Melatoniini hormoon kui terapeutiline relv neurodegeneratiivsete haiguste vastu

Abstraktne: Ajuhäired, nagu Alzheimeri ja Parkinsoni tõbi (PD) on pöördumatud seisundid, millega kaasnevad mitmed kognitiivsed probleemid, sealhulgas õpiraskused, mälukaotus, liikumishäired ja kõnehäired. Need häired on põhjustatud erinevatest teguritest, peamiselt toksiliste saasteainete põhjustatud biokeemilistest muutustest valkude tootmises, kontrollimatust neuronite elektrilisest aktiivsusest ja neurotransmitterite tasemete muutustest. Glutamaadi suurenenud tasemega seotud oksüdatiivne stress ja toksilisus vähendasid atsetüülkoliini taset ning peamiseks soodustavaks teguriks on ajupõletik. Melatoniini hormooni peetakse üheks tõhusaks neurodegeneratiivsete häirete ravimeetodiks.

Klõpsake, et kontrollida Cistanche tubulosa mäluekstrakti

Melatoniin vabaneb käbinäärmest ja on ajufunktsiooni reguleerimise seisukohalt ülioluline. Membraani retseptorid, seondumiskohad ja keemilised interaktsioonid vahendavad hormonaalseid toimeid, millel on mitu fenotüübilist ekspressiooni. See toimib neurodegeneratiivse ainena teatud neuroloogiliste häirete, näiteks Alzheimeri tõve (AD), PD, depressiooni ja migreeni vastu. Melatoniin pärsib neurotoksiliste saasteainete põhjustatud Tau valgu hüperfosforüülimist, eriti AD korral. Teised melatoniini pöördelised omadused on selle põletikuvastased omadused, mis vähendavad põletikueelsete tsütokiinide ekspressiooni ja selliseid tegureid nagu IL-8, IL-6 ja TNF. Melatoniin vähendab ka NO (põletikufaktorit). Selles ülevaates oleme esile tõstnud melatoniini kaitsvat toimet, tuues peamiselt esile selle neuroprotektiivsed mehhanismid, mis on kasulikud selle mõju hindamisel keskkonnasaastest põhjustatud neurodegeneratiivses patoloogias.

Märksõnad: Alzheimeri tõbi; Põletik; melatoniin; Parkinsoni tõbi; Neurodegeneratiivne aine

Sissejuhatus

Alzheimeri tõbi (AD) on neurodegeneratiivne haigus, mis mõjutab 2 protsenti eakatest kogu maailmas (1). Aju amüloidangiopaatiaga amüloidnaastud ja filamentsed kestad on AD patsientide kaks peamist sümptomit. Tasakaalustamatus amüloidi prekursorvalgu beeta-amüloidi (A) sünteesi ja selle aju kliirensi vahel on A akumuleerumise ja selle patogeensuse peamine põhjus (2). Intratsellulaarsed A kooslused hävitavad endolüsosoom-autofagilise süsteemi ja sellele järgneva autofagilise vakuooli ja väärarenenud mitokondrite sünteesi neuronis (3). A- ja Tau-valkude vahel, mis on küpse neuroni peamine mikrotuubulitega seotud valk, mis seondub mikrotuubulitega ja stabiliseerib kogu mikrotuubulite võrgustikku, on olulisi koostoimeid (4). Beeta-amüloidi kooslused neuronite sees ja väljaspool.

Teisest küljest võivad intraneuronaalne hüperfosforüülitud Tau, dendriitsete selgroogude analüüs ja sünapsi lagunemine viia AD-ga mõjutatud inimeste mälukaotuseni. Amüloidnaastud tuvastatakse AD varases staadiumis ajukoores ja hipokampuses, kui need levivad prekliinilisest staadiumist kliinilisse staadiumisse, levides kesknärvisüsteemis või kesknärvisüsteemis (5). Gliaga seotud põletikud ja neuronite surmad AD korral vähendavad neuronaalseid funktsioone ja sellest tulenevalt kognitiivseid häireid (6). Parkinsoni tõbi (PD) on teine ​​neurodegeneratiivne haigus, mis mõjutab umbes 1,8 protsenti eakatest inimestest. See on põhjustatud dopamiinergiliste neuronite järkjärgulisest kadumisest substantia nigra pars compacta (SNpc) aju keskosas ja dopamiini järjestikusest kadumisest ning ilmneb kliiniliselt defektsete motoorsete funktsioonide, vähenenud kognitiivsete funktsioonide ja depressioonina. Biokeemilised analüüsid näitasid, et reaktiivsed hapniku liigid (ROS) või reaktiivsed lämmastiku liigid (RNS) on PD kesksed vahendajad. Haigusel on aeg-ajalt geneetilised seosed ning PD tunnused ja sümptomid arenevad tõenäoliselt vähemalt osaliselt pärast vabade radikaalide kahjustust SNpc-le. Lisaks aitavad neuronite põletik ja mitokondrite talitlushäired kaasa selle haiguse etioloogiale ja suurendavad dopamiinergiliste neuronite populatsiooni oksüdatiivset kahjustust.

Kui suur osa neist rakkudest on kadunud, ilmuvad PD märgid (7). Melatoniin (N-atsetüül-5-metoksütrüptamiin) vabaneb aju keskmisest käbinäärmest ja mõnedest perifeersetest kudedest. See hormoon on üks G-valguga seotud retseptorite perekondadest, mis aktiveerib rakusiseseid signaaliülekandeteid (8). Melatoniinil, trüptofaani metaboliidil, on mitu füsioloogilist rolli, nagu ööpäevarütmide reguleerimine, vabade radikaalide eemaldamine, immuunsuse tugevdamine ja üldiselt biomolekulide oksüdatsiooni pärssimine (9). Sellel hormoonil on neurodegeneratiivsete häirete puhul kaitsev toime (10). AD patsientidel on teatatud melatoniini seerumitaseme ja tserebrospinaalvedeliku (CSF) vähenemisest ning päevase melatoniinisisalduse vähenemisest.

