"Epimedium-Cistanche Deserticola" mehhanism luumetastaasidega rinnavähi ravis

"Epimedium-Cistanche Deserticola" mehhanism luumetastaasidega rinnavähi ravis

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktne:

Eesmärk:＂epimeedium-Cistanche Deserticola＂ on omamoodineerude toniseeriv ravimkasutatakse tavaliselt rinnavähi luumetastaaside ravis, millel on hea kliiniline toime, kuid farmakoloogilist mehhanismi ei ole täielikult selgitatud.

meetodid: ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ mehhanismi uurimiseks kasutati võrgufarmakoloogiat ja bioinformaatika tehnoloogiatrinnavähkluu metastaasid. Ravimi peamiste tõhusate komponentide skriinimiseks kasutati andmebaase TXMSP, TCM databease@Taiwan ja TCMID. Swiss Target Prediction ja STITCH andmebaase kasutati Epimedium ja Cistanche Deserticola potentsiaalse toime sihtmärgi otsimiseks. Rinnavähi luumetastaaside geenide otsimiseks kasutati geenikaarte, OMIN-i ja Drugbanki andmebaase. Kaardistati frugi sihtmärgid ja haiguste geenid ning analüüsiti seotud geenide GO ja KEGG radu. "Ravimi-komponent-sihtmärk-signaali raja" visualiseerimisvõrk konstrueeriti Cytoscape3.6.0 tarkvara abil ja sõlmpunkti geenid sõeluti välja.

Tulemused:uuringus leiti, et seal on 30 peamist tõhusat komponentiEpimedium ja Cistanche Deserticolaja potentsiaalsetes terapeutilistes sihtmärkides osales 544 geeni, millest 101 geeni olid potentsiaalsed sihtmärgid.Epimedium ja Cistanche Deserticolarinnavähi luumetastaaside ravis. GO ja KEGG radade analüüsi abil leidsime, et kasvajavastase, osteoblastide diferentseerumise, osteoklastide apoptoosi ja luu mikrokeskkonna reguleerimisega seotud mehhanismid, nagu apoptoos, osteoklastide diferentseerumine, PI3K0AKT, ESR1 signaalirada, T raku retseptori signaalirada jne. TP53 VEGFA, AKT1, EGFR, SRC, CCND1, MAPK3, ESR1 võivad olla võtmegeenid rinnavähi luumetastaaside ravis.

Järeldus: selles uuringus konstrueeriti "ravimikomponendi-sihtmärk-signaali raja" võrgustik võrgufarmakoloogia kaudu ja leiti, et ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ rinnavähi luumetastaaside ravis hõlmas mitmeid sihtmärke ja teid, mis aitas kaasa kliinilise ravimi suunamisele.

Märksõnad: rinnavähi luumetastaasid, võrkfarmakoloogia, ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂, toimemehhanism

Klõpsake Cistanche DHT toodete vaatamiseks

Rinnavähk on kogu maailmas kõige sagedasem naiste pahaloomuline kasvaja ja viimaste andmete kohaselt moodustab äsja diagnoositud rinnavähiga patsientide arv kogu maailmas 24,2 protsenti naiste uutest pahaloomulistest kasvajatest ja surmajuhtumite määr on 15 protsenti juhtudest. naistel. Umbes 65–75 protsendil rinnavähiga patsientidest tekivad luumetastaasid ja enamasti osteolüütilised luumetastaasid, millega kaasnevad mitmed luuga seotud kahjustused, nagu valu Hüperkaltseemia, patoloogilised luumurrud jne, mis mõjutavad tõsiselt patsientide elukvaliteeti. .

Rinnavähi luumetastaasid kuuluvad traditsioonilises hiina meditsiinis "osteoomi" kategooriasse. Traditsiooniline hiina meditsiin (TCM) rõhutab, et luumetastaaside etioloogia on peamiselt neerupuudulikkus, mis tuleneb neerude qi, yin ja Yangi häirete kadumisest ning terapeutiliselt peaks see turgutama neere ja turgutama luuüdi; Hiina meditsiini arst Liangchun Zhu uskus, et luumetastaaside juur on tingitud neerupuudulikkusest. Traditsioonilise Hiina meditsiinina, mis täiendab neerusid, kasutatakse luumetastaaside ravis tavaliselt Epimedium ja Cistanche Deserticola ning rakendati rinnavähi luumetastaaside neeru täiendamise meetodit ning leiti, et neeru täiendamine oli võimeline vähendada valu ja parandada rinnavähi luumetastaasidega patsientide elukvaliteeti. Viimastel aastatel on võrkfarmakoloogia järk-järgult tõusnud ja arenenud, pakkudes uusi ideid ja meetodeid traditsioonilise hiina meditsiini (TCM) mehhanismi uurimiseks. Selles uuringus uuriti ravimi "Epimedium-Cistanche Deserticola" mõju rinnavähi luumetastaaside ravile võrgufarmakoloogia vaatenurgast ja pakkus ideid edasisteks katseteks.

