Neuroplastilisuse ja aju degeneratsiooni mehhanismid: vananemisprotsessi ajal kaitsmise strateegiad, 2. osa

Nekroosiprotsessi käigus muutub mitokondrite funktsioon, mis vähendab ATP tootmist ja sellest tulenevalt inhibeerib Na+/K+-ATPaasi pumpa, põhjustades rakkude turset naatriumiioonide suurenemise tõttu raku tsütoplasmas (Lalaoui et al., 2015). ).

Mitokondrid on rakkudes üks tähtsamaid organeid. Nende põhiülesanne on pakkuda rakkudele vajalikku ATP-energiat. Nad osalevad ka rakkude elutsükli, ainevahetuse ja rakusurma reguleerimises. Lisaks näitavad viimased uuringud, et mitokondrite ja mälu vahel on tihe seos.

Esiteks võivad mitokondrid mõjutada neuronite metaboolset aktiivsust. Suur hulk neuroneid saavad normaalse signaaliülekande säilitamiseks kasutada mitokondrite pakutavat ATP-energiat. Mäluprotsess nõuab suurel hulgal valgusünteesi, mis nõuab suurel hulgal energiavarustust. Kui neuronid on üliaktiivsed, toodavad mitokondrid tegevusvajaduste rahuldamiseks rohkem ATP-d, kuid kui ATP varu pole piisav, võib see mõjutada mälu teket ja säilitamist.

Teiseks võivad muutused mitokondriaalses funktsioonis mõjutada ka mälu kujunemist. Näiteks kui mitokondri funktsioon on kahjustatud või väheneb, aeglustub selle energiavarustus, mis mõjutab neuronite normaalset metaboolset aktiivsust, põhjustades neuronite surma või muid kõrvalekaldeid, mis kahjustavad mälu. Mõned uuringud on näidanud, et mõned ravimid või elustiili muutused, mis säilitavad mitokondrite tervist ja funktsiooni, võivad suurendada aju mitokondrite energiavarustust, tugevdada neuronite metaboolset aktiivsust ja seeläbi parandada mälu.

Lõpuks osalevad mitokondrid ka signaali ülekandeprotsessis, mis on samuti tihedalt seotud mälu moodustamise ja reguleerimise protsessiga. Mitokondrid võivad reguleerida mõnede signaaliradade aktiveerimist ja inhibeerimist, millel on oluline mõju valgusünteesile ja ainevahetusele ning see võib mõjutada ka õppimis- ja mäluprotsessi. Seetõttu on mitokondrite normaalse funktsiooni säilitamine mälu moodustamiseks ja säilitamiseks hädavajalik.

Kokkuvõttes on mitokondrid olulised organid inimkeha normaalse füsioloogilise tegevuse säilitamiseks. Selle normaalne funktsioon aitab säilitada tõhusat neuronite metaboolset tegevust, soodustades seeläbi mälu teket ja säilitamist. Pöörake tähelepanu heade eluharjumuste säilitamisele, dieedile, treeningule ja uimastiravile, mis võivad parandada mitokondrite funktsiooni ning aidata ennetada ja parandada mäluprobleeme. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatiivseid ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Samuti suureneb kaltsiumisisaldus tsütosoldis, mis käivitab fosfolipaaside ja proteaaside aktivatsiooni, suurendades ROS-i, mis kutsub esile plasmamembraani rebenemise ja rohkemate proteaaside aktiveerumise, provotseerides raku sisu ekstravasatsiooni (deAlmagro ja Vucic, 2015). . Nekroosi peeti alati tahtmatuks rakusurmaks, mis tulenes füüsikalis-keemilisest kahjustusest.