Lisaks väheneb melatoniini tase CSF-s pärast AD neuronipõhiste patoloogiate väljakujunemist (11). Melatoniini sisaldus CSF-is ja inimese surmajärgsetes näärmetes väheneb AD neuropatoloogia esimeste sümptomitega (12). Käbikeha sisalduse, CSF ja plasma melatoniini taseme vahel on tugev seos, mis võib olla AD varajases staadiumis (13). Teisi AD tunnuseid võib iseloomustada sünaptilise lagunemise, neuriitide või neuronite degeneratsiooni, endosoomide agregatsiooni, lüsosoomide ja ebanormaalsete mitokondritega (nagu kehavälised aneurüsmid). Sünapside halvenemine ja neuronite apoptoos limbilises süsteemis põhjustavad AD-ga patsientidel kognitiivseid puudujääke (joonis 1) (14). Melatoniini mitmekesisuse funktsioone võib ära tunda kui tõsiasja, et melatoniini retseptorid asuvad paljudes kudedes (15). Aju melatoniini retseptoreid võib näha prefrontaalses ajukoores, väikeajus, hipokampuses, basaaltuumas, mustaines, nucleus accumbensis, võrkkestas ja ka erinevates hüpotalamuse rakkudes.

Lisaks ilmnevad need retseptorid perifeersetes kudedes, nagu seedetrakt, rasvkude, kõhunääre, munasarjad, nahk, kopsud, süda ja lümfotsüüdid (16). Melatoniinil on kaks üldklassi retseptorit, mille hulka kuuluvad G-perekonna retseptorid [(melatoniini retseptor 1 (MT1) ja melatoniini retseptor 2 (MT2)] ja kinoonreduktaasi [melatoniini retseptor 3 (MT3)] ensüümide perekond. MT1 ja MT2 võivad rakku initsieerida signaalirajad pärast ligandiga seondumist, millest igaüks põhjustab spetsiifilise vastuse (15, 16). AD-patsientide hipokampuses on teatatud vähenenud immuunsusest MT2 kaudu ja suurenenud immuunsusest MT1 kaudu (17). MT1 ja MT2 on MT1 ja MT2 retseptorid on vastavalt 350 ja 362 aminohappe pikkused, molekulmassiga 39–40 kDa (18).

Need retseptorid annavad signaali sidudes heterotrimeerse Gi valguga, mis sisaldab , , ja subühikuid. Nende retseptorite aktiveerimine soodustab G-valkude dissotsiatsiooni , , ja dimeerideks, mis interakteeruvad allavoolu raku signaalimolekulidega (19). MT1 ja MT2 retseptorite allavoolu molekulid, mis annavad signaali G-valgu sidestamise kaudu, hõlmavad adenülüültsüklaasi, fosfolipaas C, fosfolipaas A2, kaaliumikanaleid, guanülüültsüklaasi ja kaltsiumikanaleid (20). MT1 ja MT2 retseptoritega rikastatud koed hõlmavad võrkkesta, aju, suprahiasmaatilist tuum, pars tuberalist, munasarjad, neerud, pankreas, adipotsüüdid ja immuunrakud (21). Teised omadused, mis peavad melatoniini kaitsvaks faktoriks paljude haiguste, näiteks vähi või neurodegeneratiivsete haiguste vastu, on selle apoptootilised omadused.

Kuigi melatoniini anti-apoptootilised signaalirajad ei ole veel täielikult tuvastatud, on näidatud, et melatoniini võivad aktiveerida mõned kaitserajad, nagu suurenenud Bcl-xL, Bcl-2, superoksüdaasi dismutaas ja glutatioonperoksüdaas, või vabade radikaalide eemaldamine (22). Mõnede apoptoosiga seotud tegurite, nagu kaspaas, vähenenud MAPK ja ERK aktiivsus, pärssimine takistas Rip-protsessi suurenemist rakkudes, et tagada kaitse apoptoosi eest (23). Paljud uuringud on näidanud melatoniini mõju AD-le, tserebrovaskulaarsetele haigustele, amüotroofsele lateraalskleroosile (ALS) ja PD-le. Uuringud näitasid, et nende haiguste esinemisega kaasneb tavaliselt melatoniini või selle retseptorite kadu (24). Muud melatoniini funktsioonid hõlmavad põletikuvastaseid omadusi.

Melatoniin võib mõjutada paljusid põletikulisi tegureid, nagu NO ja NOS (25). See hormoon reguleerib tsütokiinide (nt IL-6, IL-8 ja teiste põletikuliste parameetrite sünteesi. Melatoniin aeglustab teatud haiguse progresseerumist (26). El-Shenawy et al. (25) täheldasid melatoniini apoptootilist toimet neurodegeneratiivsetele haigustele. Melatoniini saab kasutada Huntingtoni sümptomite vähendamiseks (27). Lisaks on in vitro melatoniin lahti harutatud, et võidelda ALS-i, Parkinsoni tõve, insuldi ja AD radade vastu, kusjuures melatoniin takistab mitokondritest sõltuvaid apoptootilisi radu nii in vitro kui ka in vivo ning häirib rakkude ellujäämist (28).

Keskkonnategurite mõju

On näidatud, et paljud keskkonnasaasteained vahendavad neurodegeneratsiooni Tau fosforüülimise muutuste, valkude, nagu sünukleiini (-syn) agregatsiooni, mitokondriaalse düsfunktsiooni ja metalli homöostaasi muutuste kaudu (29). Uuringud on näidanud, et A 42 ja tsüklooksügenaas 2 (neuropõletiku indikaator) tase on kõrgem kõrge õhusaastega kokkupuutuvate inimeste hipokampuses ja eesmises ajukoores (30). Õhusaasteained aktiveerivad mikrogliia ja põletikueelsete tsütokiinide teket, mis viis ventrikulomegaaliani (oligodendrotsüütide toksilisuse kaudu) ja hüpomüelinisatsiooni (30). Varasemad in vivo uuringud Tg2576 hiirtega näitasid, et fosfaatorgaanilise pestitsiidi kloorpürifossi (50 mg/kg) äge subkutaanne manustamine suurendas mälukaotust ja A taset hipokampuses ja ajukoores ning vähendas 6 kuu möödudes motoorset aktiivsust (31).

