AD-HIES kohordi pikaajaline pikisuunaline jälgimine: varajase diagnoosimise ja IPINeti keskustesse registreerumise mõju Jobi sündroomi loodusloole

Abstraktne

Jobi sündroom ehk autosoomne dominantne hüperimmunoglobuliin E sündroom (AD-HIES, STAT3-dominant Negative) on haruldane kaasasündinud immuunsuse tõrge (IEI), mis hõlmab mitut elundit ja pikaajalist infektsioonijärgset kahjustust. Pikisuunalised registrid on esmatähtsad meie teadmiste parandamisel nende haruldaste häirete loodusloo ja ravi kohta. Selle uuringu eesmärk oli kirjeldada Itaalia primaarse immuunpuudulikkuse (IPINet) registris registreeritud AD-HIES-ga 30 Itaalia patsiendi loomulikku ajalugu. See uuring näitab diagnoosimise ajal esinevate ilmingute esinemissagedust võrreldes nendega, mis tekkisid IEI suunamiskeskuses jälgimise ajal. Diagnostika viivituse keskmine aeg oli 13,7 aastat, haiguse alguse vanus aga<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Cistanche tubulosa eelised- tugevdada immuunsüsteemi

Märksõnad

AD-HIES, Jobi sündroom, immuunpuudulikkus, kaasasündinud immuunsuse häired, STAT3, pneumatocele, stafülokoki infektsioonid, limaskestade kandidoos, COVID-19

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Sissejuhatus

Autosomaalne dominantne hüperimmunoglobuliin E (IgE) sündroom (AD-HIES) on kompleksne haruldane kaasasündinud immuunsusviga (IEI), mille aastane esinemissagedus on ligikaudu üks miljoni elanikkonna kohta [1]. AD-HIES STAT3-Dominantne negatiivne (DN) on tunnustatud kui multisüsteemne häire, millel on nii immunoloogilised kui ka mitteimmunoloogilised tunnused, mida eristab ekseemi, korduvate stafülokoki naha- ja kopsuinfektsioonide ning kõrgenenud seerumi IgE tasemete ( üle 2000 UI/ml), mis on tingitud signaalimuunduri ja transkriptsiooni 3 (STAT3) geeni aktivaatori funktsiooni kadumise (LOF) mutatsioonidest [2]. Seda häiret kirjeldasid esmakordselt Davis jt. aastal 1966 ja seda nimetati Iiobi sündroomiks [3], kuna AD-HIES-i valu ja haavandid tuletasid neile meelde piiblitegelane Iiobi kuivendavaid nahahaavandeid ja pustuleid (Iiob 2:7). Kuus aastat hiljem leidsid Buckley jt. teatas sarnasest haigusest koos korduvate infektsioonide, raske dermatiidi, kõrgenenud seerumi IgE taseme ja iseloomulike näojoontega ning nimetas seda "Buckley sündroomiks" [4]. Kaks aastat hiljem, tuvastades kõrgenenud IgE taseme, pakkus Hill välja vastuolulise nimetuse "hüper-IgE sündroom" (HIES) [5]. Tänapäeval kirjeldab termin AD-HIES (OMIM #147060) patsiente, kellel esineb põletikuliste markerite madal tase infektsioonide ja muude multisüsteemsete ilmingute ajal, välja arvatud immuunpuudulikkus. 1999. aastal kirjutasid Grimbacher jt. uuris 70 sugulast 30 HIES-ga patsiendist ja teatas multisüsteemsest häirest, millel oli ühe lookuse AD pärilikkuse muster [6]. 2007. aastal tegid Meneghishi jt. tuvastas signaalimuunduri ja transkriptsiooni aktivaatori -3 (STAT3) kui AD-HIES-i haigust põhjustav geen, mis on tingitud domineerivatest negatiivsetest mutatsioonidest DNA-d siduvas domeenis [2, 7]. STAT3 valk on T-abistaja 17 (T17) induktiivsete tsütokiinide, sealhulgas interleukiini (IL)-6, IL-12 ja IL-23 allavoolu efektor ning on oluline rakkude diferentseerumiseks. T17 rakud, mis on olulised ekstratsellulaarsete seente ja bakterite elimineerimiseks tsütokiinide, nagu IL-17 ja IL-22 tootmise kaudu. Selle geeni mutatsioon võib vallandada T17 rakkude kehva aktivatsiooni ja sellele järgnevad defektsed põletikulised reaktsioonid patogeenide vastu [8–10] ja ringlevate B-mälurakkude puudumise [11, 12]. AD-HIES molekulaarsete radade mõistmine võib selgitada sellele häirele iseloomulike Staphylococcus ja Candida liikide põhjustatud infektsioonide suurt esinemissagedust [13]. Uued teadmised STAT3 rajast võivad aidata meie arusaamist AD-HIES-iga patsientide paremast ravist. Hiljuti on teatatud AD-HIES fenokoopiatest (autosoomne retsessiivne ZNF341 puudulikkus, IL6ST poolt kodeeritud ühise retseptorahela gp130 osaline puudulikkus ja ERBB2IP mutatsioonid) [14–16]. Tuginedes haiguse laiendatud fenotüübile, on kliinilise diagnoosi parandamiseks välja töötatud punktisüsteem, mida nimetatakse NIH HIES skooriks [17]. 2010. aastal välja töötatud modifitseeritud skoor ennustab tõenäosust, et kõrge seerumi IgE tasemega inimesel on STAT3 geenis mutatsioon [8]. Tavapärased ravimeetodid hõlmavad antimikroobset profülaktikat ja ravisid infektsioonide kordumise ja raskusastme kontrollimiseks, samas kui uuritakse uudseid ravistrateegiaid, nagu allergilistele ilmingutele suunatud monoklonaalsed antikehad ja luuüdi siirdamine [1]. On teatatud mitmetest riiklikest või rahvusvahelistest AD-HIES-ga patsientide analüüsidest, mis uurisid molekulaarseid ja rakulisi defekte, sealhulgas 60 Prantsuse patsienti [18], 85 patsienti USA-st [19], kahte Hiina 17- ja 20-liikmelist kohorti [20, 21]. , 19 iraanlast [22] ja 103 patsienti Indiast (27 geneetiliselt kinnitatud) [23]. Selles artiklis kirjeldatakse 30 geneetiliselt kinnitatud Itaalia patsiendi, kellel on AD-HIES STAT{81}}DN ja kes on registreeritud Itaalia võrgu primaarsete immuunpuudulikkuste (IPINet) registrisse, pikisuunalist ja loomulikku ajalugu, pakkudes kliinilisi andmeid, mis täiendavad selle valdkonna kliinilisi teadmisi. . Uuring rõhutab IEI registri tähtsust AD-HIESi pikisuunalise andmete kogumisel ja patsientide seisundi paranemisel, kui neid hooldatakse tugikeskuses.

