J, Shi Y, Gong J, Zhao L, Li Y, He Q, Huang H. Rasvast pärinevatest tüvirakkudest sekreteeritud eksosoom nõrgendab diabeetilist nefropaatiat, soodustades autofagia voogu ja inhibeerides apoptoosi podotsüütides. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):95. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1177-1.

90. Eirin A, Zhu XY, Ferguson CM, Riester SM, van Wijnen AJ, Lerman A, Lerman LO. Mesenhümaalsete tüvirakkude neerusisene manustamine nõrgendab müokardi vigastust pärast hüpertensiooni pöördumist sigade renovaskulaarse haiguse korral. Stem Cell Res Ther. 2015;6(1):7. https://doi.org/10.1186/scrt541.

91. Saad A, Dietz AB, Herrmann SMS, Hickson LJ, Glockner JF, McKusick MA jt. Autoloogsed mesenhümaalsed tüvirakud suurendavad renovaskulaarse haiguse korral kortikaalset perfusiooni. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2777–85. https://doi. org/10.1681/ASN.2017020151.

92. Abumoawad A, Saad A, Ferguson CM, Eirin A, Herrmann SM, Hickson LJ jt. Faasi 1a eskaleeruvas kliinilises uuringus suurendab autoloogne mesenhümaalsete tüvirakkude infusioon renovaskulaarse haiguse korral verevoolu ja glomerulaarfiltratsiooni kiirust, vähendades samal ajal põletikulisi biomarkereid ja vererõhku. Kidney Int. 2020;97(4):793–804. https://doi.org/10.1016/j. kint.2019.11.022.

93. Sivanathan KN, Coates PT. Inimese neerufunktsiooni parandamine renovaskulaarse haiguse korral mesenhümaalsete tüvirakkude teraapiaga. Kidney Int. 2020; 97(4):655–6. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.020.

94. Eirin A, Zhu XY, Jonnada S, Lerman A, van Wijnen AJ, Lerman LO. Mesenhümaalsetest tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid parandavad sigade metaboolse renovaskulaarse haiguse korral neerude mikrovaskulatuuri. Rakkude siirdamine. 2018;27(7):1080–95. https://doi.org/10.1177/0963689718780942.

95. Simeoni M, Borrelli S, Garofalo C, Fuiano G, Esposito C, Comi A jt. Aterosklerootiline-nefropaatia: uuendatud narratiivne ülevaade. J Nephrol. 2021; 34(1):125-36.

96. Song T, Eirin A, Zhu X, Zhao Y, Krier JD, Tang H, Jordan KL, Woollard JR, Taner T, Lerman A, Lerman LO. Mesenhümaalsetest tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid indutseerivad regulatoorseid T-rakke, et leevendada kroonilist neerukahjustust. Hüpertensioon. 2020;75(5):1223–32. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONA HA.119.14546.

97. Eirin A, Zhu XY, Puranik AS, Tang H, McGurren KA, van Wijnen AJ jt. Mesenhümaalsed tüvirakkudest pärinevad rakuvälised vesiikulid nõrgendavad neerupõletikku. Kidney Int. 2017;92(1):114–24. https://doi.org/10.1016/j.kint.{10}}.12.023.

98. Kim SR, Zou X, Tang H, Puranik AS, Abumoawad AM, Zhu XY jt. Suurenenud rakkude vananemine hiire ja inimese stenoosiga neerudes: mesenhümaalsete tüvirakkude mõju. J Cell Physiol. 2021;236(2): 1332-44.

99. Eirin A, Ferguson CM, Zhu XY, Saadiq IM, Tang H, Lerman A, Lerman LO. Rasvunud sigade rasvkoest pärinevate mesenhümaalsete strooma-/tüvirakkude poolt vabanevad ekstratsellulaarsed vesiikulid ei suuda vigastatud neeru parandada. Stem Cell Res. 2020;47:101877. https://doi.org/10.1016/j.scr.2020.101877.