Kuigi nanoosakesed on paljulubavad terapeutilised vahendid neurodegeneratiivsete haiguste korral, olid mõned tõendid, mis seostavad neid molekulaarsete mehhanismide muutumisega, kaasatud neurodegeneratiivse haiguse patogeneesi (32). Ze jt (33) näitasid, et 2,5–10 mg/kg TiO2 nanoosakeste nasaalne manustamine 90 päeva jooksul põhjustas oksüdatiivset stressi, rakusurma hipokampuses ning kognitsiooni ja mäluga seotud geenide langust. Samuti leiti elektrofüsioloogiliste lõpp-punktide ja ruumilise tunnetuse vähenemine ühes teises uuringus rottidega, kellele manustati 0,5 mg/kg CuO-NP-sid (14 päeva, ip), mis vastas kõrgele ROS-i moodustumise ja lipiidide peroksüdatsiooni ning antioksüdantide ensüümide taseme langusele. 34). Arvukad eksperimentaalsed ja epidemioloogilised uuringud rõhutasid potentsiaalset ohtu kokkupuuteks keskkonnasaasteainetega, sealhulgas nanoosakeste, pestitsiidide, metallidega ja neurodegeneratiivsete haiguste tekkega (35). Sarnaste toksilisuse mehhanismide tõttu, mis põhinevad antioksüdantsete ensüümide vähenemisel ja nende saasteainete tekitatud oksüdatiivse stressi tekitamisel, on looduslikud antioksüdandid, sealhulgas melatoniin, kurkumiin, resveratrool jne, ja nende nanokoostised pälvinud suuremat tähelepanu (35-37).

Melatoniin soodustab neurodegeneratiivsete haiguste paranemist

Paljud uuringud näitasid melatoniini mõju AD-le. Uuriti Alzheimeri tõve hiirte mälu paranemist ja beeta-amüloidi apoptoosi vähenemist in vitro melatoniini poolt (27). Teises uuringus suutis melatoniin ära hoida Tau valgu hüperfosforüülimist, inhibeerides cAMP-d, vähendades PKA aktiivsust ja vähendades CREB fosforüülimist in vitro (38). Melatoniinil on tugevad põletikuvastased omadused, mis pärsivad põletikueelseid tsütokiine ja selliseid tegureid nagu IL-8, IL-6 ja TNF ekspressioon (39). Kuna melatoniin on üks parimaid antioksüdante, kuna see hävitab otseselt vabu radikaale, kasutatakse seda märkimisväärselt paljudes eksperimentaalsetes mudelites, mille puhul arvatakse, et patogeensus on ühel või teisel viisil vahendatud vabade radikaalide poolt (7, 40).

Samuti vähendab melatoniin NO (oluline põletikuga seotud tegur. Lisaks oli Tan jt (41) sõnul melatoniinitaoliste võimetega AFMK metabolism meningiidihaigetel suurem kui tavalistel inimestel. Korkmaz jt (42) ) teatas ka, et melatoniin inhibeeris põletikulise ensüümi aktivatsiooni (joonis 2). Melatoniin vähendab nitraate, vähendades iNOS-i PSLPS-is / IFN U-s, inhibeerides NFkB aktiivsust. Melatoniin võib avaldada kaitsvat toimet ka traumaatilise kesknärvisüsteemi defektide korral (43). Hong et al. (44) kroonilise SCI (Spinal Cord Injury) mudelis vähendas melatoniin sekundaarset vigastust ja kiirendas taastumist, inhibeerides neutrofiilide poolt indutseeritud lipiidide peroksüdatsiooni.

Melatoniini mõju Akt / proteiinkinaasi (PKB) B rajale

See rada on rakkude ellujäämise võtmevahendaja ja apoptootilise stiimuli faktor. PI3K / Akt rajal on peamine roll närvirakkude ellujäämises (45). Kui PI3K on aktiveeritud membraanis, toodavad fosfolipiidid fosfatidüülinositooli, mis omakorda indutseerib Akt fosforüülimist, mille järel aktiveeruvad sellised tegurid nagu Bcl-2 ja inhibeerivad apoptoosi (46). Need valgud on apoptootilised. 2-Bcl endogeensete närvisignaalide kõrvaldamine lohutab otseselt neuronite apoptoosi neurodegeneratiivsete haiguste korral. JNK rada hoiab ära apoptoosi neurodegeneratiivse haiguse korral (47). Melatoniin pärsib apoptoosi, mõjutades raku signaaliülekannet ja reguleerib apoptoosi protsessi. Neurodegeneratiivse haiguse progresseerumise ajal vahendavad signaalikaskaade neuronaalsed kaitsefaktorid, sealhulgas fosfoinositool-3 kinaasi aktivaatorirada ja N-kinaas 3 proteiinkinaas (48).

Melatoniini mõju A toksilisuse vähendamisele

Molekulil (39–43 aminohapet), mis on amüloidi prekursorvalgu (APP) derivaat, on AD-s põhifunktsioon. APP on amüloidi prekursorvalgu perekonna APLP1 ja APLP2 liige. Kõik need valgud läbivad membraani korraga ja neil on suur välismembraani piirkond. Kõik selle perekonna liikmed võivad APP abil toota amüloidi fragmente ja mRNA allareguleerimise tasemeid, mis viib isovormi tootmiseni, mis on närvisüsteemi kõige levinum vorm (49, 50). APP 695 aminohappe variandid on valdavalt kesknärvisüsteemis, kuid 751 ja 770 aminohappe varianti ekspresseeritakse mujal. Sarnased uuringud näitasid A potentsiaalseid omadusi, mida võivad oksüdatiivse stressi reguleerimisel aktiveerida kineetilised ensüümid (51).

Melatoniini fibrillogeenset toimet on lahti harutatud erinevate mikroskoopiliste ja spektroskoopiliste tehnikatega (52). Lisaks eeldatakse, et melatoniini ja A vaheline reaktsioon on seotud melatoniini struktuuri ja omadustega (53). Spektromeetriliste meetoditega tehtud uuringud on tuvastanud, et melatoniin interakteerub umbes 40 A aminohappejäägiga, eriti aspartaadi ja histidiiniga, mis on soodsad lehe moodustamiseks. Nende sidemete purustamine põhjustab A-molekuli lahustumise. Melatoniini interaktsioon suktsinaat-imidasoolkarboksülaatsildadega viis lehe struktuuri muutumiseni juhuslikeks mähisteks. Seega ei takista melatoniin mitte ainult lehtede moodustumist ja vähendab neurotoksilisust, vaid vähendab ka A-peptiidi sekretsiooni suurenenud proteolüütilise lagunemise kaudu (54).