Kuid hiljutised geneetilised tõendid ja protsessi farmakoloogiline pärssimine on näidanud, et nekroosi reguleerimiseks on mitu rada. See põhjustas rakusurma erinevaid vorme (de Almagro ja Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Üks neist vormidest, näiteks nekroptoos, on programmeeritud rakusurma peamine vorm, mille kohta on teatatud, et see on seotud neuroloogiliste haigustega, ja selle inhibiitoril nekrostatiin 1 on näidatud kasulikku mõju degeneratiivsetele haigustele, nagu Huntingtoni tõbi ja amüotroofiline lateraalskleroos. Ofengeim et al., 2015).

Hiljuti Liang et al. (2019) teatasid, et nekrostatiin1 mängis rolli neuropaatilises valus ja lisaks täheldas, et see väike molekul vähendas neuropõletikku ja nekrootilist rakusurma.

Lisaks näidati ka, et nekrostatiin 1 intravenoosne manustamine vähendas amüloidi agregaate ja leevendas Alzheimeri tõve patoloogiaga seotud rakusurma (Yang et al., 2019). Seega näitavad nec-1 ja nekroosi inhibiitorid terapeutilist potentsiaali neurodegeneratiivsete haiguste ja kroonilise valu korral.

Apoptoos

Apoptootilistel rakkudel on spetsiifilised morfoloogilised omadused, nagu kromatiini kondenseerumine, DNA fragmenteerumine, adhesiooni kadumine külgneva koega ja spetsiifilised struktuurid, nagu asmikrovillid (Lalaoui et al., 2015). Apoptootilise protsessi käigus tekivad tsütoplasmaatilised vakuoolid, mis tähendab, et rakk kaotab vedeliku ja jaguneb väikesteks fragmentideks, mida nimetatakse apoptootilisteks kehadeks (Hollville et al., 2019).

Neid kehasid fagotsüteerivad makrofaagid ja naaberrakud, põhjustamata põletikku. Apoptootiliste kehade eemaldamine on vahendatud plasmamembraanis oleva fosfatidüülseriini poolt (Lalaoui et al., 2015).

Apoptootilise protsessi käigus ekspresseerub fosfatidüülseriin membraanil ja fagotsüütiliste rakkude retseptorid tunnevad selle ära. Apoptoosi võib käivitada välise rada rakumembraanis paiknevate surmaretseptorite aktiveerimise kaudu või sisemisel (või mitokondriaalsel) viisil, mida põhjustab rakusisese stress (Vringer). ja Tait, 2019).

Uuringud C. elegans'iga on näidanud, et ced-4 aktiveerib ced-3 ja kaspaas-9, mis moodustavad rakusurma aparatuuri, samas kui inimestel on ced-4-l ahomoloog, apoptootiline proteaas. aktiveeriv faktor 1 (Apaf1), mis seondub kaspaasiga ja soodustab kaspaasi poolt indutseeritud apoptootilise protsessi aktiveerimist (Ellis ja Horvitz, 1986; Suzanne ja Steller, 2013).

Apaf-1 on kompleks, mida tuntakse apoptoosina ja selle moodustamiseks on vaja tsütokroom c olemasolu, mille vabastavad mitokondrid apoptootilise stimulatsiooni kaudu. Kui apoptoos on moodustunud, kaspaas-9lõhustab ja stimuleerib teiste kaspaaside, nagu kaspaas-7 ja kaspaas-3, lõhustumist (Hollville et al., 2019).

Apaf{0}} tase on mitootilistes rakkudes kõrge, kuid väheneb pärast neuronite diferentseerumist, säilitades madala kontsentratsiooni noortes postmitootilistes neuronites. Hiljutised aruanded on näidanud, et Apaf1 tase on suurenenud ajukahjustuse või DNA kahjustuse ja hüpoksia korral (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

Kaspaaside autoregulatsioon ja valkude inaktiveerimine on otsustava tähtsusega mehhanismid rakutsütoskeleti säilitamiseks, DNA parandamiseks, transduktsioonisignaalide ja rakutsükli kontrollimiseks (Lalaoui et al., 2015). Selles rakusurma protsessis põhjustab theced-9 geeni aktiveerimine valgu ekspressiooni, mis sarnaneb rakusurma inhibiitoriga Bcl-2 ja millel on oluline mõju selle protsessi arengule ja edenemisele (Edlich , 2018).