Patsiendid ja meetodid

IPINeti register

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18-aastaseid peetakse selles uuringus täiskasvanuteks. Kõik patsiendid allkirjastasid teadliku nõusoleku vormi. Kohalik eetikakomitee kiitis registriprotokolli uuringu heaks.

Mutatsioonianalüüs

Patsiente analüüsiti STAT3 mutatsioonide suhtes, kasutades Sangeri sekveneerimist või NGS-i. Vereproovid saadeti Itaalias Brescias asuva Angelo Nocivelli Molekulaarmeditsiini Instituudi IPINeti referentlaborisse. Üks patsient diagnoositi Pavia ülikoolis [27]. Londoni UCL-i kolledžisse registreeriti kuus patsienti. Need patsiendid andsid oma panuse rahvusvahelisse kohorti, mis võimaldas tuvastada põhjusliku haiguse geeni STAT3 [8]. Kõik patsiendid andsid geneetiliseks analüüsiks teadliku nõusoleku ja said geneetilist nõustamist.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Statistiline analüüs

Iga patsiendi kliinilised tunnused ja laboratoorsed andmed koguti pikisuunas sünnist kuni 2019 (või surmani). Kõik statistilised testid olid kahepoolsed ja arvutati IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY) abil.

Tulemused

Demograafia

2019. aastal registreeris 62 IPINeti keskusest üheksa AD-HIES-ga 30 Itaalia patsienti (17 meest ja 13 naist), mis moodustas 0,089% IPINeti registris olevast 3352 patsiendist. et AD-HIES on väga haruldane IEI [24]. Kohorti kuulub ka kaheksa "ajaloolist" patsienti, keda jälgiti mitu aastat enne registri käivitamist. Itaalia patsientidest kakskümmend olid täiskasvanud ja kümme lapsed. Vastavalt patsientide vanusele viimasel kohtumisel 2019. aastal oli kohordi keskmine vanus 24,7 aastat (SD±14,2 aastat; mediaan 23,6; vahemik 3,2–49,2). Keskmine vanus sümptomite ilmnemisel oli 12 kuud (mediaan 4 kuud; vahemik 0–6, 1 aastat) ja 66, 7% patsientidest tekkisid sümptomid enne esimest eluaastat. Keskmine vanus kliinilise diagnoosimise ajal oli 16,6 ± 13,9 aastat (mediaan, 12,1; vahemik, 4 kuud kuni 45,8 aastat). Diagnostiline viivitus arvutati kui aeg, mis kulus esimese sümptomi ja geneetilise või kliinilise diagnoosimise kuupäeva vahel (joonis 1). Kui mõlemad kuupäevad olid saadaval, kasutati varaseimat kuupäeva. Diagnostilise viivituse keskmine aeg oli 13, 7 ± 13, 2 aastat (mediaan 10, 1; vahemik 4 kuud kuni 44, 8 aastat), kaheksal patsiendil diagnoositi kolmandal või neljandal elukümnendil (joonis 1). Vaatlusaeg, mis on arvutatud sümptomite ilmnemise ajast kuni 2019. aastani, oli kogu kohordis 721,1 aastat, keskmine jälgimisperiood pärast diagnoosimist oli 9,3 ± 7,9 aastat patsiendi kohta (jälgimisaja mediaan, 6,7; vahemik, 2 kuud kuni 36,6 aastat) ja kumulatiivne jälgimisperiood 278,7 aastat kõigi 30 patsiendi puhul.

