Makroautofagia ja mitofagia neurodegeneratiivsete häirete korral: keskenduge terapeutilistele sekkumistele, 4. osa

Lisaks häirib mHTT lisaks mitofagiale mitokondriaalset kaubitsemist, kuna mHTT agregaadid võivad füüsiliselt takistada rakusisest organellaarset dünaamikat, samas kui difuusne mHTT võib samuti häirida adaptervalkude kaubitsemist, mõjutades mitokondrite ja autofagosomaalset dünaamikat [314].

Hiljutised uuringud on näidanud, et valk on meie mälu jaoks väga oluline. Valk on põhielement, mis moodustab keharakud. See ei aita meil mitte ainult tugevdada lihaseid ja parandada vastupanuvõimet, vaid ka neil ainetel on suur mõju meie mälule.

Valk sisaldab asendamatuid aminohappeid, mis on aminohapped, mida meie keha ei suuda ise sünteesida ja mida tuleb toiduga täiendada. Need aminohapped võivad aidata soodustada neuronite kasvu, parandades seeläbi närvisüsteemi funktsiooni. Närvisüsteemi tugev areng ja talitlus mõjutab otseselt meie mõtlemisvõimet.

Lisaks sellele ei vaja meie aju mitte ainult süsivesikuid, et anda energiat, vaid ka valke, et säilitada normaalne ainevahetus. Valkude pidev lisamine võib aidata meil säilitada normaalset ajurakkude ainevahetust, soodustades seeläbi mälusüsteemi normaalset talitlust. Seetõttu on mõned uuringud näidanud, et piisava valgutarbimise ja parema mälu vahel on positiivne seos.

Muidugi ei ole kõik valgud ühesugused. Mälu parandamiseks peaksime valima kvaliteetseid valke sisaldavaid toite. Näiteks kvaliteetset valku sisaldavad toidud, nagu liha, kala, munad, oad, piim jne, on toidud, mida võiksime süüa.

Lühidalt öeldes on valk meie keha ja aju tervise jaoks väga oluline. Peaksime säilitama õiges koguses valku ja valima kvaliteetseid valgurikkaid toite, et säilitada hea mälu ja mõtlemisvõime ning hoida paremini oma üldist tervist. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest see võib reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

MHTT-indutseeritud mitokondriaalse düsfunktsiooni eeldatav tagajärg on ATP tootmise vähenemine, mis piirab proteostaasivõrgu ATP-sõltuvat tegevust [315].

Lisaks ATP piirangule võib mitokondriaalne düsfunktsioon kahjustada proteostaasi autofagilist komponenti muude mehhanismide abil. Näiteks võib mitokondriaalne düsfunktsioon häirida ER-mitokondriaalseid kontaktkohti, mis kahjustab autofagosoomide moodustumist [316].

Samuti on mitokondriaalne düsfunktsioon seotud ebanormaalse mitokondrite ja lüsosoomide vastastikuse regulatsiooniga [316] ja lüsosomaalse talitlushäirega [317], mis võib kahjustada autofagia lõpuleviimist.

4. Terapeutilised strateegiad

4.1. Makroautofagia ja mitofagia sihtimine AD-s

Praegused AD-ravid lükkavad sümptomeid suures osas edasi, ilma patogeensetele mehhanismidele suunamata. Valesti volditud valkude olemasolu ja autofagia kahjustus on kaks olulist AD põhjuslikku tegurit; seega on autofagia AD jaoks võimalik terapeutiline lähenemisviis.

Kuigi on spekulatiivne, et autofagia esilekutsumine võib olla paljulubav terapeutiline strateegia, muudab AD kirjeldatud autofaagilise voo mitme etapi katkestamine selle eelduse keeruliseks. Veelgi enam, autofagiale suunatud ravimite mõju uurimisel haiguse progresseerumise erinevates faasides tuleb olla ettevaatlik.

Autofagia aktiveerimise võimalik mehhanism on ülesvoolu reguleerivate signaaliradade moduleerimine autofagia induktsiooni suunas. mTORC1 rada on autofagia regulatsioonis väljakujunenud signaalimängija ja AD-s on düsreguleeritud, luues võimaliku terapeutilise sihtmärgi. Rapamütsiin on FDA poolt heaks kiidetud ravim, mis inhibeerib mTORC1 aktiivsust, mille tulemuseks on autofagia aktiveerimine.