Molekuli üleekspressioon põhjustas rakukahjustusi, sealhulgas lipiidide peroksüdatsiooni, suurenenud rakusisese vaba kaltsiumi kontsentratsiooni, mitokondriaalse DNA oksüdatiivset kahjustust ja vabastasid apoptoosi indikaatorid. Uuringud on näidanud, et melatoniin reguleerib mitokondriaalse sisemembraani voolavust ja seondub mitokondriaalse membraaniga. A-agregatsiooni pärssimist peetakse AD ravi peamiseks teguriks. Hiljuti on mitmesugused uuringud näidanud, et melatoniin võib reageerida A 40 ja A 42 molekulidega, et vältida nende järkjärgulist progresseerumist leht- või amüloidkiududeks (tabel 1) (54, 55).

Melatoniin pärsib Tau valkude sünteesi

Tau on aksonis leiduv juhtiv valk, mis stabiliseerib närviradasid, mikrotuubuleid ja närviülekannet. See geen asub 17. kromosoomi pikal käel ja sisaldab 16 eksonit (56). Tau ei esine ainult neuronite aksonites, vaid ka oligodendrotsüütides. Tau hüperfosforüülitud vorm ei ole lahustuv, mille puhul selle kalduvus mikrotuubulitesse on vähenenud ja moodustab spontaanselt keerukaid omavahel seotud struktuure (57). Tau valgud kogunevad väljaspool AD-d ja muid kesknärvisüsteemi haigusi (39). Seda tüüpi häireid tuntakse tauopaatia nime all. Neurofibrillaarsete stringide hulk on üks AD prognoosi markeritest (58). Nende spiraalide põhikomponendid on hüperfosforüülitud ja akumuleerunud Tau valgu vormid.

Sarnaselt A-oligomeeridele avaldavad ebanormaalsed Tau valgu vahepealsed agregaadid rakkudele kahjulikku mõju ja põhjustavad kognitiivseid häireid. Lahustumatutel kompleksahelatel ei pruugi olla kahjulikku mõju, kuid sünaptilise ülekande ja neuronite arvu vähenemine on tingitud neurofibrillaarsete mähiste kahjulikust mõjust. Parkinsoni tõbi tuvastas 17. kromosoomi tau geenis enam kui 30 mutatsiooni (59). Seevastu AD-s Tau-valgus mutatsiooni ei esine ja neurofibrillaarsete mähiste moodustumine ei ole Tau-valgu mutatsiooni tulemus. Tau fosforüülimise hulga suurenemine tserebrospinaalvedelikus on aga otseselt seotud kognitiivsete testide skooride vähenemisega.

Tserebrospinaalvedelikus fosforüülitud Tau suurenenud taset saab manustada õige biomarkerina kognitiivsete häiretega patsientide AD varases staadiumis ennustamisel ja diagnoosimisel. Melatoniini sünteesi pärssimine põhjustas hiirtel ruumilise mälu kahjustusi ja suurendas Tau fosforüülimist PP-2A aktiivsuse pärssimise kaudu (60). Melatoniini lisamine 5-hüdroksüindoolO-metüültransferaasiga suurendas oluliselt mälupeetust, peatas Tau ja vähendas hüperfosforüülimist, oksüdatiivset stressi ja PP-2A aktiivsust (60).

Melatoniini kaitsev toime närvipõletikule

Mõnel liigil stimuleerivad pinealektoomia ja muud melatoniini sekretsiooni inhibeerivad eksperimentaalsed protsessid immunosupressiooni staadiumit, mida melatoniini manustamine muudab veelgi vastupidiseks (61). Erinevates in vivo eksperimentaalsetes mudelites ja in vitro uuringutes indutseerib melatoniin põletikulisi tsütokiine ja lämmastikoksiidi sünteesi. Melatoniin kutsub esile T-lümfotsüüdid, monotsüüdid, looduslikud tapjarakud, granulotsüüdid, rakust sõltuvad tsütotoksilised toimed ja antikehadest sõltuvad reaktsioonid (62). Lisaks vähendab melatoniini poolt NF-κB DNA sidumise inhibeerimine oluliselt põletikueelset vastust ja viib A-indutseeritud põletikueelsete tsütokiinide vähenemiseni 50 protsenti. Kuid T-lümfotsüüdid ja NK-rakud pakuvad närvipõletike vastu tohutut huvi. Melatoniinil on põletikuvastane toime IL-6, IL-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- ja IFN kaudu. - tsütokiinid (63).

Monotsüütides sisalduv melatoniin suurendab ROS-i moodustumist ja rakulist toksilisust, mis näitab melatoniini kahekordset mõju põletikule (64). Kuigi selle mõju monotsüütide ja mikrogliiarakkude sünteesile ei ole teatatud. Melatoniinil on märkimisväärne mõju lümfotsüütide arvu muutustele ja teistele leukotsüütidele perifeerses immuunsüsteemi kudedes. Need muutused immuunsüsteemis noorukieas võivad aga avaldada kahjulikku mõju tervisele ja mõjutada kaudselt kesknärvisüsteemi. Lisaks juhib melatoniin prostaglandiin E2 (PGE2) pärssimist IL-2 sünteesil. See reguleerib üles põletikuvastaseid tegureid L-10 ja IL-2 (65).

Neid kahte melatoniini põletikuvastast toimet makrofaagides vahendab kB-NF rada, mis hõlmab tsüklooksüdaas 2 (COX 2) ekspressiooni iOS-i aktiveerimise kaudu. Aruanded on näidanud, et melatoniin pärsib apikaalset apoptoosi ja DNA fragmentatsiooni, inhibeerides ajurakkudes kaspaasi-1 aktiivsust ja IL-1 sekretsiooni. Samuti takistab see põletikku Akt / K-PI3, JNK ja Akt fosforüülimise radade kaudu. Melatoniin reguleerib apoptootilisi signaale, vähendades fosforüülimist / MEK1, 1-Raf ja ERK1, vältides seeläbi rakukahjustusi (66).