Ellujäämine

2019. aastal teatati, et 27 patsienti (90%) olid elus ja kolm suri (10%). Üks patsient suri pärast 17-aastast jälgimist 28-aastaselt ulatuslikku kopsuverejooksu, mis oli põhjustatud bronhiaalveeni erosioonist raske bronhektaasi taustal. Teine patsient suri 39-aastaselt, vaid 3 aastat pärast AD-HIES diagnoosimist ja keskusesse jõudmist, lümfoomi ja sekundaarse pea-kaelavähi samaaegse progresseerumise tõttu. Kolmas patsient suri 46-aastaselt kontrollimatu raske sepsise tagajärjel, kellel oli AD-HIES surmajärgne diagnoos, mida kinnitas geneetiline analüüs. AD-HIES tuvastati mõlemal viimasel patsiendil pärast nende laste diagnoosimist. Nendel patsientidel esines "täielik AD-HIES fenotüüp": tüüpilised näojooned, rasked korduvad infektsioonid, krooniline raske ravimatu ekseem ja nahaabstsessid.

Joonis 1 AD-HIES kogu kohordi vanus alguses, diagnoos ja jälgimise aeg. Tulbagraafik näitab patsientide vanust 2019. aastal. Tulbade kolm osa koosnevad vanusest (must), diagnostilisest viivitusajast (helehall) ja jälgimisajast (tumehall). Sümbol "Ŧ" tähistab kolme surnud patsienti

STAT3 mutatsioonid

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Üksteist juhtumit (36,7%) olid perekondlikud (sealhulgas 5 sugulast), millest ükski ei olnud sugulus, ülejäänud juhtumid olid aga juhuslikud. Kõik tuvastatud mutatsioonid olid väärad, välja arvatud STAT3 deletsioon (V463del) ja domineeriv negatiivne heterosügootne LOF mutatsioon [28], mis põhjustas valgu muutusi, nagu on kirjeldatud joonisel 2 ja tabelis 1. Kaks varem teatatud STAT3 mutatsiooni (R382W ja V637M) tuvastati vastavalt viiel ja seitsmel patsiendil. P639L STAT3 variant tuvastati kahel sama hõimu patsiendil, kellel esines tüüpiline AD-HIES kliiniline fenotüüp. Isa suri mitte-Hodgkini lümfoomi kolm aastat pärast AD-HIES diagnoosi. Asano et al. kirjeldas patogeenseid mutatsioone samas jäägis (P639) [28]. M660A STAT3 variatsioon tuvastati patsiendil, kellel oli vastsündinud nahalööve ja ekseem, infektsioonid ja tüüpilised näoanomaaliad, ning teadaolevad mutatsioonid samal jäägil (M660) on patogeensed [28, 29]. Meie rühm ja teised autorid hindasid selles kohordis tuvastatud STAT3 variante eelnevalt bioloogilise aktiivsuse järgi, mis näitas, et nad toimivad domineerivalt-negatiivsel viisil (tabel 1) [28, 29].

Joonis 2 AD-HIES terve kohort: STAT3 geenil tuvastatud mutatsioonid

Tabel 1 Tuvastati STAT3 variandid

Laboratoorsed andmed diagnoosimisel

Diagnoosimisel oli seerumi IgE tase vahemikus 961 kuni 54 805 kU/ml, mediaantasemega üle 5000 kU/mL (keskmine, 10 253,2 kU/mL; SD±13 225,03). Keskmine eosinofiilide absoluutarv veres oli 438,9 rakku/µl vahemikus 128 kuni 18 543 rakku/µL (keskmine 1537 rakku/µl; SD±3587,7). Kahel IgG2 puudulikkusega patsiendil oli seerumi IgG tase madalam kui kaks standardhälvet. Ühel patsiendil oli selektiivne IgA puudulikkus.

Kliinilised tunnused haiguse alguses, diagnoosimine ja jälgimine haiguse alguses (joonis 3)

Patsiendi anamnees oli märkimisväärne 93,3% (28/30) nahakahjustuse osas. Vastsündinud nahalööve oli esimene kliiniline sümptom 50% (15/30) patsientidest, samas kui 61,5% (16/26) koges tõsist ekseemi. Haiguse alguses esines 96,7% patsientidest (29/30) vähemalt üks infektsioon, millest 60% esines enne 30 elukuud. Korduv kõrvapõletik ja sinusiit esinesid vastavalt 46,7% (14/30) ja 30% (9/30) patsientidest. Osteomüeliit (2/30) ja sepsis (2/30) esinesid mõlemad haiguse alguses 6,7% patsientidest.

Haiguse diagnoosimisel (joonis 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Vastavate allergeenide torketestid olid positiivsed ainult neljal patsiendil: kolmel patsiendil 10% ja ühel 40%.