Pikaajaline ravi rapamütsiiniga päästis kognitiivsed puudujäägid mitmetes AD hiiremudelites [318]. Rapamütsiini vahendatud kasulikud mõjud hõlmavad A ladestumise vähendamist ning fosforüülimise ja valesti volditud tau akumuleerumise vähendamist NFT-deks [319, 320].

SMER28, rapamütsiini võimendaja, suurendas autofagiat ATG5-sõltuva raja kaudu ja vähendas A-peptiidi akumulatsiooni [321]. Eelkõige täheldati rapamütsiini poolt vahendatud paranemist, kui ravi alustati enne sümptomite ilmnemist [322]. Järjekindlalt ei olnud autofagia induktsioon rapamütsiiniga kognitsiooni parandamisel efektiivne, kui A-naastud ja sasipundarid olid juba olemas [322].

Haiguse hilises staadiumis on lüsosomaalne süsteem tõsiselt kahjustatud ja ravi rapamütsiiniga võib patoloogiat isegi süvendada. Vaatamata kõigile prekliinilistele tõenditele, mis näitavad, et mTORC1 moduleerimine rapamütsiiniga on paljutõotav ravistrateegia AD varases staadiumis, ei ole tehtud ühtegi kliinilist uuringut. seni läbi viidud [323].

Tähelepanuväärne on rõhutada, et mTOR on intratsellulaarse signaalimise keskne keskus, sealhulgas geeni translatsiooni ja raku homöostaasi reguleerimine. On mõistlik oletada, et mTOR-i pikaajalisel inhibeerimisel võib olla kõrvalmõjusid, mistõttu on hädavajalik välja töötada uued autofagia modulaatorid. Teine paljutõotav strateegia on AD-s häiritud autofagiaga seotud valkude geneetiline moduleerimine.

Näiteks näitasid uuringud, et bekliin{0}} kodeeriva lentiviiruse süstimine APP-transgeensete hiirte hipokampusesse ja frontaalkooresse kutsus esile autofagia ning vähendas rakusisest ja rakuvälist A ladestumist [113].

Veelgi enam, p62 ekspressiooni suurenemine APP/PS1 hiiremudelis põhjustas autofagia aktiveerimise mTOR-sõltumatu raja kaudu, mis viis A-patoloogia vähenemiseni ja kognitiivsete puudujääkide leevendamiseni [324]. Geneetilised strateegiad autofagia moduleerimiseks võivad olla AD kontekstis täpsem ravi, kuid enne terapeutiliste strateegiate rakendamist on vaja kõigi AD-s mõjutatud autofaagiliste etappide ja valkude põhjalikumat iseloomustamist.

Karbamasepiin (CBZ) on epilepsiavastane ravim, mis näitas paljutõotavaid tulemusi AD-patsientide agitatiivse käitumise ohjamisel [325]. Leiti, et CBZ pärsib TORC1 aktiivsust, suurendades seeläbi autofagiat ja vähendades amüloidikoormust ja A 42 taset transgeensetes AD hiiremudelites [326]. Sellegipoolest muudavad selle sekundaarsed koostoimed teiste ravimitega selle AD kontekstis kasutatavate krambivastaste ravimite seas vähem populaarseks.

Memantiin on N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonist ja üks väheseid FDA heakskiidetud ravimeid mõõduka kuni raske AD sümptomaatiliseks raviks.

Mõned uuringud on näidanud selle tõhusust sünaptilise funktsiooni, aju amüloidoosi ja mälu halvenemise parandamisel [327]. Uuring näitas, et memantiin võib AD-s avaldada oma funktsiooni, inhibeerides autofagiat mTORC1 või Beclin{2}} signaaliülekande kaudu [328].

Vastupidiselt tuvastati memantiin autofagia tugevdajana suures sõeluuringus, et iseloomustada vanusega seotud häirete ja neurodegeneratsiooni kliiniliselt heakskiidetud molekule [329].