100. Pawar AS, Eirin A, Tang H, Zhu XY, Lerman A, Lerman LO. Ülereguleeritud kasvaja nekroosifaktor-alfa transkriptoom ja proteoom rasvkoest pärinevates metaboolse sündroomiga sigade mesenhümaalsetes tüvirakkudes. Tsütokiin. 2020;130:155080. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155080.

101. Li Y, Meng Y, Zhu X, Saadiq IM, Jordan KL, Eirin A jt. Metaboolne sündroom suurendab vananemisega seotud mikro-RNA-sid rakuvälistes vesiikulites, mis on saadud sigade ja inimese mesenhümaalsete tüvi- / stroomarakkudest. Kärje ühissignaal. 2020;18(1)

102. Zhao Y, Zhu X, Zhang L, Ferguson CM, Song T, Jiang K, Conley SM, Krier JD, Tang H, Saadiq I, Jordan KL, Lerman A, Lerman LO. Mesenhümaalsed tüvirakud / stroomarakud ja nende ekstratsellulaarsed vesiikulite järglased vähendavad erinevate mehhanismide kaudu poststenootiliste sigade neerude vigastusi. Stem Cells Dev. 2020;29(18):1190–200. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0030.

103. Jain S, Plenter R, Nydam T, Jani A. Vigastusrajad, mis viivad AKI-ni hiire neerusiirdamise mudelis. Siirdamine. 2020;104(9):1832–41. https://doi.org/10.1097/TP.00000000000003127.

104. Wekerle T, Segev D, Lechler R, Oberbauer R. Neerutransplantaadi funktsiooni pikaajalise säilitamise strateegiad. Lancet. 2017;389(10084):2152–62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31283-7.

105. del Rio F, Andres A, Padilla M, Sanchez-Fructuoso AI, Molina M, Ruiz A jt. Neeru siirdamine doonoritelt pärast kontrollimatut vereringesurma: Hispaania kogemus. Kidney Int. 2019;95(2):420–8. https://doi.org/10.1016/j. kint.2018.09.014.

106. Tan J, Wu W, Xu X, Liao L, Zheng F, Messinger S, Sun X, Chen J, Yang S, Cai J, Gao X, Pileggi A, Ricordi C. Induktsioonteraapia autoloogsete mesenhümaalsete tüvirakkudega elus neerusiirdamisega seotud randomiseeritud kontrollitud uuring. JAMA. 2012;307(11):1169–77. https://doi.org/10.1001/jama.{9}}.316.

107. Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D, Hong L, Na N, Li H, Miao B, Hu J, Meng F, Peng Y, Sun Q. Allogeensed mesenhümaalsed tüvirakud induktsioonina ravi on ohutu ja teostatav neerude allograftides: mitmekeskuselise randomiseeritud kontrollitud uuringu piloottulemused. J Transl Med. 2018;16(1):52. https:// doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x.

108. Gregorini M, Corradetti V, Pattonieri EF, Rocca C, Milanesi S, Peloso A, Canevari S, de Cecco L, Dugo M, Avanzini MA, Mantelli M, Maestri M, Esposito P, Bruno S, Libetta C, Dal Canton A, Rampino T. Eraldatud roti neeru perfusioon mesenhümaalsete stroomarakkude/rakuväliste vesiikulitega hoiab ära isheemilise vigastuse. J Cell Mol Med. 2017;21(12):3381–93. https://doi. org/10.1111/jcmm.13249.

109. Koch M, Lemke A, Lange C. MSC ekstratsellulaarsed vesiikulid moduleerivad immuunvastust neeru allotransplantaatidele MHC erineva rotimudeli korral. Stem Cells Int. 2015;2015:1–7. https://doi.org/10.1155/2015/486141.

110. Jose Ramirez-Bajo M, Rovira J, Lazo-Rodriguez M, Banon-Maneus E, Tubita V, Moya-Rull D jt. Mesenhümaalsete stroomarakkude ja nende ekstratsellulaarsete vesiikulite mõju neeru äratõukereaktsiooni rotimudelile. Front Cell Dev Biol. 2020;8

111. Iseri K, Iyoda M, Ohtaki H, Matsumoto K, Wada Y, Suzuki T, Yamamoto Y, Saito T, Hihara K, Tachibana S, Honda K, Shibata T. Inimese mesenhümaalsete tüvirakkude konditsioneeritud söötme terapeutilised toimed ja mehhanism GBM-vastase glomerulonefriidi kohta WKY rottidel. Am J Physioly Renal Physiol. 2016; 310(11):F1182–F91. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00165.2016.