Jälgimise ajal (kliiniline kulg, ravi ja protseduurid) (joonis 3)

Viimasel järelkontrollil oli hingamisteede nakkushaiguste esinemissagedus 56,7%. Kõiki patsiente raviti ägedate infektsioonide või tüsistuste tõttu mikrobioloogiliste analüüside põhjal, kasutades soovitatud antibiootikume või seenevastaseid ravimeid [26]. Arvestades sellele haigusele iseloomulikke korduvaid infektsioone, alustati pärast diagnoosimist kroonilist (lokaalset või süsteemset) profülaktikat 70%-l (21/30) patsientidest. Antibiootikumide profülaktikat manustati 21 patsiendile, sealhulgas 18 patsiendile, keda raviti trimetoprimsulfametoksasooliga ja 2 patsiendile amoksitsilliin-klavulanaadiga. Ülejäänud patsiendile manustati bronhoektaasi profülaktikaks asitromütsiini. (vt lisafail 1: tabel S1). Üldise jälgimise ajal vähenes lokaliseeritud nahaabstsessidega patsientide arv 76,7%-lt 56,7%-le (joonis 3) ja kopsupõletikku põdevate patsientide arv vähenes 76,7%-lt 46,7%-le, eriti kui patsiendi ravisoostumus oli hea. pikaajalise ravi ja regulaarse jälgimisega. Viimasel jälgimisel oli antibiootikumide profülaktikale vaatamata veel kahel patsiendil infektsioonijärgne bronhoektaasia ja veel ühel patsiendil tekkis pneumatoceles (joonis 3). Kopsuverejooks tekkis kahel raske infektsioonijärgse parenhümaalse kopsuhaigusega patsiendil, mis ühel patsiendil oli surmav. Aspergillus fumigatus'e põhjustatud kopsuinfektsioon tekkis pärast diagnoosimist neljal patsiendil, kellest ühel oli aspergilloom.

Joonis 3 Märgid ja sümptomid alguses, diagnoosimisel ja jälgimisel. Tulbadiagramm näitab märkide ja sümptomite levimust (%) alguses, diagnoosimisel ja jälgimisel üldises kohordis

Seenevastast profülaktikat alustati 12 patsiendil korduvate invasiivsete seeninfektsioonide (Aspergillus fumigatus) tõttu; kuut raviti flukonasooliga, nelja itrakonasooliga ja ülejäänud kahte vorikonasooliga. 15 ekseemi patsiendil alustati kroonilisi lokaalseid ravimeetodeid, samas kui teisi raviti ainult nõudmisel. Kroonilist antihistamiinravi vajavate eluaegse raske ja väga sügeleva ekseemiga patsientide arv vähenes jälgimise ajal 16-lt 8-le. Mukokutaanse kandidoosi ja onühhomükoosi esinemissagedus vähenes jälgimise ajal vastavalt 70-lt 56,7%-le (17/30) ja 56,7-40%-le (12/30). Jälgimisperioodil täheldati mitmeid sügavate infektsioonide episoode; ühel patsiendil oli korduv eesnäärme abstsess, mis oli seotud korduva bakteriaalse kolangiidi ja osteomüeliidiga. Teisel patsiendil olid maksa- ja pankrease abstsessid. Kahel naispatsiendil esines korduv rinnanäärme abstsess ja ühel patsiendil oli korduv mastoidiit. Hambainfektsioonid ja tüsistused olid selles kohordis tavalised ning põhjustasid raskeid tagajärgi, nagu varem teatati [30]. Luustiku haaratuse märke, nagu tüüpilised näojooned, tuvastati 86,7% (26/30) patsientidest, skolioosi diagnoositi 43,3% ja hüperekstensiivseid liigeseid täheldati pärast noorukieas. Täiskasvanud patsientidest tekkis 50%-l (10/20) osteoporoos (tuvastatud DXA-ga), mis ilmnes kliiniliselt pärast 30. eluaastat. Täpsemaid andmeid viljakuse kohta register ei kogunud. Siiski registreerisime seitse täiskasvanud patsienti, kolm naist ja neli meest, nende hulgas üheksa last, kellest kuus olid haiged ja kolm olid terved. Rasedust jälgiti perspektiivselt. Ühel patsiendil, kellel esines korduvaid rindade abstsessi, tekkisid need ka raseduse ajal. Pärast vaginaalset sünnitust katkestati rinnaga toitmine korduvate rinnaabstsesside tõttu. 6 kuu pärast tekkis patsiendil rinnavähk ning teda raviti mastektoomia ja hormoonraviga. Pahaloomuline kasvaja diagnoositi 13,3% (4/30) patsientidest. Kahel patsiendil tekkis mitte-Hodgkini lümfoom, mis diagnoositi diagnoosimise ajal. Ühel patsiendil oli rinnavähk (nagu eespool mainitud). Ühel patsiendil oli mao limaskesta neuroendokriinne neoplasm. Pneumokokivaktsiini manustati pärast diagnoosimist 8/30 (26,7%) patsiendile, sealhulgas kahele täiskasvanule, ilma kõrvalnähtudeta. Puupatsientidele, kellel puudus ühele või mitmele vaktsineerimisele antikehavastus ja kellel oli madal IgG2 tiiter, alustati immunoglobuliini asendusraviga. Paljud patsiendid teatasid kirurgilistest protseduuridest, sealhulgas kirurgilistest hammaste eemaldamisest, naha abstsesside või muude kohtade äravoolust ning seedetrakti, lümfisõlmede, maksa ja kopsude biopsiatest. Peamine kirurgiline protseduur, mida täheldati neljal patsiendil, oli lobektoomia, sealhulgas kahel patsiendil, kellele tehti lobektoomia kaks korda. Lobektoomia näidustused olid kopsuabstsesside diagnoos kahel patsiendil ja suured pneumatoceles kahel teisel patsiendil, sealhulgas ühel, mis oli aspergilloomiga keeruline ja millest on varem teatatud [31]. Aastatel pärast lobektoomiat tehti ühele patsiendile abstsesside hemikolektoomia ja teisele koletsüstektoomia ja prostatektoomia kroonilise kolangiidi ja korduva prostatiidi tõttu. Ühele patsiendile tehti mastoidektoomia. Teisele patsiendile tehti lapsepõlves neeruabstsessi tõttu nefrektoomia, diagnoosimise ajal leiti 20-aastaselt neerupuudulikkus ja 2 aastat hiljem vajas ta kroonilist hemodialüüsi.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