Melatoniin kui vabade radikaalide püüdja

ATP-d toodetakse mitokondriaalses elektronide ülekandeahelas raku hingamise ajal. Normaaltingimustes muudetakse 5,5 protsenti hapnikust ligikaudu üheks hapnikuliigiks (67). ROS-i radikaalide maksimaalne kogus on superoksiidi anioon (O2), mis koosneb hapniku (O2) molekuli elektroni päritolust. Teised odavad ROS-ühendid, mis sisaldavad anioonnitritperoksiidi, on hüdroksüülradikaalid, karbonaatradikaalid ja lämmastikdioksiid (NO2), mida sünteesivad defektsed rakukomponendid ja millel on valkude sünteesile kahjulik mõju (67). Edaspidi on vabade radikaalide eemaldamisel võtmeroll paljudes neuroloogilistes, immuunhäiretes ning põletikulistes ja mitokondriaalsetes haigustes.

Mittetäielik mitokondriaalne funktsioon on vabade radikaalide liikide üks tõhusamaid põhjuseid selliste haiguste puhul nagu neurodegeneratiivsed haigused, isheemia ja vananemisprotsess. Seega põhjustavad suurenenud vabade radikaalide, hingamistegevuse, mitokondriaalse tootmisaktiivsuse ja elektronide transpordiahela defektid mitokondriaalset düsfunktsiooni ja rakusurma. Melatoniin indutseerib glutatiooni sünteesi, mis on veel üks antioksüdant, mis vähendab mitokondriaalse elektronahela elektronide emissiooni (68).

Melatoniin imendub selektiivselt mitokondrite poolt ja toimib tugeva antioksüdatiivse ainena ning reguleerib mitokondrite bioenergeetilisi funktsioone (69). See suurendab mitokondriaalse membraani läbilaskvust ja stimuleerib erinevaid antioksüdantseid ensüüme. Seega suudab melatoniin mikrosomaalseid membraane parandades seista vastu oksüdatiivsetele kahjustustele. Melatoniin vähendab vabade radikaalide tootmist. See hoiab ära elektronide emissiooni pika aja jooksul ja parandab seega mitokondriaalset funktsiooni, pärssides elektronide laadimist. Kõrgeim melatoniini tase leidub mitokondrites (70).

Melatoniini roll PD ravis

PD on neuroloogiline häire, mille puhul dopamiinergilised rakud kahjustavad substantia nigrat ja juttkeha. Mitmed uurimisaruanded rõhutasid mutatsioone, oksüdatiivseid pingeid ja vabade radikaalide poolt põhjustatud mitokondriaalsete ja dopamiini metaboliseerivate ensüümide suurenemist (74). Seetõttu on antioksüdantide manustamist soovitatud PD paljutõotava ravina (75). Singhal et al. (76) kasutasid roti PD mudelis neurotoksiini (MPTP) ja leidsid melatoniinist põhjustatud MPTP-vahendatud lipiidide peroksüdatsiooni ja hüpertriglütserideemia vähenemise. Viimase kümnendi jooksul on sadades aruannetes esitatud teaduslikke andmeid melatoniini terapeutilise rolli kohta mitmetes operatsioonisüsteemiga seotud häiretes, kusjuures kaitsvad toimed on omistatud indooli otsestele ja kaudsetele antioksüdantsetele omadustele. Melatoniini kasutatakse mitmetes eksperimentaalsetes mudelites, mille puhul arvatakse, et patogeeni vahendavad ühel või teisel viisil vabad radikaalid.

Peamine tõend melatoniini ja PD erilisest olulisusest tulenes käbikeha aktiivsuse vähenemisest ja ringleva melatoniini kontsentratsiooni järjestikusest vähenemisest PD-st mõjutatud inimestel (40). Lisaks apoptoosi ennetamisele hipokampuses suurendab melatoniin ka antioksüdantsete ensüümide taset. See melatoniini ennetav mehhanism hõlmab rakuvälise kaltsiumivahetuse pärssimist läbi mitokondriaalse membraani, stimuleerides mtPTP rada, vältides ROS moodustumist ja vähendades tsütokroom C sekretsiooni. Teine uuring hiirte loommudeliga näitas, et melatoniin inhibeeris kaspaasi -3 aktiivsust. MPTP avaldab oma neurodegeneratiivset toimet NO sünteesi suurendamise teel, mis viis dopamiinergiliste kiudude kahjustuseni juttkeha närviotsas.

Melatoniin toimib JNK raja kaudu, et vältida dopamiinergilise apoptoosi tekkimist substantia nigras ja striatumis ning seega reguleerib see närvirakkudes iNOS-i ja NO tasemeid ning mõjutab seda protsessi (77). Melatoniin stimuleerib ka dopamiinergilistes rakkudes Mn-SOD, antioksüdanti ja GPx antioksüdante (78, 79). Lisaks suurendab melatoniin mitokondriaalsete komplekside 1 ja 3 aktiivsust ning sellel on kasulik toime. See säilitab mitokondriaalse homöostaasi, vähendab vabade radikaalide sünteesi ja parandab ATP sünteesi. Seetõttu võib melatoniin ära hoida apoptootilist kaskaadi ja dedopamiinergiliste neuronite apoptoosi (80). Vastupidiselt ülaltoodule on mõned uuringud näidanud, et tsütoskeleti ebanormaalne agregatsioon mõjutab neurodegeneratiivse haiguse patogeneesi. Levi kehad, mis on PD tsütopatoloogilised markerid, on tubuliini, ubikvitiini ja mikrotuubulite valkude 1 ja 2 ebanormaalsed struktuurid.