Mõned selle perekonna liikmed on apoptoosi inhibiitorid (nt Bcl-2, Bcl-xL ja Mcl1), samas kui teised on rakusurma aktivaatorid või promootorid (nt Bax ja Bak).

Need liikmed on homoloogsed, erinevad ainult Bcl{0}} geeni ulatuse poolest (Edlich, 2018). Pro- ja antiapoptootiliste klasside tasakaal on raku elujõulisuse säilitamisel määrav (Hollville et al., 2019).

Perekonna Bcl{0}} liikmed asuvad mitokondrites (sisemine rada), rakusurma kontrollivas organellis (Cui ja Placzek, 2018). Aktiveerimisel seotakse proapoptotikoligomeerid Bax ja Bak mitokondrite membraaniga (Cui ja Placzek, 2018).

Oligomeeride moodustumine põhjustab tsütokroom c vabanemise läbi pooride membraanisiseses ruumis (mitokondriaalne välismembraani läbilaskvus) või interaktsiooni teiste membraanivalkudega (Vringer ja Tait, 2019). Koos Apaf-1 ja pro-kaspaasiga-9 moodustab tsütokroom c apoptoosi, mis aktiveerib apoptoosi kaskaadi.

Seetõttu põhjustab Baxi või Baki aktiveerimine apoptoosi moodustumist, mis vallandab kaspaaside toimel rakusurma (Pohl et al., 2018). Kaspaas inaktiveeritakse apoptoosi inhibeerivate valkude või apoptoosi inhibiitorite perekonna poolt (Lalaoui et al., 2015). Need valgud toimivad inhibeerides kaspaaside aktiivsust või ubikvitineerides, lagundades proteasoome (Hollville et al., 2019).

Tsütokroom c vabanemisel mitokondritest vabanevad ka teised valgud nimega Smac/Diablo ja Omi/Htr2, mis stimuleerivad kaspaaside aktivatsiooni, toimides apoptoosi inhibiitorite sees ja muutes need inaktiivseks (Paul etal., 2018). Veel üks tegur, mis võib esile kutsuda apoptoosi. transkriptsioonifaktor p53.

CHK ja ATM proteiinkinaasid, mida aktiveerivad DNA kahjustused, fosforüülivad ja stabiliseerivad p53 (teatud punktides rakutsüklis) (Akhter et al., 2015). P53 suurendamine aktiveerib selle transkriptsioonifaktori, mis kutsub esile apoptoosi, kuna see on seotud pro-apoptootilise valgu perekonna liikmetega, nagu Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid ja Bmf (indutseerivad teadaolevalt mitokondriaalse membraani läbilaskvust kaudselt, stimuleerides pro-d -apoptootilised valgud Bax ja Bad) (Akhter jt, 2015; Hollville et al., 2019).

P53 võib reguleerida nii rakusurma kui ka rakutsüklit, olenevalt DNA kahjustuse indutseeritud tasemest (Hollville et al., 2019). Teisest küljest ja nende protsesside tasakaalustamiseks on rakkudel ellujäämise rajad, millest ühte vahendab ensüüm PI3K, aktiveeritud proteiin-türosiinkinaasi või valgu G-ga seotud retseptori toimel (Zhong, 2016).

PI3-fosforüülitud kinaas mõjutab membraani fosfolipiidiPIP2 (fosfatidüülinositool 4, 5-bisfosfaat), moodustades PIP3 (fosfatidüülinositool 3,4,5-trifosfaat), mis aktiveerib proteiinkinaasi jt AKT (Rai) ., 2019).

See valk võib rakkude ellujäämiseks fosforüülida mitut raku valku, sealhulgas Bad (pro-apoptootiline Bcl-2 perekond). Badi fosforüülimine Akt poolt loob chaperoonile sidumissaidi, mis jätab Badist inaktiivses vormis, pärssides apoptoosi ja soodustades rakkude ellujäämist (Rai et al., 2019).