Memantiini kombineeritud ravi koliinesteraasi inhibiitoritega on kasutatud mõõdukate kuni raskete AD juhtude korral ja see on näidanud kognitsiooni paranemist [330], kuid memantiini kui autofagia modulaatori AD toimemehhanismi selgitamiseks on vaja rohkem uuringuid.

Metformiin on diabeedivastane ravim, mis aktiveerib AMPK-d, suurendades AMP taset, ja seda on kasutatud II tüüpi diabeediga patsientidel dementsuse ja hüperinsulinemiaga seotud Alzheimeri-laadsete fenotüüpide ennetamiseks [331]. Metformiini kasutamine AD monoteraapiana on vastuoluline.

AMPK aktiveerimine pärsib mTOR aktiivsust ja indutseerib autofaagiat, süvendades seega autofagosoomide akumulatsiooni ning samuti A-generatsiooni - ja -sekretaasi [332, 333]. Leiti, et metformiin süvendab A-patoloogiat BACE1 ja A sekretsiooni neuronaalsete rakumudelite transkriptsioonilise ülesreguleerimise tõttu suurenenud A põlvkonna tõttu [332].

Väga paljutõotav töö näitas, et metformiin võib suurendada mikrogliia fagotsütoosi ja lüsosomaalset hapestumist, suurendades rakuvälist A kliirensit ja takistades naastude moodustumist [334], mis võib kompenseerida A generatsiooni ja sekretsiooni neuronaalsetes rakkudes.

Teised uuringud näitasid, et metformiin vähendab tau hüperfosforüülimist AMPK-st sõltumatu mehhanismi kaudu [335]. Edasised uuringud näitasid, et metformiin suurendab lahustumatute tau liikide taset, hoolimata sellest, et sellel on kasulik mõju tau hüperfosforüülimise olekule [336]. Üldised uuringud, mis on seni läbi viidud metformiini toime iseloomustamiseks AD-s, on andnud vastuolulisi tulemusi [337].

Need lahknevused on tõenäoliselt tingitud metformiini mõjust erinevatele bioloogilistele radadele (üksikasjalikult läbi vaadatud [338]) ja on vaja täiendavaid uuringuid, et selgitada välja, kas metformiini tuleks kasutada AD-ravimina, mis on suunatud autofagiale.

Toidust ekstraheeritud looduslike bioaktiivsete ühendite kasutamine bioloogiliste protsesside moduleerimiseks on olnud viimastel aastatel tähelepanu keskpunktis. Üks paremini iseloomustatud sihtmärke AMPK nii neurodegeneratiivsete kui ka metaboolsete häirete korral. Näidati, et resveratrool, punastes viinamarjades leiduv polüfenool ja tunnustatud SIRT1 aktivaator, stimuleerib AMPK inneuroneid [339].

Lisaks alandab resveratrool A taset ja sekretsiooni AMPK-vahendatud mTOR aktiivsuse pärssimise ja lüsosomaalse lagunemise suurenemise kaudu hiire primaarsetes neuronites [340]. Lisaks vähendas toidulisand resveratrooliga amüloidnaastude moodustumist ja päästis mälukaotuse transgeensete AD hiiremudelite puhul [341].

Resveratrool võib kaudselt aktiveerida SIRT1 ja soodustada ebanormaalsete valkude kliirensit mTOR-sõltuvate ja sõltumatute mehhanismide kaudu [342]. 52-nädalases II faasi kliinilises uuringus manustati resveratrooli suukaudselt kerge kuni mõõduka dementsusega AD-patsientidele ja see tuvastati nende patsientide CSF-is madalates nanomolaarsetes kontsentratsioonides, mis tähendab, et see ühend võib ületada BBB-d, kuid selle biosaadavus on halb. .

Üllataval kombel esines platseebo-kontrollrühmade tserebrospinaalvedelikus ja plasmas A 40 tase madalamal tasemel kui resveratrooliga ravitud rühmas uuringu viimases faasis [343], mis toetas BBB läbimist ja keskset mõju ajule.

Siiski ei tuvastatud selles pilootuuringus resveratrooli positiivset mõju AD biomarkeritele, nagu CSF ja plasma A 42 või p-tau, võib-olla väikese suurusega valimi tõttu.