COVID-19 haigus

Selle artikli redigeerimise ajal põhjustas SARS-CoV-2 nakkus 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) ning pandeemia tekkis ja sellel oli Itaalias suur mõju. 27 elus olnud patsiendi hulgas oli kaks last ja viis täiskasvanud patsienti (vanuses<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Arutelu

See käsikiri annab ülevaate 30 patsiendi loomulikust ajaloost, kellel on kinnitatud AD-HIES STAT3 negatiivsed domineerivad mutatsioonid Itaalia registris, kus kumulatiivne vaatlusaeg on 721, 1 patsiendiaastat (alates haiguse algusest). See laiendab eelmises väljaandes esitatud STAT3 andmeid, milles vaadeldakse kogu IPINeti registri HIES-ga patsientide rühma [32]. See uuring dokumenteerib 278,7 patsiendiaasta pikkuse kumulatiivse jälgimisperioodi pärast diagnoosimist, mis on seni üks pikimaid [18, 19], mis võimaldab meil kirjeldada ja paremini mõista selle intrigeeriva ja haruldase haiguse looduslugu. Praegu on HIES-ga patsientidel teatatud 150 STAT3 variandist. Ühes varasemas uuringus iseloomustasime funktsionaalselt mitmeid selles kohordis tuvastatud STAT3 mutatsioone [29]. SH2 domeenis (V637M) mutatsioonidega patsientidel täheldasime STAT3 fosforüülimise märgatavat vähenemist võrreldes tervete kontrollidega ja ebanormaalset DNA-d siduvat aktiivsust. Täheldasime sügavat tsütokiinide tasakaalustamatust, eriti IL-10 signaaliülekande halvenemises. Tegelikult vähenes põletikuvastaste molekulide, nagu SOCS3, IL-1ra ja CXCL8, ekspressioon ning IL-10-tuletatud dendriitrakkude ebanormaalne küpsemine võib olla pro- põletikulised tsütokiinid. Asano jt põhjalik uuring. (2021) iseloomustasid HIES-is geneetiliselt STAT3 variante. See hõlmas kõiki meie kohordi patsientidel leitud variante. Nad tegid kindlaks, et heterosügootsete AD-HIES STAT3 mutatsioonide patogeensed mehhanismid võivad tugineda ainult negatiivsele domineerimisele [28]. Nad näitasid, et 95, 3% STAT3 variantidest kodeerisid vähese aktiivsusega või üldse mitte STAT3 valke.

Selle uuringu andmed on esitatud, analüüsides ilmingute esinemissagedust diagnoosimise ajal ja järelkontrolli, mis näitab paranenud tulemusi pärast IEI eksperdi sekkumist. Vaatamata iseloomulikele kliinilistele tunnustele, mis esinesid väga noorelt (67,7% patsientidest tekkis haigus enne 12 kuu vanust), oli diagnoosimise keskmine vanus 12,1 aastat, mis on sarnane USIDNETi kohortiga (13,8 aastat) [19], ja ligikaudu kaks korda rohkem kui prantslaste (6,8 aastat) [18] ja hiinlaste kohortide (5,8 aastat) [20] omast. Käesolevas uuringus leitud diagnostiline viivitus oli 16, 6 aastat ± 13, 9, mis on kooskõlas tõsiasjaga, et enamik IEI suunamiskeskustesse tulnud patsiente olid juba täiskasvanueas. Selles kohordis diagnoositi kaks isa alles pärast seda, kui nende pojad suunati IEI-keskusesse. Kuigi mõlemal olid tüüpilised fenotüübid, neil oli palju infektsioone ja neile tehti palju meditsiinilisi hinnanguid, ei olnud diagnoosi varem tehtud ja nad surid lühikese aja jooksul pärast IEI keskusesse saabumist. See on masendav, sest selle kohordi esimene patsient diagnoositi 10-aastaselt ühes IPINeti keskuses 1977. aastal, paar aastat pärast esimest haigusjuhtumi aruannet, ja diagnoos põhines tema tüüpilistel kliinilistel AD-HIES-i tunnustel, isegi enne. haigust põhjustava geeni STAT3 tuvastamine. Kuid üldarstid, lastearstid, pulmonoloogid ja dermatoloogid, kes ei ole primaarsetest immuunpuudulikkustest teadlikud, ei tunne sageli ikkagi AD-HIES patognoomilisi tunnuseid (joonis 4) ja diagnoosivad kõrgenenud IgE ja ekseemi sageli allergia või kroonilise urtikaaria tunnustena. isegi kui on olemas märkimisväärne haiguslugu korduvate infektsioonide osas, isegi nii raskete kui nahaabstsesside ja pneumatoceles (joonis 3). Kuigi AD-HIES-ga patsientidel on RAST-i tulemused enamiku testitud allergeenide puhul positiivsed, on torketestid sageli negatiivsed ega kinnita allergiat toidu ja sissehingatavate ainete suhtes. Tõepoolest, on tõestatud, et isegi suuremates kogustes toodetud IgE-l on väiksem afiinsus allergeenide suhtes [33]. Kõrgenenud seerumi IgE rahastamine ja negatiivsed prick-testi tulemused seavad kahtluse alla allergia diagnoosimise. See on AD-HIES-i vihje: diferentsiaaldiagnostikas tuleks arvesse võtta suurt lahknevust.