1 Materjalid ja meetodid

1.1 ravimi "Epimedium-Cistanche Deserticola" aktiivsete komponentide sõelumine.

Epimedium ja Cistanche Deserticola keemilised komponendid koguti traditsioonilise hiina meditsiini süsteemide farmakoloogia andmebaasi, Taiwani traditsioonilise hiina meditsiini ressursipanga ja teiste abil ning sõelumistingimusteks olid suukaudne biosaadavus ja ravimiresistentsuse indeks ning saadi asjakohaste komponentide tüüpilised SMILES-struktuurid. orgaaniliste väikeste molekulide bioaktiivsuse andmebaasis.

1.2 Ravimite potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkide prognoosimine.

Epimedium ja Cistanche Deserticola keemiliste komponentide SMILES-struktuurid imporditi andmebaasi, et ennustada potentsiaalseid terapeutilisi sihtmärke ning suure tõenäosusega sihtmärgid valiti pärast duplikaatide eemaldamist.

1.3 Rinnavähi luumetastaasidega seotud geenide skriinimine.

Selles uuringus otsisime haigusega seotud geene, mis on seotud rinnavähi luumetastaasidega, kasutades Genecards'i, Online Mendelian inheritance in man (OMIM) ja ravimipankade veebisaite, mis määrasid otsingukriteeriumideks "geen" ja "homosapiens" ning eemaldas dubleeritud geenid ja tõestas seotud geenid kirjanduse otsinguga. genecards on väga põhjalik andmebaas, mis sisaldab teavet valke kodeerivate geenide, pseudogeenide ja inimpäritolu geenide kohta. Üksikasjad RNA geenide, geneetiliste lookuste, geeniklastrite ja klassifitseerimata geenide kohta leiti ravimipanga andmebaasist, et parandada prognoosimise täpsust, sellesse uuringusse valiti ainult USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud ravimite toime eesmärgid. Lisaks on OMIN inimese geenide ja geneetiliste haiguste andmebaas, mis sisaldab teavet kõigi teadaolevate geneetiliste häirete ja enam kui 15 000 geeni kohta ning keskendub seostele haiguste fenotüüpide ja neid põhjustavate geenide vahel.

1.4 Ravimi "Epimedium-Cistanche Deserticola" sõelumine võimalike sihtmärkide leidmiseks rinnavähi luumetastaaside ravimisel.

Kaardistati ravimite potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid ja haigusgeenid ning sõeluti "Epimedium-Cistanche Deserticola" potentsiaalsed sihtmärgid rinnavähi luumetastaaside ravis, tsütoscape3.6 konstrueeriti "ravimi koostisosa sihtmärgi signaaliraja" visuaalne võrgustik. 0 tarkvara ja põhigeenid sõeluti välja. Cytoscape3.6.0 on bioinformaatika tarkvaraplatvorm molekulaarsete interaktsioonivõrkude visualiseerimiseks, mille abil koostatakse valkude interaktsioonivõrkude kaarte; MCODE, pistikprogramm, mis teostab konstrueeritud bioloogilises võrgus assotsiatsiooniastme analüüsi, hangib kogu võrgu põhivalgu klastrid ja võtmesõlmed ning visualiseerib ja kuvab need cytoscape3.6-s.{10}}

1.5 Geeni funktsionaalne annotatsioon ja analüüs.

Epimedium ja Cistanche Deserticola potentsiaalsed sihtmärgid rinnavähi luumetastaaside ravis tutvustati Davidi veebisaidile, et viia läbi geeniontoloogia ja genoomse entsüklopeedia andmebaasi analüüs, kasutades taustana inimese geeni, et sõeluda välja ravimi "Epimedium-Cistanche Deserticola" toimekohad ja signaalirajad. rinnavähi luumetastaaside ravi. Davidi veebisait on veebipõhine bioinformaatika andmebaas, mis ühendab bioloogilisi andmeid ja analüüsivahendeid, mis suudab pakkuda täielikku teavet geenide ja valkude funktsionaalse annotatsiooni kohta.