Sellegipoolest võib resveratroolil olla AD-le kasulik mõju autofagia aktiveerimise kaudu SIRT1 ja mTOR-vahendatud signaaliradade kaudu. Kvertsetiin on flavonool, mida leidub peamiselt mustas ja rohelises tees, mis võib samuti aktiveerida AMPK-d. Hiljutised uuringud näitasid, et kvertsetiini manustamine vähendas A ladestumist ja tau hüperfosforüülimist ning parandas kognitiivset funktsiooni kolmekordse transgeense AD hiiremudelis [344].

Lisaks osutus pikaajaline ravi kvertsetiiniga neurodegeneratsiooni ennetavaks, kui seda manustati enne AD histopatoloogiliste muutuste ilmnemist samas mudelis [344]. Autofagia võimalik moduleerimine resveratrooli või kvertsetiiniga AD-s toetab edasisi uurimistöö asendusravi strateegiaid. GSK3 aktiivsuse moduleerimine võib olla ka uus AD ravistrateegia [345].

GSK3 reguleerib tau ja PSEN-i fosforüülimise taset ning võib samuti moduleerida lüsosomaalset hapestumist ja vähendada A tootmist [346]. Kummalisel kombel pakuti välja, et GSK3 inhibeerimise kasulik mõju ilmneb mTOR-i taasaktiveerimisel ja autofagia mahasurumisel, mis omakorda parandab kognitiivseid funktsioone 5xFAD hiirte mudelis.

Teised uuringud vaidlustasid mTOR-i modulatsiooni kaitsva toime AD korral; mTOR-i aktiveerimine parandab kognitiivseid puudujääke ja seda seostati A-assotsieerunud sündmuste vähenemisega [347 348].

Liitiumi, bipolaarse haiguse korral kasutatavat meeleolu stabilisaatorit, on testitud potentsiaalse AD terapeutilise ravimina [349 350]. Liitium reguleerib mitmeid biokeemilisi protsesse, sealhulgas GSK3 inhibeerimist ja fosfatidüülinositiidikaskaadi moduleerimist [351]. Liitiumi tarbimine mutantsete tau-transgeensete hiirte poolt aeglustas neurofibrillaarsete puntrate moodustumist [352] ja vähendas A-patoloogiat Drosophila AD mudelis [353].

Veelgi enam, liitium on autofagia positiivne regulaator nii mTOR-sõltuva raja [354] kui ka rakusisese vaba inositooli ja 1,4,5-inositooltrifosfaadi (IP3) [355] ammendumise tõttu, võib-olla inhibeerides IP3 retseptori signaaliülekande kaskaad, mis on selge autofagia moduleeriv mehhanism [356].

Praegu on käimas kliiniline uuring, et hinnata liitiumi mõju eakate inimeste dementsuse tekkele ja selle seost AD progresseerumisega (kliiniline uuring: NCT03185208).

Pikaajaline ravi nikotiinamiidiga vähendas A ja hüperfosforüülitud tau akumuleerumist 3xTg-AD mudelhiirte ajukoores ja hipokampuses, vähendades kognitiivset langust [357].

Sellega kaasnes lüsosomaalse hapestumise paranemine, autofaagiline-lüsosomaalne funktsioon ja LC3-II vähenemine, mis näitab autolüsosomaalse lagunemise paranemist. Järjekindlalt näitas teine ​​​​uuring 3xTg-ADhiirte mudeliga, et nikotiinamiidi manustamine suutis moduleerida SIRT1 aktiivsust ja lüsosomaalset prootonite gradienti, soodustades seega autolüsosoomi hapestumist [358].

Vaatamata näilisele kasulikule mõjule näitas nikotiinamiid II faasi kliinilistes uuringutes AD patsientidega pärast 24-nädalast ravi (kliiniline uuring: NCT00580931) head taluvust, kuid piiratud efektiivsuse kognitiivset paranemist.