Nagu on näidatud joonisel 5, näitas meie kohorti diagnostilise viivituse analüüs pärast 2007. aastat diagnooside arvu paranemist, kui tuvastati AD-HIES-i põhjustav geen, eriti täiskasvanute seas, kellel lapsepõlves kliinilist diagnoosi ei diagnoositud. Haiguse taga oleva geneetika mõistmine parandas paljudel lastel ka diagnoosimist enne 5-aastaseks saamist, vähendades diagnoosimise viivitust. Patsientide kliinilised pildid ja leiud selles uuringus sarnanevad teiste teatatud AD-HIES kohortide omadega [18–23]. Siiski täheldasime märkimisväärset kliinilist varieeruvust indiviidide vahel, kellel oli sama heterosügootne STAT3 mutatsioon, sealhulgas samast sugulasest pärit isikute vahel. Vastsündinu löövet, mida peetakse patognoomiliseks, täheldati 50% juhtudest, nagu ka teistes kohortides [18, 34]. Nagu on kirjeldatud mujal [18, 20, 22], olid kõige sagedasemad sümptomid alguses ekseem (86,7%) ja infektsioonid (76,7%), nagu korduvad nahaabstsessid, kopsupõletik ja mukokandidoos. Kopsuhaigus ja selle tüsistused on väidetavalt nende patsientide prognoosi mõjutavad peamised tunnused. Sarnaselt USIDNETi kohortiga [19] oli 76,7% meie patsientidest diagnoosimisel vähemalt üks ajalooline kopsupõletiku juhtum. Bronhektaasia (46,7%) või pneumatocelesiga (43,3%) patsientide esinemissagedus diagnoosimisel oli kõrgem kui USIDNETi kohordis [19], kuid ei erinenud oluliselt Prantsuse kohordis [18]. Pikisuunalised andmed näitasid, et antimikroobse ja seenevastase profülaktika tõttu vähenes patsientide arv, kellel oli jälgimisperioodi jooksul vähemalt üks kopsupõletiku juhtum, 76,7%-lt 46,7%-le. Sellest hoolimata aga progresseerus kopsukahjustus (bronhektaasia+6,6% ja pneumatoceles+3,3%) ning neli patsienti vajasid limaskestade raviks lobektoomiat. Pikad diagnostilised viivitused aitasid kaasa ka kopsukahjustustele ja kopsukoe halvale paranemisele STAT3-LOF-mutatsioonide tõttu [35].

Praegused soovitused AD-HIES-i raviks on suures osas toetavad ja hõlmavad pidevaid profülaktilisi antibiootikume, seenevastast ravi ja infektsioonide varajast ravi. Kogu kohordist alustati 70% patsientidest diagnoosimise ajal antimikroobse profülaktikaga, mis on võrreldav USIDNETi kohorti omaga [19]. Ravitud patsientidest raviti 95% trimetoprimsulfametoksasooli või samaväärsega ja 57,1% seenevastase profülaktikaga. Täheldasime, et seenevastast profülaktikat saavate patsientide arv suurenes aja jooksul, kuna Aspergillus ja Candida spp. resistentsuse tõttu suurenes patsientide arv, kes läksid üle itrakonasoolile ja vorikonasoolile flukonasoolilt. Ekseemi paikne ravi koos antibiootikumide profülaktikaga vähendas nii raske ekseemi (-19,4%) kui ka nahaabstsessidega (-20%) patsientide arvu. STAT3 mängib rolli B-rakkude funktsioonis, vähendades nii antikehade tootmist kui ka interaktsiooni follikulaarsete T-abistajarakkudega. Erilist tähelepanu tuleks pöörata IgG alamklassi seerumitasemetele, ümberlülitatud B-rakkude mäluprotsendile ja vastusele pneumokokkide vastu tehtud vaktsineerimisele diagnoosimisel (ja jälgimise ajal). Vaatamata kõrgele kopsukahjustuse määrale said pneumokoki vaktsiini vaid kaheksa patsienti. USIDNETi hiljutises aruandes [19] avaldas pneumokokkide vastu vaktsineerimine patsientidele nahahaavandite riski. Me ei täheldanud selliseid kõrvaltoimeid oma patsientidel, ei lastel ega täiskasvanutel, kellele tehti pneumokokkide vastu vaktsineerimine (nii polüsahhariid- kui ka konjugeeritud vaktsineerimine). Meie arvates ja kogemuste kohaselt tuleks pneumokokivaktsiine väga soovitada nii täiskasvanutele kui lastele. Nende vaktsiinide mõju kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid. COVID-19 pandeemia ajal vaktsineeriti meie rühma laialdaselt mRNA vaktsiinidega ilma tüsistusteta ja täheldati normaalseid antikehareaktsioone.