Lisaks Akt-le toimivad Badile ka teised proteiinkinaasid, jättes selle passiivseks, näiteks Ras (Zhong, 2016).

Teine neuronite surma esilekutsuv rada on väline rada, millel on teadaolevalt surmaretseptorid. Nendel retseptoritel on ligandidena TNF ja TNF-iga seotud apoptoosi indutseerivad ligandid ning retseptoritena TNFR-1 ja FAS/CD95.

TNF, TNF-iga seotud apoptoosi indutseeriv ligand või FAS retseptorid asuvad tsütosoolses osas ja neid stimuleerivad nende sideained. Aktiveerimisel moodustavad retseptorid klastersiintrimeeri, mis seondub adaptervalgu Fas-seotud surmadomeeniga, mida leidub tsütoplasmas (Yi et al., 2018).

See valk seondub rakusiseste kaspaasidega, nagu näiteks prokaspaas-8Fas-retseptori puhul, mille tulemusena moodustub akompleks, mida nimetatakse surma esilekutsuvaks signaalikompleksiks (Siegmundet al., 2017).

Selle kompleksi tulemuseks on teiste kaspaaside autoklaavimine ja aktiveerimine, millel võib olla häiriv mõju, näiteks sekkumine mitokondriaalsesse rada või teiste kaspaaside aktiveerimise jätkamine ja neuronaalse surma põhjustamine (Siegmund et al., 2017).

Eksitotoksilisus

Eksitotoksilisust vahendab ergastavate neurotransmitterite, näiteks glutamaadi, toime ägenemine. See protsess algab ionotroopse membraaniretseptori AMPA aktiveerimisega glutamaadi poolt, mis võimaldab naatriumioonide sisenemist, mis viib membraani depolarisatsioonini (Goncalves Ribeiro et al., 2019).

Selle potentsiaali muutus viib Na+/K+-ATPaasi ja Na+/Ca+-ATPaasi pumpade aktiveerumiseni, mis vahetavad ioonid rakkudest rakuvälise keskkonnaga. Lisaks tõrjub see depolarisatsioon välja sisendmagneesiumi aatomi, mis blokeerib NMDA retseptorit, võimaldades kaltsiumil rakku siseneda (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Samal ajal suurendab glutamaadi retseptori aktiveerimine IP3, mis vastutab kaltsiumikanalite avamise eest endoplasmaatilises retikulumis, vabastades selle kaltsiumivaru (Cyprian ja Fulton, 2019).

Kaltsium siseneb rakku ka pärast pingepõhise kaltsiumikanali depolarisatsiooni. Seega kutsub glutamaat erinevate mehhanismide kaudu esile suurenenud rakusisese kaltsiumi (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Kaltsium omakorda aktiveerib rea valke, nagu lämmastikoksiidi süntetaas, mis vastutab NO moodustumise eest, agase neurotransmitter, mis toimib raku lipuna ja võib liigsel hulgal vabade radikaalide tekitamise tõttu põhjustada rakukahjustusi, peamiselt siis, kui see on seotud hapnik (Thorntonet al., 2017). Kaltsiumit võib kasutada füsioloogiliste või patoloogiliste muutuste märgina rakus, kuna selle kontsentratsioon tsütosoolis on tavaliselt madal võrreldes rakuvälises vedelikus ja tsütoplasmikretikuli luumenis leiduva kontsentratsiooniga.

Seda signaaliülekannet võivad vahendada kolme tüüpi kaltsiumikanalid: pingest sõltuvad kaltsiumikanalid, IP3-aktiveeritud kaltsiumi vabanemise kanalid ja rüanodiiniretseptorid (Lin et al., 2017).