Sellegipoolest kiideti heaks teised kliinilised uuringud, et hinnata nikotiinamiidi toimet tau tasemetele AD-patsientide CSF-is 48 nädala jooksul (kliinilised uuringud: NCT03061474), kuid seni pole tulemusi avaldatud. Vaatamata võimalikele kasulikele mõjudele, vabaneb nikotiinamiid adeniinnukleotiidist (Kliinilised uuringud: NCT03061474). Näidati, et NAD+, sirtuiinide aktiivsuseks vajalik nukleotiid) toimib sirtuiinide deatsüülimisreaktsiooni ajal mittekonkureeriva inhibiitorina [360] ja võib seega tühistada nende III klassi lüsiini deatsetülaaside neuroprotektiivsed toimed.

Kuna AD-s on ohustatud ka autofagilise voo hilised etapid, on võimalik, et varajaste etappide terapeutiline sihtimine ei pruugi olla piisav mehhanismi täielikuks taastamiseks ja valgu agregaatide akumulatsiooni leevendamiseks.

Seetõttu on ravimite väljatöötamise huvitav sihtmärk TFEB, mis moduleerib autofagosoomi ja lüsosoomi biogeneesi ning on ka autofagia regulaator [149]. Näidati, et TFEB üleekspressioon vähendas A akumulatsiooni ja fosfo-tau esinemist puntras ning leevendas kognitiivseid ja sünaptilisi puudujääke nii AD rTg4510 kui ka APP/PS1 hiiremudelis [361].

Teine uuring näitas, et TFEB süstimine APP/PS1 transgeensete hiirte hipokampusesse adeno-seotud viiruse poolt soodustas selle translokatsiooni tuuma ning suurendas lüsosomaalset funktsiooni ja autofagiat, mis alandas A taset ja amüloidnaastud [155].

Veelgi enam, astrogliaalse TFEB aktiveerimine põhjustas ekstratsellulaarse tau kliirensi läbi lüsosomaalse lagunemise, aidates kaasa tau leviku vähenemisele [362], mis toetab TFEB modulatsiooni neuroprotektiivset toimet AD tau patoloogias. TFEB-i aktiveerimisele suunatud ravimeetodid peaksid kaaluma mTOR-i aktiivsuse ja sellega seotud signaaliradade häirimise vältimist.

Uute TFEB-sihtivate molekulide otsimine on viimastel aastatel suurenenud, vähendades AD-s A-põlvkonda ja amüloidnaastude ladestumist. Kuna AD-s on neuronaalne mitofagia ohustatud, on uute mitofagiaindutseerijate avastamine paljulubav terapeutiline lähenemisviis kahjustatud mitokondrite kliirensi soodustamiseks. ja sellega seotud haiguse patogeensed tunnused [363].

Autofagia moduleerimine, eriti hilised etapid, suurendab mitofaagiat AD-s. Näiteks stimuleerib metformiin mitofagiat, taastades mTOR-sõltuva autofagia aktivatsiooni ja Parkini vahendatud mehhanismi [364].

Teine uuring näitas, et autofagia moduleerimine nilotiniibiga soodustab Beclin1-ga interakteeruva Parkini intratsellulaarse taseme tõusu, vähendades A akumulatsiooni [365]. Sellegipoolest pole veel teada, kas Parkini taseme moduleerimine nilotiniibi poolt soodustab ka mitofaagiat AD-s.

NAD + / sirtuiinide raja moduleerimine on potentsiaalne terapeutiline sihtmärk, mis peaks parandama mitofaagiat AD-s. Hiljutine ravimite sõeluuringu uuring näitas, et NAD+ prekursorite kombineerimine mitofagia indutseerijate, urolitiin A ja aktinoniiniga taastas mitofagia ja leevendas kognitiivseid häireid, vähendades fosfo-tau ja A ladestumist AD transgeensetes nematoodides ja hiiremudelites [163].

Täiendus NAD+ prekursoritega nõrgendas AD mudelites A ja tau patoloogilisi tunnuseid osaliselt mitofagia aktiveerimise kaudu [163]. Kokkuvõttes näitavad vastuolulised andmed, et autofagia esilekutsumine AD üldise ravina on küsitav. Autofagia stimuleerimine ei ole alati kasulik ja võib isegi süvendada A-patoloogiat, mille tulemuseks on suurenenud A tootmine ja sekretsioon.