112. Cheng RJ, Xiong AJ, Li YH, Pan SY, Zhang QP, Zhao Y, Liu Y, Marion TN. Mesenhümaalsed tüvirakud: allogeenne MSC võib olla immunosupressiivne, kuid autoloogne MSC on luupuse patsientidel düsfunktsionaalne. Front Cell Dev Biol. 2019;7 https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00285.

113. Barbado J, Tabera S, Sanchez A, Garcia-Sancho J. Allogeensete mesenhümaalsete stroomarakkude siirdamise terapeutiline potentsiaal luupusnefriidi korral. Lupus. 2018;27(13):2161–5. https://doi.org/10.1177/0961203318804922.

114. Kim HS, Lee JS, Lee HK, Park EJ, Jeon HW, Kang YJ jt. Mesenhümaalsed tüvirakud leevendavad neerupõletikku adriamütsiini poolt indutseeritud nefropaatia korral. Immune Netw. 2019;19(5)

115. Starc N, Li M, Algeri M, Conforti A, Tomao L, Pitisci A, Emma F, Montini G, Messa P, Locatelli F, Bernardo ME, Vivarelli M. Pediaatrilistest patsientidest eraldatud mesenhümaalsete stroomarakkude fenotüüpne ja funktsionaalne iseloomustus raske idiopaatilise nefrootilise sündroomiga. Tsütoteraapia. 2018; 20(3):322–34. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.12.001.

116. Hyun YY, Kim IO, Kim MH, Nam DH, Lee MH, Kim JE, Song HK, Cha JJ, Kang YS, Lee JE, Kim HW, Han JY, Cha DR. Rasvast pärinevad tüvirakud parandavad IgA nefropaatia hiiremudelis neerufunktsiooni. Rakkude siirdamine. 2012; 21(11):2425–39. https://doi.org/10.3727/096368912X639008.

117. Chang HH, Hsu SP, Chien CT. Hüpoksiliste eelkonditsioneeritud mesenhümaalsete tüvirakkude intrarenaalne siirdamine parandab glomerulonefriiti antioksüdatsiooni, ER-i stressi, põletikuvastase, apoptoosivastase ja autofagiavastase toime kaudu. Antioksüdandid. 2020;9(1)

118. Varela VA, Oliveira-Sales EB, Maquigussa E, Borges FT, Gattai PP, Novaes ADS jt. Ravi mesenhümaalsete tüvirakkudega parandab renovaskulaarset hüpertensiooni ja säilitab kontralateraalse neeru võime naatriumi eritada. Kidney Blood Press Res. 2019;44(6):1404–15. https://doi.org/10.1159/ 000503346.

119. Gregorini M, Maccario R, Avanzini MA, Corradetti V, Moretta A, Libetta C, Esposito P, Bosio F, Dal Canton A, Rampino T. Antineutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga seotud neeruvaskuliit, mida ravitakse autoloogsete mesenhümaalsete stroomarakkudega: hindamine immuunvahendatud mehhanismide panus. Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1174–9. https://doi.org/10.1016/j. maiocp.2013.06.021.

120. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Hosseini SE, Jaroughi N, Bolurieh T, Baharvand H, Aghdami N. Autoloogsete luuüdi mesenhümaalsete stroomarakkude ohutus ja talutavus ADPKD patsientidel. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):116. https://doi.org/10.1186/s13287-017-0557-7.

121. Shi Y, Xie J, Yang M, Ma J, Ren H. Nabaväädi mesenhümaalsete tüvirakkude siirdamine fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga hiirtele lükkas haiguse manifestatsiooni edasi. Ann Transl Med. 2019;7(16)