IP3 stimuleerib kaltsiumi vabanemist endoplasmikretikulist, seda protsessi nimetatakse kaltsiumi poolt indutseeritud kaltsiumi vabanemiseks. See stiimul on aga pärsitud, kui ioonide kontsentratsioon on piisavalt kõrge (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Kaltsiumi võnkumise sagedus peegeldab ekstratsellulaarse stiimuli tugevust ja võib tekitada sagedusest sõltuva rakulise reaktsiooni. Lisaks on ajurakkude ja silelihaste tsütosoolis kaltsiumi siduvad valgud, nagu kalmoduliin.

Kui kalmoduliin on aktiveeritud, reageerib see koostöös ioonide kontsentratsiooni suurenemisele, toimides ka reguleeriva alaühikuna (Prentice et al., 2015).

Oksüdatiivne stress

Teine protsess, mis võib vallandada rakusurma, on oksüdatiivne stress, seisund, kus oksüdeerivate ainete tootmine ületab antioksüdantide võimsust. Antioksüdantide kaitse võib jagada ensümaatiliseks ja mitteensümaatiliseks.

Peamised mitteensümaatilised antioksüdandid on glutatioon, E-vitamiin ja askorbaat; ja peamised ensümaatilised antioksüdandid on superoksiiddismutaas, katalaas ja glutatioonperoksüdaas (Zhao et al., 2016). Oksüdatiivne stress põhjustab rakuliste koostisosade, nagu lipiidid, valgud ja DNA, oksüdatsiooni, mis põhjustab rakkude surma. Oksüdatsioon võib kahjustada kõiki elusorganisme.

Üldiselt on närvikoed seda tüüpi kahjustustele vastuvõtlikumad tänu suurele kaltsiumivoolule läbi neuronite; ergastavate aminohapete, peamiselt glutamaadi olemasolu; Lisaks molekulaarse hapnikutarbimise kõrgele määrale ja antioksüdantide kaitsevõime puudulikkusele, võrreldes hammaste kudedega (Nakamura et al., 2019).

Vabad radikaalid on liigid, millel on paardumata elektronid ja mis seetõttu kergesti reageerivad teiste molekulidega. Neid peetakse üldiste vananemisprotsesside ja orgaaniliste funktsioonide languse peamiseks põhjuseks (Nakamura et al., 2019) ning need on vastutavad nii füüsilise kui ka vaimse vananemise eest. Ajus toimivad nad intensiivsemalt ja varakult, põhjustades probleeme alates kergest mälukaotusest kuni neurodegeneratiivsete haigusteni (Wu et al., 2019).

Mitokondrite düsfunktsioon

Kognitiivset langust seostatakse ka muutustega aju energiavahetuses. Tõendid näitavad, et mitokondriaalne düsfunktsioon esineb neurodegeneratiivsete haiguste korral, kuna see põhjustab ATP tootmise vähenemist, kusjuures ligikaudu 90% ATP tootmisest toimub mitokondrites. Lisaks põhjustab mitokondriaalne düsfunktsioon ensüümide talitlushäireid elektronide transpordiahelas, suurendab ROS-i teket ja vähendab mitokondriaalset DNA-d (mtDNA) (Wu et al., 2019).

Lisaks energia metabolismile mängivad mitokondrid võtmerolli ka apoptootiliste radade reguleerimisel, nagu eespool öeldud, säilitades redokspotentsiaali ja rakusisese kaltsiumi homöostaasi. Aju vananemisega on seotud defektid mitokondriaalses dünaamikas ja mitokondriaalses kvaliteedikontrollis, samuti mitokondriaalses transpordis ja jaotuses sünaptilistes sektsioonides (Raefsky ja Mattson, 2017).

Mitokondrite transport on neuronite ellujäämiseks hädavajalik, arvestades vajadust nende õige jaotumise järele piirkondades, kus on suurem vajadus ATP ja kaltsiumi järele, näiteks sünapsis (Ashrafi et al., 2020).