Autofagiat reguleerib ülesvoolu signaaliradade kompleksne ristkõnevõrk, mis reguleerib ka teisi rakulisi protsesse. Iga ravimi autofaagiat indutseeriv toime, mis on suunatud ühele neist regulatiivsetest signaaliradadest või valkudest, mõjutab tõenäoliselt teist signaaliülekande haru kompenseeriva või vastupidise toimega. Lisaks moduleerivad mõned autofagiale suunatud ravimeetodid otseselt A-põlvkonda.

AD mudelite erinevused võivad samuti raskendada järeldusi autofagia modulatsiooni ja/või A- ja tau-ga seotud patoloogiate ning sellest tuleneva kognitiivsete puudujääkide paranemise kohta.

Lisaks ohustab standardse meetodi puudumine autofagia in vivo mõõtmiseks ka patsientide ravimitele suunatud autofagia terapeutilise efektiivsuse kliinilist hindamist. Kokkuvõtteks peaks autofagiale suunatud terapeutiline arendus võtma arvesse AD multifaktoriaalseid põhjuseid.

Seega peaks AD-ravimite ratsionaalne kavandamine või kombineeritud terapeutiliste strateegiate tuvastamine kaaluma nii autofagia kui ka APP töötlemise või A põlvkonna ja tau patoloogia sihtimist.

Uute AD-ravistrateegiate väljatöötamisel tuleks arvesse võtta täpset autofagia defekti, autofaagiat moduleerivate ravimeetodite kasutamist haiguse progresseerumise ajal ja ravi kestust (joonis 4).

Joonis 4. Ülevaade autofagia ja mitofagia mehhanismide muutunud regulatsioonist kaitsvate ühendite AD-rollis. Autofagia aktiivsus ja sellega seotud valgud on AD-s vähenenud. Näidati, et mTORC1 suurenes AD-s, samas kui selle inhibiitoritel (viidatud lilla kriipsuga kastile) oli positiivne mõju erinevates AD mudelites, enamikul neist mTORC1 taseme languse kaudu.

Samamoodi näidati, et AMPK indutseerijatel (viidatud roosas kriipsuga kastis) on AD mudelites positiivne mõju. Mitmed AD mudelid näitasid suurenenud autofagosoomide akumulatsiooni ja vähenenud lüsosomaalset funktsiooni, mille tulemuseks on A ja Tau oligomeeride akumulatsioon.

Lisaks näidati, et lüsosomaalse funktsiooni indutseerijad (viidatud pruunis kriipskastis) parandavad märkimisväärselt AD tunnuseid erinevates AD mudelites. Seoses suurendatud kahjustatud mitokondritega näitasid AD-mudelid mitofagia aktiivsuse vähenemist, samas kui indutseerivad ained (viidatud mustade kriipsudega kastis) suurendasid ka mitofaagiat AD mudelites.

Lisaks näidati, et AD mudelites vähenesid PINK1 tasemed, samas kui indutseerivad ained (viidatud kollases kriipsuga kastis) suurendasid neid tasemeid positiivse mõjuga.

4.2. Makroautofagia ja mitofagia sihtimine PD-s

PD-mudelite esitatud kasvav tõendusmaterjal näitab, et autofaagiline mehhanism on PD-s sügavalt häiritud, seega on makroautofagia oluline terapeutiline sihtmärk toksiliste agregaatide eemaldamise soodustamiseks.

Näiteks rapamütsiinide manustamine, mis on piisav dopamiinergiliste neuronite kaitsmiseks degeneratsiooni eest hiirtel, kes on allutatud MPTP-indutseeritud parkinsonismile [366]. Rapamütsiini kaitsev toime on seotud suurenenud autofagiaga, kuna hiirtel, kes olid eelnevalt rapamütsiinravi saanud MPTP-ga kokku puutunud, ei täheldatud hiliste autofagosoomide kuhjumist, erinevalt rühmast, kes puutus kokku ainult MPTP-ga.