2 tulemust

2.1 "Epimedium-Cistanche Deserticola" peamised toimeained

Epimediumi ja Cistanche Deserticolaga seotud keemilised komponendid leiti vastavalt andmebaasidest TCMSP, TCM andmebaas ＠ Taiwan ja TCGMID ning tulemused näitasid 176 Epimediumiga seotud keemilist komponenti ja 139 Cistanche'iga seotud keemilist komponenti. Koos kirjanduse aruannetega tuvastasime 23 Epimediumi peamist aktiivset komponenti, Cistanche'il oli 8 peamist toimeainet ja pärast dubleerivate andmete eemaldamist jäi alles 30 peamist toimeainet, nagu on näidatud tabelis 1.

2.2 rinnavähi luu metastaasidega seotud geenid

Genecardsi, OMINi ja Drugbanki andmebaasidest leiti kokku 476 rinnavähi luu metastaaside sihtgeeni. 476 sihtgeenist koosnev valkude interaktsioonivõrgustik konstrueeriti tarkvara Cytoscape 3.6.{4}} abil ning pärast isoleeritud sõlmede väljajätmist moodustasid sõelutud sihtgeenid ühiselt struktuurselt keeruka mitmekeskuselise interaktsioonivõrgustiku, mis sisaldas 391 sõlme ja 15717 serva. Tuumgeenid skriiniti MCODE pistikprogrammiga, tuvastati 187 tuumgeeni, mis kuuluvad vastavalt 2 alamklastrisse, on näidatud joonisel fig. Alamklaster a sisaldas 97 sõlme ja 3376 serva; Alamklaster B koosneb 80 sõlmest ja 1020 servast.

2.3 "Epimedium-Cistanche Deserticola" potentsiaalsed sihtmärgid rinnavähi luumetastaaside ravis

"Epimedium-Cistanche Deserticola" 30 peamise toimeaine potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid leiti Swiss Target Predictioni ja õmbluste andmebaasidest. Potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid järjestati kõrgest madalani ning 544 sihtmärki saadi pärast dubleerivate andmete välja filtreerimist ja koostati visuaalseks võrgukaardile. Ravimi sihtmärkide kaardistamine haiguse geenidega, mis saadi rinnavähi luumetastaaside sihtgeenidena "Epimedium-Cistanche Deserticola", oli neid 101, vt joonis 2A. 35 põhigeeni valiti MCODE pistikprogrammi abil ja 20 peamist sihtmärki olid selgelt järjestatud sõlme astme järgi, mille hulgas olid 8 kõrgeima sõlmeastmega geeni: TP53 (kraad=95), VEGFA (kraad=87), AKT1 (kraad=83), EGFR (kraad=82), SRC (kraad=80), CCND1 (kraad=79), mapk3 (kraad=77), ESR1 (kraad=76), vt joonis 2B.

2.4 "Epimedium-Cistanche Deserticola" potentsiaalsete sihtmärkide GO funktsionaalne analüüs rinnavähi luumetastaaside ravis

101 potentsiaalse terapeutilise sihtmärgi Go funktsionaalne analüüs viidi läbi Davidi veebitööriista abil ning 101 potentsiaalset terapeutilist sihtmärki liigitati bioloogiliselt ja analüüsiti teid. Go funktsionaalanalüüsi käigus saadi 697 tulemust, mis hõlmas peamiselt bioloogilisi protsesse (534 eset), rakulisi komponente. (55 eset) ja molekulaarsed funktsioonid (108 eset), vt joonis 3. Bioloogilistes protsessides, sealhulgas valkude autofosforüülimine, ERK1 ja ERK2 kaskaadid, rakkude migratsiooni reguleerimine, rakkude proliferatsiooni reguleerimine ja teised; Rakukomponentides, sealhulgas tuumas, mitokondrites, tsütosoolis, nukleoplasmas jne; Molekulaarsetes funktsioonides, sealhulgas proteiin-türosiinkinaasi aktiivsuses, proteiinkinaasi aktiivsuses, valkudega seondumises, ensüümidega seondumises jne.