Melatoniin on väga tõhus tsütoskeleti moodustumise ja regenereerimisel ning seega võib see olla üks potentsiaalsetest terapeutilistest molekulidest neurodegeneratiivsete haiguste korral. Erinevad uuringud on näidanud, et melatoniinil on tugev raviv tähtsus PD, ALS-i ja ajutrauma neuroprotektiivse ainena. Veelgi enam, melatoniini kliinilised uuringud näitasid selle neuroprotektiivset toimet (81). Hiljutised uuringud näitasid melatoniini paranenud ravipotentsiaali, kasutades ravimite kohaletoimetamiseks bioloogilist päritolu nanokandjaid (82). Need nanopreparaadid võivad tagada kõrge efektiivsuse vere-aju barjääride ületamisel ja melatoniini vabanemise pikendamisel (82, 83). Eristavad tunnused võimaldavad melatoniinil kaitsta neurodegeneratsiooni, sihites mitokondritega seotud radu (84). Muidugi tuleb märkida, et sellega seoses on väga oluline pöörata tähelepanu teistele teguritele, nagu geneetilised probleemid, geeniteraapia ja geneetiline mitmekesisus (85-87).

Järeldus

Melatoniin on endogeenne, mittetoksiline ja antioksüdantne aine. Seda peetakse kasulikuks aineks erinevate neurodegeneratiivsete häirete, sealhulgas AD ja PD korral, kui seda kasutatakse koos tavapäraste ravimeetoditega. Erinevad melatoniini uuringud viitavad sellele, et seda saab kasutada neurodegeneratiivsete häirete lisandina selle mitmekülgse toime, eriti apoptootiliste ja põletikuvastaste omaduste tõttu. Eksperimentaalsed andmed viitasid ühiselt sellele, et melatoniini kasutamine vähendab nende haiguskoormust. Kuna närvihaigused on üldiselt põhjustatud oksüdatiivsest kahjustusest, on melatoniini uuritud erinevates eksperimentaalsetes mudelites. Melatoniinil põhinev ravi näib olevat ideaalne lähenemisviis kognitiivsete häirete vähendamiseks AD ja PD-st mõjutatud eakatel inimestel.

Miks võib Cistanche söömine ravida AD ja PD-d?

Cistanche sisaldab bioaktiivseid ühendeid, millel on leitud neuroprotektiivne toime. Täpsemalt sisaldab see ehhinakosiidi ja akteosiidi, mis on loomkatsetes näidanud, et need parandavad kognitiivset funktsiooni ja kaitsevad neurodegeneratsiooni eest. Samuti on leitud, et neil ühenditel on põletikuvastased ja antioksüdantsed omadused, mis võivad aidata vähendada ajurakkude kahjustusi ja parandada aju tervist. Lisaks on leitud, et Cistanche suurendab neurotransmitterite, nagu dopamiini ja atsetüülkoliini, taset, mis on olulised ajufunktsiooni säilitamiseks ja on AD ja PD korral ammendunud.

Refretsid

1 Bushi AI. Alzheimeri tõve metallobioloogia. Trends Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp KP. Alzheimeri tõbi funktsiooni kaotuse tõttu: olemasolevate andmete uus süntees. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoproteiin E, kolesterooli transport ja süntees sporaadilise Alzheimeri tõve korral. Neurobiol Aging 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM et al. Põletik ja Alzheimeri tõbi. Neurobiol Aging 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Beeta-amüloidist põhjustatud neurodegeneratsiooni väljatöötamine Alzheimeri tõve korral ja uudsed neuroprotektiivsed strateegiad. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen JV, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo M, Tanila H, Schousboe A jt. Puudulik astrotsüütide metabolism kahjustab glutamiini sünteesi ja neurotransmitterite homöostaasi Alzheimeri tõve hiiremudelis. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolín I, Rodríguez C, Reiter RJ. Melatoniin ja Parkinsoni tõbi. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. Alzheimeri tõbi ja sellega seotud neurodegeneratiivsed häired: melatoniini mõju ja vastane toime. J Appl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Melatoniini rütmilisus: vanuse ja Alzheimeri tõve mõju. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaja EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG jt. Melatoniini kasulikud mõjud juhusliku Alzheimeri tõve rotimudelis. Biogerontoloogia 2015; 16(3): 303-316.