Teises PD mudelis, kus kasutati 6-OHDA-ga töödeldud hiiri, oli rapamütsiin efektiivne ka motoorsete häirete taastamisel koos aSyn-i ladestumise vähenemisega [367]. Samuti näitasid meeskonnad ja kaastöötajad elegantselt, et rapamütsiini intratserebraalne infusioon WT aSyn-i üleekspresseerivate hiirte kortikaalsesse kihti leevendas autofagilises protsessis täheldatud kõrvalekaldeid, nagu LC3 ja katepsiin D ekspressioon, koos aSyn-i ladestumise suurendatud eemaldamisega [368].

Uuring, milles kasutati metformiini AMPK{0}}sõltuva autofagia tugevdamiseks, näitas, et see ravim oli võimeline päästma MPTP-ga ravitud hiirte motoorseid häireid ja põletikueelset profiili autofagia suurenenud aktiivsuse ja autofaagilise voo päästmise kaudu [369].

Kuigi need uuringud rõhutavad autofagia olulisust Syni ladestumise puhastamisel ja neurodegeneratiivse protsessi peatamisel, põhjustab autofagia ülesvoolu reguleerimine palju soovimatuid toimeid, mis mõjutavad ravi efektiivsust paljudes haigusmudelites [370].

Näiteks Beclin{0}} on oluline autofagosoomide moodustumise algetappides ja mängib seega võtmerolli autofagia kontrollimisel. Beclin-1 lentiviiruse süstimine hiirtele, kes aSyn-i üleekspresseerivad, päästab tõhusalt aSyn-patoloogia negatiivset mõju ajukoorekihile, parandades LC3-positiivsete vesiikulite arvu ja suurendades järelikult nendes hiirtes esinevate aSyn-agregaatide kliirensit. [371].

Kooskõlas selle uuringuga kutsus Beclin{0}}sõltuva autofagia aktiveerimine isorünhofülliiniga esile aSyn oligomeeride lagunemise dopamiinergilistes neuronites, mis konstitutiivselt üleekspresseerivad A53T aSyn mutantset vormi [372]. Tõenäoliselt on mitofaagial märkimisväärne panus, kuna Beclin{3}} aktiivsus aitab kaasa Parkini translokatsioonile mitofagia alguseks OMM-i [373].

Nagu selles ülevaates eelnevalt kirjeldatud, on kahjustatud mitokondrite eemaldamine mitofagia abil normaalse neuronaalse funktsiooni jaoks väga oluline. Tõepoolest, üha suurem hulk tõendeid näitab kahjustatud mitokondrite eemaldamise terapeutilist väärtust mitmes PD mudelis [374].

PINK1 farmakoloogiline aktiveerimine dopamiinergiliste SH-SY5Y rakkude töötlemise kaudu neo-substraadi, kinetiintrifosfaadiga, suurendab selle substraatide fosforüülimise ulatust ja soodustab Parkini kiiremat värbamist mitokondritesse, mille tulemuseks on oksüdatiivse stressi põhjustatud negatiivsete mõjude leevendamine. [375].

Lisaks näitas huvitav uuring Drosophila melanogasteriga, et PINK1 üleekspresseerimisel paraneb kahjustatud mitokondrite eemaldamine mitokondriaalse aksonite liikuvuse suurema hõlbustamise kaudu [376].

Kooskõlas selle lähenemisviisiga on Parkini üleekspressioon MPTP hiiremudelis kasulik. Parkini üleekspresseerivad transgeensed hiired on palju vähem vastuvõtlikud MPTP-indutseeritud dopamiinergilisele neurodegeneratsioonile ja aSyn oligomeeride tase on striataalsetes homogenaatides madalam [377].

Samuti näitasid kärbsed, kellele manustati ROCK-i inhibiitorit SR3677, mis soodustab mitofagia tugevnemist Parkini aktiveerimise kaudu, pärast parakvaadi solvangut leevendunud motoorset käitumist.

ROCK aktiveeritakse järjekindlalt mitmetes neurodegeneratiivsetes mudelites ja seda peetakse ka autofagia modulaatoriks [378]. Tähelepanuväärne on, et kahjustatud mitokondrid on SR3677-ga töötlemisel põhjustatud lüsosomaalsest lagunemisest [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com