Joonis 4 Patognomoonilised tunnused. Joonisel on kujutatud AD-HIES-iga patsientidele iseloomulikud sündmused: A ja B krooniline ekseem; C rindkere naha külm abstsess; D parem jalg nekrotiseeriva tselluliidiga pärast rasvaimu operatsiooni; E pneumatoseel aspergilloomiga; F pneumatoseel koos empiemaga; G onühhomükoos;

Joonis 5 Diagnoosi jaotus vastavalt patsiendi diagnoosimisaastale ja tema vanusele diagnoosimisel. Graafik näitab patsientide vanust diagnoosimisel, mis on seotud diagnoosimise aastaga. 2007. aastal tuvastati geen STAT3

Puupatsientidele alustati immunoglobuliini asendusravi (Ig RT), kuna vaktsineerimisele ei reageeritud ja seerumi IgG2 tase oli madal. Nii USENETi kui ka Prantsuse kohortide varasemad aruanded näitasid, et Ig RT kasutamine AD-HIES-ga patsientidel võib vähendada bakteriaalse kopsupõletiku juhtude arvu [18, 19], nagu me täheldasime. Siiski puuduvad endiselt uuringud, mis käsitlevad Ig RT regulaarse kasutamise tõhusust AD-HIES-ga patsientidel ja seda, kas selle ohutust tuleks usaldada hüper-IgG seerumitasemega patsientidel, mida täheldati neljal AD-ga täiskasvanul. HIES selles kohordis. Ühelegi selle kohorti patsientidest ei olnud luuüdi siirdatud. Selle AD-HIES-i ravi kohta on endiselt palju vaidlusi [36, 37] ja vaja on täiendavaid andmeid haiguse terviklikkuse kohta. Patsientide elulemust mõjutavad peamiselt püsivad ja pöördumatud tüsistused, mis on seotud mitmete enne diagnoosimist toimunud infektsioonidega. Paljudel patsientidel pandi õige diagnoos ja ravi alustati siis, kui patsient suunati IEI eksperdi juurde. Sageli jõuavad patsiendid IEI keskustesse aga täiskasvanueas ja neil on juba palju püsivaid ja pöördumatuid tüsistusi. Täheldatud vanusega seotud tüsistuste, nagu osteoporoos ja pahaloomulised kasvajad, esinemissagedus oli suurem patsiendi vanuse suurenedes ja võib olla seotud aluseks oleva geneetilise defektiga. Osteoporoosi tuleb hinnata alates lapsepõlvest ja rakendada piisavat ennetavat ravi.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

tüsistuste vältimise ja oodatava eluea pikendamise teguriks, eriti üleminekuetapis pediaatrilistest IEI-keskustest täiskasvanutele. Kohandatud tööriist elukvaliteedi hindamiseks aitaks parandada patsientide juhtimist ja tulemusi sellel üleminekuperioodil. Kokkuvõtteks võib öelda, et pikisuunalise analüüsi kaudu alates diagnoosimisest kuni järelkontrollini toob see uuring esile mõned haruldase häire AD-HIES pöördepunktid, mille kohta sooviksime välja pakkuda: tuleks vältida diagnostilist viivitust; Prioriteediks peaks olema mitte-IEI spetsialistide teadmiste parandamine AD-HIES ja selle punapeade kliiniliste uuringute kohta; haiguslugu tuleb hoolikalt hinnata ja AD-HIES kahtluse korral tuleb alati tegeleda geneetikaga; diagnoosimisel tuleb kõiki AD-HIES-ga patsiente uurida ja ravida tüsistuste, eriti kopsutüsistuste suhtes; tuleb alustada nii antibiootikumide kui ka seenevastaste ravimite profülaktikat ning kroonilise ekseemi ja mukokandidoosi ennetamise lokaalset ravi; tuleks teha ettepanek vaktsineerimiseks, kuna praegused pneumokokkide vastu vaktsineerimised näivad olevat HIES-ga patsientidel ohutud; B-rakkude defektid tuleb välistada ja patsiente tuleb ravida hüpogammaglobulineemia korral; osteoporoosi tuleb hinnata ja seda ennetada või ravida igas vanuses; ja täiskasvanud naispatsiente tuleb hoolikalt kontrollida rinnanäärme abstsesside suhtes, samuti täiskasvanud mehi eesnäärme abstsesside suhtes. Mõnede nende patsientide äärmiselt keeruline haiguslugu ajendas seda käsikirja koostama, nagu ka kavatsus aidata kaasa selle haruldase haiguse juhtimise ja ravi ühise rahvusvahelise protokolli nurgakivide seadmisele. Seda tehti eesmärgiga parandada nende patsientide kannatusi, kes sageli taluvad kõike vanasõnalise "Iiobi kannatlikkusega".