11. Jean-Louis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Melatoniini mõju kahele Alzheimeri tõvega inimesele. Percept Mot Skills 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant-Thomas T, Pacheco Quinto J, Henry TL, Poeggeler B, Herbert D jt. Melatoniin suurendab ellujäämist ja pärsib oksüdatiivset ja amüloidset patoloogiat Alzheimeri tõve transgeenses mudelis. J Neurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja M, Roy J, Wong KY, Aquili L, Heng BC, Chan YS jt. Neurogeneesi ja melatoniini regulatsiooni terapeutiline potentsiaal Alzheimeri tõve korral. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F jt. Käbikeha ja kortikaalsed melatoniini retseptorid MT1 ja MT2 on Alzheimeri tõve korral vähenenud. Euroopa J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N jt. Melatoniini füsioloogilised mõjud: melatoniini retseptorite roll ja signaaliülekande teed. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Melatoniini retseptorid: jaotumine imetajate ajus ja nende vastavad oletatavad funktsioonid. Ajustruktuuri funktsioon 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. Melatoniini retseptorid inimestel: bioloogiline roll ja kliiniline tähtsus. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Melatoniini retseptorid. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska M. Funktsionaalsed MT 1 ja MT 2 melatoniini retseptorid imetajatel. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jockers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Melatoniini retseptorid, heterodimerisatsioon, signaaliülekanne ja sidumissaidid: mis on uut? Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML jt. MT2 melatoniini retseptorid esinevad ja toimivad roti sabaarterites. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Melatoniini anti-amüloidogeenne ja apoptootiline roll Alzheimeri tõve korral. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatoniin mitokondriaalse kaitsjana neurodegeneratiivsete haiguste korral. Cell Mol Life Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoori otsene pärssimine: võimalik mehhanism, mis vastutab melatoniini apoptootilise toime eest. FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Melatoniini põletikuvastase ja notsitseptiivse toime uuringud rottidel. Pharmacol Res 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Rakuühendused ja suu tervis. EXCLI J 2019; 18: 317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, González‐Gallego J. Melatoniini põletikuvastase toime molekulaarsete aspektide ülevaade: hiljutised teadmised ja uued vaatenurgad. J Pineal Res 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Melatoniin ja mitokondriaalne düsfunktsioon kesknärvisüsteemis. Horm Behav 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D jt. Keskkonnasaaste ja vaimne tervis: narratiivne ülevaade kirjandusest. CNS Spectr 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer K, Wong C, Klocke C, Sobolewski M jt. Sissehingatava ümbritseva õhu ülipeente osakeste saaste arengu neurotoksilisus: paralleel autismi ja teiste neurodegeneratiivsete häirete neuropatoloogiliste ja käitumuslike tunnustega. Neurotoksikool 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Cabre M, L Domingo J, Sanchez-Santed F, Teresa Colomina MJ. Amüloidpeptiidi tase tõuseb A PP Rootsi hiirte ajus pärast kokkupuudet kloorpürifossiga. Curr Alzheimer Res 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Thu HE, Elsayed I, Abourehab MA, Khan S, So hail M et al. Nanomõõtkavaga materjalid võivad kroonilisel kokkupuutel ajukoega põhjustada tõsist neurotoksilisust: kriitiline hinnang ja hiljutised uuendused eelsoodumustegurite, alusmehhanismi ja väljavaadete kohta. J Control Release 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Hu R, Wang X, Sang X, Ze X, Li B jt. Neurotoksilisus ja geeniekspresseeritud profiil ajuvigastatud hiirtel, mis on põhjustatud kokkupuutest titaandioksiidi nanoosakestega. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Nano-CuO indutseeritud kognitiivne kahjustus rottidel ja selle võimalikud mehhanismid. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftekhari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E jt. Nano-antioksüdantravi paljutõotav tulevik keskkonnasaasteainete põhjustatud toksilisuse vastu. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. Tsimetidiini, N-atsetüültsüsteiini ja tauriini mõju tioridasiini metaboolsele aktivatsioonile ja oksüdatiivse stressi esilekutsumisele isoleeritud roti hepatotsüütides. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy H, Sattari M, Eftekhari A, Ahmadian E, Eghbal MA. Triasoolrisatriptaan kutsub esile lüsosomaalse/mitokondriaalse düsfunktsiooni kaudu maksatoksilisuse. Drug Res 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R jt. Melatoniini retseptorite MT1 ja MT2 muutused hüpotalamuse suprahiasmaatilises tuumas depressiooni ajal. J Affect Disord 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Wang JZ, Wang ZF. Melatoniini roll Alzheimeri-sarnases neurodegeneratsioonis. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(1): 41-49. 40. Tan DX. Melatoniin: tugev endogeenne hüdroksüülradikaalide püüdja. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan M, El-Sawi M, Sainz RM jt. Keemilised ja füüsikalised omadused ja võimalikud mehhanismid: melatoniin kui laia spektriga antioksüdant ja vabade radikaalide püüdja. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Melatoniin: väljakujunenud antioksüdant, mida tasub kliinilistes uuringutes kasutada. Mol Med 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C jt. Melatoniini ja selle metaboliitide N1-atsetüül-N2-formüül-5-metoksükünuramiini (AFMK) ja N1- atsetüül-5-metoksükünuramiini (AMK) põletikuvastane toime ), makrofaagides. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ jt. Melatoniin pluss treeningupõhine neurorehabilitatiivne ravi seljaaju vigastuste korral. J Pineal Res 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH jt. Melatoniin stimuleerib glükoosi transporti insuliini retseptori substraadi-1 / fosfatidüülinositool-3-kinaasi raja kaudu hiire skeletilihasrakkudes C2C12. J Pineal Res 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira‐Da‐Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA jt. Insuliini retseptori türosiinkinaasi in vivo aktiveerimine melatoniini poolt roti hüpotalamuses. J Neurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK signaalimine: võimalik sihtmärk neurodegeneratsiooni vältimiseks. Curr Pharmaceutic dets 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Glükogeeni süntaasi kinaas 3 seob 17 -östradiooli neuroprotektsiooni peamiste Alzheimeri tõve protsessidega. Neurosci 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Neuroprotektsioon A ja glutamaadi toksilisuse vastu melatoniini poolt: kas GABA retseptorid on kaasatud? Neurotox Res 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M jt. Alzheimeri fibrillogeneesi pärssimine melatoniini poolt. J. Biol. Chem. 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Wang JZ, Tian Q. Melatoniin Alzheimeri tõve korral. Int. J. Mol. Sci., 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT P-bensokinooni ja melatoniini mõju kanamunavalge lüsosüümi amüloidfibrillogeneesile. J Mol Catal B Enzym 2006;43 (1-4), 49-57.

53. Ozansoy M, Ozansoy MB, Yulug B, Cankaya S, Kilic E, Goktekin S jt. Melatoniin mõjutab eksosoomide vabanemist ja tau sisaldust in vitro amüloid-beeta toksilisuse mudelit. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla M, Matsubara E, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeler B, Zagorski M jt. Melatoniiniravi suurendab A-lümfikliirensit amüloidoosi transgeense hiiremudeli korral. Curr Alzheimer Res 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Melatoniini retseptori stimuleerimine agomelatiini poolt hoiab ära A-indutseeritud tau fosforüülimise ja oksüdatiivse kahjustuse PC12 rakkudes. Drug Des Dev Ther 2019; 13: 387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Zhang Q, Wang Jz. Melatoniini mõju wortmanniini poolt indutseeritud tau hüperfosforüülimisele. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. Melatoniini roll põletikulises protsessis ja selle terapeutiline potentsiaal. Curr Pharmaceutic dets 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Wang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Wang XC jt. Glükogeeni süntaasi kinaasi -3 aktiveerimine pärsib pikaajalist võimendust koos sünapsiga seotud kahjustustega. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Wang XC, Zhang J, Yu X, Han L, Zhou ZT, Zhang Y jt. Isoproterenooli poolt indutseeritud tau hüperfosforüülimise vältimine melatoniini poolt rottidel. Acta Physiol Sin 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Wang S, Ling Z, Wang Q, Hu M, Wang J. Melatoniini biosünteesi inhibeerimine aktiveerib proteiinkinaasi a ja indutseerib rottidel Alzheimeri-sarnast tau hüperfosforüülimist. Hiina Med Sci J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatoniin moduleerib neuropõletikku ja oksüdatiivset stressi eksperimentaalses diabeetilises neuropaatias: mõju NF-κB ja Nrf2 kaskaadidele. J Pineal Res 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Melatoniini agonistid primaarse unetuse ja depressiooniga seotud unetuse korral: kas need on paremad kui rahustid-uinutid? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S jt. Naatriumpropionaadi kaitsev toime A 1- 42-indutseeritud neurotoksilisuse ja seljaaju trauma korral. Neuropharmacol 2020; 166: 107977.