Sisemises mitokondriaalses membraanis on neli ensüümikompleksi, mida nimetatakse I, II, III ja IV, mis osalevad elektronide transpordis ja oksüdatiivses fosforüülimises (Ashrafi et al., 2020). Lisaks on mitokondrid organiseeritud dünaamilises võrgus pidevate sulandumise ja lõhustumise tsüklite kaudu, mis on olulised mitokondriaalse homöostaasi ja raku vajadustega kohanemise jaoks (islam, 2017).

Lõhustumine võimaldab moodustuda uutel mitokondritel, mis pärast sulandumist mitokondriaalsesse võrku uuesti integreeruvad, aga ka mitofagiaprotsesside abil kõrvaldada düsfunktsionaalsed organellid, võimaldades seega kvaliteedikontrolli (islam, 2017).

Lõhustumise ja ebanormaalse sulandumise mitokondrialdünaamika muutused häirivad otseselt mitokondriaalset funktsiooni, soodustades reaktiivsete hapnikuliikide ja antioksüdantsete ensüümide (nt superoksiiddismutaas 2) suurenenud tootmist (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

Loommudelitega läbi viidud uuringud on näidanud mtDNA sisalduse vähenemist umbes 25% vanuses 6–26 kuud (Picca et al., 2013). Kuid selles uuringus Picca et al. (2013) täheldati mitokondriaalse transkriptsioonifaktori A (TFAM) taseme tõusu, mida kodeeris tuum ja mis kandis ümber mitokondritesse, kus see reguleerib mtDNA transkriptsiooni ja replikatsiooni.

Kuigi TFAM suurenes vanematel loomadel, võib-olla kompenseeriva vastusena, täheldati TFAM-i ja mtDNA vahelise seose vähenemist, mis toetab seost mitokondriaalse düsfunktsiooni ja vananemise vahel.

Nagu juba mainitud, häirib toodetud ATP kogus otseselt sünaptilist plastilisust, kuna sünapside moodustumine ja ülekandmine nõuab suurt energiavajadust, mille tekitavad mitokondrid, mis asuvad pre- ja postsünaptiliste terminalide aksonite terminalides ja neuronaalsetes dendriitides.

Inpresünaptilised terminalid, toodetud ATP-d kasutatakse sünaptiliste vesiikulite transpordi, vabanemise ja endotsütoosi juhtimiseks ning ioonivoogude reguleerimiseks. Postsünaptilistes terminalides on need olulised sünaptilise ülekande säilitamiseks (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi jt, 2020).

On teada, et Ca2+ osaleb paljude metaboolsete protsesside aktiveerimises ning lihaste ja närvide funktsioonide reguleerimises (Ashrafi et al., 2020). Lisaks võimaldab intratsellulaarsete ja ekstratsellulaarsete sektsioonide vahel moodustunud elektrokeemiline gradient biokeemiliste signaalide ülekandmist rakkude sees (Ashrafi et al., 2020).

Mitokondrite roll on puhverdada Ca2+ ioone, säilitada neuronaalne polaarsus presünaptilises neuronsis pärast sünapside vabanemist ja 1 postsünaptiline neuronsaator pärast depolariseerumist glutamaadi aktiivsuse tõttu, ennetades neuronaalset surma liigse intratsellulaarse Ca2+ tõttu ja aidates kaasa struktuursete kohanemiste soodustamisele. dendriitide ogadest (Raefskyand Mattson, 2017).

Kuid mõnes olukorras on selle iooni rakusisene kontsentratsioon liialdatud ja rakkude pikaajaline kokkupuude kõrge Ca2+ kontsentratsiooniga võib põhjustada kahjustusi, aktiveerides mitu rakusurma viitavat rada (Ashrafi et al., 2020). Neuronites moodustavad mitokondriaalne bioenergeetika ja oksüdatiivne stress koos mitokondriaalse Ca2+transpordiga tihedalt seotud võrgu (Raefsky ja Mattson, 2017).

Puudulik ATP tootmine rakus võib Ca2+ pumba aktiivsust plasmamembraanis ja endoplasmaatilises retikulumis Ca2+ ülekoormusega rikkuda. Oksüdatiivne stress võib omakorda piirata mitokondrite võimet genereerida ATP-d.