Viited

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. STAT3 hüper-IgE sündroomi värskendus ja vastamata küsimused. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s{10}}.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ jt. STAT3 mutatsioonid hüper-IgE sündroomis. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Jobi sündroom. Korduvad, "külmad", stafülokoki abstsessid. Lancet. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Äärmuslik hüperimmunoglobulineemia E ja liigne vastuvõtlikkus infektsioonidele. Pediaatria. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG jt. Neutrofiilide granulotsüütide kemotaksise defekt korduvate "külmade" stafülokoki abstsesside Jobi sündroomi korral. Lancet. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI jt. Hüper-IgE sündroom koos korduvate infektsioonidega - autosoomne domineeriv multisüsteemne häire. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S jt. Dominant-negatiivsed mutatsioonid STAT3 DNA-d siduvas domeenis põhjustavad hüper-IgE sündroomi. Loodus. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA jt. STAT3 mutatsioonid ja hüper-IgE sündroomi diagnostilised juhised. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hüper-IgE sündroomid: kliinilised ja molekulaarsed omadused. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Hyper-IgE sündroomi immunoloogiliste kõrvalekallete molekulaarsed mehhanismid. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS jt. Pikaealiste antikehareaktsioonide loomiseks inimestel on vaja B-raku sisemist signaaliülekannet IL-21 retseptori ja STAT3 kaudu. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL jt. STAT3 on vajalik IL-21-indutseeritud IgE sekretsiooniks inimese naiivsetest B-rakkudest. Veri. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood{10}}.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B jt. Candida ja Staphylococcus liikide vastase limaskestade immuunsuse molekulaarsed mehhanismid. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX jt. Hüper-IgE sündroomi retsessiivne vorm ZNF341-sõltuva STAT3 transkriptsiooni ja aktiivsuse katkemise tõttu. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D jt. Bialleelne mutatsioon IL6ST-s, mis kodeerib GP130 kaasretseptorit, põhjustab immuunpuudulikkust ja kraniosünostoosi. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA jt. ERBIN-i puudulikkus seob STAT3 ja TGF-raja defektid atoopiaga inimestel. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM jt. Hüper-IgE sündroomi geneetiline seos kromosoomiga 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A et al. Autosomaalne domineeriv STAT3 puudulikkus ja hüper-IgE sündroom: molekulaarsed, rakulised ja kliinilised tunnused Prantsusmaa riiklikust uuringust. Ravim. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM jt. Autosomaalne domineeriv hüper-IgE sündroom USENETi registris. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ jt. Mandri-Hiinas autosomaalse domineeriva hüper-IgE sündroomiga 17 patsiendi kliinilised ilmingud ja geneetiline analüüs: uued aruanded ja kirjanduse ülevaade. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X jt. Autosoomne domineeriv hüper-IgE sündroom ühest keskusest Chongqingis, Hiinas (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R jt. Esimene hüperimmunoglobuliini E sündroomiga Iraani patsientide rühm: pikaajaline jälgimine ja geneetiline analüüs. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW jt. Hüper-IgE sündroomi kliiniline profiil Indias. Front Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M jt. Itaalia esmaste immuunpuudulikkuste register (Itaalia esmase immuunpuudulikkuse võrgustik; IPINet): kahekümneaastane kogemus (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

25. Pession A, Rondelli R. Andmete kogumine ja edastamine: AIEOP mudel. Luuüdi siirdamine. 2008;41 (lisa 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Välja otsitud saidilt http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D jt. Hüper-IgE sündroom: anafülaksia patsiendil, kellel on N567D STAT3 mutatsioon. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P jt. Inimese STAT3 variandid on negatiivse domineerimise tõttu autosomaalse domineeriva hüper-IgE sündroomi aluseks. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D jt. SH2-domeeni mutatsioonid STAT3-s hüper-IgE sündroomiga patsientidel põhjustavad IL-10 funktsiooni kahjustust. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C jt. Hüper-IgE sündroom: hambaravi tagajärjed. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147–53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G jt. Pneumatocele, mis on komplitseeritud seente kopsuabstsessiga Jobi sündroomi korral. Edukas lobektoomia videotorakoskoopia abil. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O jt. Autosoom-dominantne hüper-IgE sündroom on seotud infektsioonide ilmnemisega varases eas ja/või vastsündinu lööbega: tõendid Itaalia kohortist, kuhu kuulus 61 kõrgenenud IgE-ga patsienti. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A jt. Atoopiline dermatiit, STAT{1}} ja DOCK8-hüper-IgE sündroomid erinevad IgE-põhise sensibiliseerimismustri poolest. Allergia. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM jt. Dermatiit ja hüper-IgE sündroomi vastsündinu lööve. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP jt. Plasma metalloproteinaaside tase on signaali muunduris ja transkriptsiooni 3 muteerunud hüper-IgE sündroomi aktivaatoris düsreguleeritud. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124–7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR jt. Autosomaalse domineeriva hüper-IgE sündroomi ravistrateegiad ja kliinilised tulemused. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine lahendab STAT3- domineeriva-negatiivse hüper-IgE sündroomiga seotud immuundefekti. J Clin Immunol. 2021;41(5):934–43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.