2.5 "Ravimi-koostisosa-sihtmärgi-signaali rada" võrgu ehitamine

Epimediumi ja Cistanche Deserticola 30 peamist toimeainet, 101 potentsiaalset sihtmärki rinnavähi luumetastaaside ravimisel ja 46 toimemehhanismiga seotud signaalirada integreeriti ja analüüsiti tarkvara cytoscape3.6.0 abil, et luua " ravimi -koostisosa -sihtmärk - signalisatsioonirada "võrgumudel. Ravimi "Epimedium-Cistanche Deserticola" peamistele toimeainetele mõjuvad sihtmärgid olid jaotunud erinevatel signaaliradadel ja neil oli vastastikku koordineeritud seos, vt joonis 5.

3 Arutelud

Kaasaegsed meditsiiniuuringud on näidanud, et luumetastaasid võib laias laastus jagada neljaks etapiks, mille hulka kuuluvad kolonisatsioon, puhkeperiood, reaktivatsioon, proliferatsioon ja invasioon, mille käigus vähirakud, osteoklastid ja osteoblastid reguleerivad üksteist metastaatilise protsessi käigus, kiirendavad osteolüüsi ja luude moodustumist. resorptsiooni ja siseneda "luu nõiaringi" olekusse. Terapeutiliselt saab kasutada paljusid meetodeid, sealhulgas kirurgiat, kemoradioteraapiat ning traditsioonilise hiina meditsiini sisemist ja välist kasutamist ning kõigil on hea kliiniline tulemus. Epimedium ja Cistanche Deserticola on tavaliselt kasutanud ravimeid luumetastaaside raviks, kuid nende toimemehhanism pole täielikult määratletud.

Selles uuringus sõeluti välja Epimedium ja Cistanche Deserticola tõhusad komponendid ning koostati koostisosade ja toime sihtmärkide võrguskeem, et leida kahe ürdi põhikomponendid: ikariin, flavonoidide kogusisaldus, ikariinpolüsahhariid, fenüületanoid jne. . Epimeediumil on kasvajavastane, põletikuvastane ja immuunsust parandav toime, millel on luusüsteemi kaitsev toime ning seda saab kasutada selliste haiguste raviks nagu luumetastaasid ja osteoporoos. "Epimedium-Cistanche Deserticola" mehhanism rinnavähi luumetastaaside ravimisel GO ja KEGG analüüsiga hõlmas peamiselt kasvajavastast toimet, osteoblastide diferentseerumise soodustamist, osteoklastide apoptoosi esilekutsumist, sisekeskkonna reguleerimist jne kasvajavastases ravis, see mõjutas peamiselt rakke. tsükkel, soodustas raku apoptoosi, Epimedium ja Cistanche Deserticola ning põhikomponendid näitasid pärssivat toimet erinevatele eosinofiilsetele kasvajarakkudele.; Lisaks kasutasid teadlased kogu fenüületanoidglükosiidi, Cistanche peamist efektiivset komponenti, et sekkuda hiirte maksavähi H22 kasvajat kandvasse mudelisse ja leidsid, et fenüületanoidglükosiidi kogusisaldus on võimeline vähendama TNF-i sisaldust, parandama immuunsüsteemi seisundit ja soodustab kasvajarakkude apoptoosi.

4. Järeldused

Luumetastaasid on keeruline protsess ning hiljutised uuringud on näidanud, et vähirakud ja osteoblastid reguleerivad üksteist ning sisekeskkond muutub oluliselt enne pahaloomuliste kasvajate luumetastaaside kliiniliste ilmingute ilmnemist ning luukoe moodustumise tasakaalustatud seisundi düsregulatsiooni ja toimub luu resorptsioon. Traditsiooniline hiina meditsiin (TCM) keskendub teoreetiliselt tasakaalu ideele ning rõhutab terapeutiliselt tasakaalu taastamist ja organismi seisundi lepitamist. Võrkfarmakoloogia meetodil tehtud uuring näitas, et Epimedium ja Cistanche Deserticola toimemehhanism rinnavähi luumetastaaside ravimisel hõlmab mitut sihtmärki ja mitut rada ning võti on sisekeskkonna reguleerimine, mis on kliinilise kasutamise suunamisel mõttekas. , kuid vaja on täiendavat eksperimentaalset kontrolli.