Lisaks võib Ca2+ omastamine rakkude poolt ja selle transport mitokondritesse neid üle koormata prootonite ahelas, mis võib viia mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekuni ja energiakriisist tingitud neuronite surmani (Raefsky ja Mattson, 2017).

Väärib mainimist, et mitokondriaalne biogenees on keeruline protsess, mis hõlmab tuuma- ja mitokondriaalseid genoome, mille tulemuseks on mitokondriaalse massi suurenemine vastuseks suurenenud energiavajadusele.

1. tüüpi PPAR kaasaktivaator (PGC1 ) mängib keskset rolli mitokondriaalse biogeneesi ja oksüdatiivsele stressile reageerimise reguleerimisel (Grimm ja Eckert, 2017). Tuumas interakteerub see 1. ja 2. tüüpi tuuma respiratoorsete transkriptsioonifaktoritega, kutsudes esile tuuma poolt kodeeritud mitokondrialgeenide ekspressiooni.

Koaktiivsetes mitokondrites transkriptsioon pärast interaktsiooni TFAM-iga. PGC1 aktiivsust reguleerivad metaboolsed andurid, nagu adenosinemonofosfaadiga aktiveeritud kinaas ja sirtuiinid (SIRT) (Grimmand Eckert, 2017).

Sirtuiinid on histooni deatsetülaasid, millel on ülitähtis roll pikaealisusega seotud rakuradade reguleerimisel. SIRT aktiivsuse reguleerimine nikotiinamiidi ja oksüdeeritudadeniini (NAD+) dinukleotiidiga tõstab esile selle rolli metaboolmeostaasis, eriti SIRT1 ja SIRT3 (Egea et al., 2015).

Tsütosoolse ja tuuma asukohaga SIRT1 ekspresseerub ajus, eriti piirkondades, mis on suunatud vananemisega seotud neurodegeneratiivsetele muutustele, nagu prefrontaalne ajukoor, hipokampus ja basaalganglionid, seega on loomade ajus dokumenteeritud SIRT1 aktiivsuse vähenemine seotud muutustega. neuronaalse plastilisuse ja kognitiivse languse korral (Egea et al., 2015).

Mitokondriaalse asukohaga SIRT3 reguleerib energia metabolismi ja mitokondriaalset funktsiooni, deatsetüülides ensüüme metaboolsetest radadest, nagu trikarboksüülhappe tsükkel, oksüdatiivne fosforüülimine ja oksüdatsioon (Ansari et al., 2017).

Deatsetüülides ja aktiveerides antioksüdantset ensüümi superoksiiddismutaasi, on SIRT3-l oksüdatiivse stressi tingimustes kaitsev toime (Ansari et al., 2017). Seega kaitseb suurenenud SIRT3 ekspressioon neuronaalseid rakke oksüdatiivsete kahjustuste eest, mis on põhjustatud mikrogliia ja mitokondritest sõltuva apoptoosi aktiveerimisest (Jiang et al., 2017).

Alzheimeri tõvega patsientide aju neuropatoloogiline hindamine näitas SIRT3 ekspressiooni ja sisalduse olulist vähenemist ajukoores, mis oli seotud mitokondriaalsete geenide ekspressiooni vähenemise, hapnikutarbimise vähenemise ja ROS-i moodustumise suurenemisega (Lee et al., 2018). ).

Kõik need mitokondriaalse düsfunktsiooni põhjustatud muutused tekitavad oksüdatiivse stressi ja närvipõletiku vananemise keskkonda, muutes astrotsüütide neurotroofset fenotüüpi stsenaariumiks, kus astrotsüütide poolt neuronitele pakutav metaboolne tugi on häiritud, mis on kognitiivse funktsiooni jaoks oluline 8 (Tsai et al., 2016). .

For more information:1950477648nn@gmail.com