64. Calvo JR, Gonzalez-Yanes C, Maldonado M. Melatoniini roll kaasasündinud immuunsuse rakkudes: ülevaade. J Pineal Res 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Tõendid melatoniini prooksüdantse ja antioksüdantse toime kohta inimese maksa rakuliinil HepG2. Life Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Kaltsiumi sisenemine TRPV1 kaudu: potentsiaalne sihtmärk vähi ja tervete rakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimiseks. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatoniin kui looduslik liitlane oksüdatiivse stressi vastu: füüsikalis-keemiline uuring. J Pineal Res 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Escames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Melatoniin, kuid mitte vitamiinid C ​​ja E, säilitab glutatiooni homöostaasi t-butüülhüdroperoksiidist põhjustatud mitokondriaalse oksüdatiivse stressi korral. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Lee J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL jt. Liposomaalne melatoniin päästab inhibeeriva PKCδ geeni kaudu metamfetamiini poolt esile kutsutud mitokondriaalse koormuse, pro-apoptoosi ja dopamiinergilise degeneratsiooni. J Pineal Res 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Melatoniin, kardiolipiin ja mitokondriaalne bioenergeetika tervises ja haigustes. J Pineal Res 2010; 48(4): 297-310.

71. Besancon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. Lisaks NMDA ja AMPA glutamaadi retseptoritele: esilekerkivad mehhanismid insuldi ioonide tasakaalustamatuse ja rakusurma jaoks. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Wang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Mitofagiaga seotud oksüdatiivse stressi vähendamine ja mitokondrite funktsiooni säilitamine, kasutades melatoniiniteraapiat glutamaadist põhjustatud eksitotoksilisuse HT22 hipokampuse neuronaalsete rakkude mudelis. Eesmine Endokrinool 2019; 10: 550.

73. Jürgenson M, Žarkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili A, Zapolski M jt. Ravimikombinatsiooni memantiini ja melatoniini mõju mäluhäiretele ja aju neuronaalsetele puudujääkidele Alzheimeri tõve amüloid-domineerivas hiiremudelis. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW jt. Melatoniini ja selle analoogide terapeutiline potentsiaal Parkinsoni tõve korral: keskenduge unele ja neuroprotektsioonile. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnovic A, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Marconi A jt. Ööpäevane melatoniini rütm ja liigne päevane unisus Parkinsoni tõve korral. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singh MP. Melatoniin kui neuroprotektiivne aine Parkinsoni tõve näriliste mudelites: kas see kõik on ümberlükkamatuks kliiniliseks tõlkes? Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Cardinali DP. Melatoniin: neurodegeneratsiooni kliinilised perspektiivid. Eesmine Endokrinool 2019; 10: 480.

78. Maldonado M, Murillo-Cabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L jt. Melatoniini potentsiaal haigestumuse ja suremuse vähendamisel pärast kraniotserebraalset traumat. J Pineal Res 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Nanoosakeste lähenemisviisid neurodegeneratiivsete haiguste diagnoosimisel ja ravil. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Melatoniin takistab vesinikperoksiidi poolt indutseeritud Baxi ekspressiooni kultiveeritud roti astrotsüütides. J Pineal Res 2005; 38(2): 84-92.

81. Wang X. Melatoniini antiapoptootiline toime neurodegeneratiivsete haiguste korral. CNS Neurosci Ther 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Melatoniini/polüdopamiini nanostruktuurid kollektiivseks neuroprotektsioonil põhinevaks Parkinsoni tõve raviks. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Nanomaterjalide rakendused reaktiivsete hapnikuliikide eemaldamiseks kesknärvisüsteemi haiguste ravis. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha K, Wilson B, Technology. Nanomeditsiini võimalikud rakendused Parkinsoni tõve raviks. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmed K. Kogu genoomi hõlmav assotsiatsiooniuuring erektsioonihäirete kandidaatgeenide tuvastamiseks. Lühike Bioinforma 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Inimese tsütokroom P450 3A4 geneetiliste polümorfismide olulisus rivaroksabaaniga ravitud patsientidel. Cell Mol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodríguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez‐Peláez A. Melatoniin suurendab antioksüdantsete ensüümide geeniekspressiooni roti ajukoores. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1, Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3, Sirus Hoseinnejhad1, Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5, Anas S. Dablool6, Mazen Almehmadi7, Elham Kazemi8, Muhammad Umar Khadayam9* Saad

1 Farmakoloogia ja toksikoloogia osakond, Maraghehi meditsiiniteaduste ülikool, Maragheh, Iraan

2 Taimebioloogia ja biotehnoloogia uurimisosakond, Loyola kolledž, Chennai, Tamil Nadu, India

3 Bakuu Riikliku Ülikooli füüsilise geograafia osakond, Bakuu, Aserbaidžaan 4 Bioloogia ja keemia osakond, Drohobych Ivan Franko Riiklik Pedagoogikaülikool, Drohobych, Ukraina

5 Laboratoorse meditsiini osakond, Umm Al-Qura ülikooli rakendusmeditsiini teaduskond, PO Box.715, Makkah, 21955, Saudi Araabia

6 Rahvatervise osakond, Al-Leithi terviseteaduste kolledž, Umm Al-Qura ülikool, Makkah, Saudi Araabia

7 Kliiniliste laboriteaduste osakond, Taifi ülikooli rakendusmeditsiiniteaduste kolledž, PO Box 11099, Taif 21944, Saudi Araabia

8 Viljakuse ja viljatuse uurimiskeskus, tervisetehnoloogia instituut, Kermanshahi meditsiiniteaduste ülikool, Kermanshah, Iraan

9 Sarhadi teaduse ja infotehnoloogia ülikooli farmaatsia osakond, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan