Liposoomipõhine ravimite manustamine kui potentsiaalne ravivõimalus Alzheimeri tõve korral

ali.ma@wecistanche.com

Carely Hernandez, Surabhi Shukla*

Abstraktne

Alzheimeri tõbion neurodegeneratiivne seisund, mis põhjustab aju atroofiat ja röövib Ameerika Ühendriikides peaaegu 5,8 miljonilt 65-aastaselt ja vanemalt inimeselt kognitiivsed funktsioonid.Alzheimeri tõbihaiguson seotud dementsuse ja progresseeruva mälu, mõtlemise ja sotsiaalsete oskuste langusega, mis lõpuks viib punktini, kus inimene ei saa enam iseseisvalt igapäevatoiminguid sooritada. Praegu turul saadaolevad ravimid leevendavad ajutiselt sümptomeid, kuid need ei pidurda Alzheimeri tõve progresseerumist. Ravi ja ravi on kitsendatud ravimite hematoentsefaalbarjääri toimetamise raskuse tõttu. Mitmed uuringud on viinud vesiikulite tuvastamiseni vajalike ravimite transportimiseks läbi vere-aju barjääri, mis tavaliselt ei jõua süsteemselt manustatud ravimite kaudu sihtpiirkonda. Hiljuti on liposoomid kujunenud elujõuliseks ravimite kohaletoimetamiseks kasutatavaks aineks selliste ravimite transportimiseks, mis ei suuda hematoentsefaalbarjääri ületada. Liposoome kasutatakse nanoosakeste ravimite kohaletoimetamise komponendina; oma bioloogiliselt ühilduva olemuse tõttu; ja neil on võime kanda nii lipofiilseid kui ka hüdrofiilseid raviaineid läbi hematoentsefaalbarjääri ajurakkudesse. Uuringud näitavad liposoomipõhiste ravimite kohaletoimetamise tähtsust neurodegeneratiivsete häirete ravis. Idee on kapseldada ravimid korralikult konstrueeritud liposoomi sisse, et tekitada ravivastus. Liposoomid on konstrueeritud sihtima spetsiifilisi haigeid osi, samuti uuritakse mitmeid liposoomide pinna modifikatsioone, et luua kliiniline tee Alzheimeri tõve ravimiseks. See ülevaade käsitlebAlzheimeri tõbihaigusja rõhutada väljakutseid, mis on seotud ravimite ajju kohaletoimetamisega, ja seda, kuidas liposomaalsete ravimite kohaletoimetamine võib mängida olulist rolli Alzheimeri tõve ravis kasutatava ravimi kohaletoimetamise meetodina. See ülevaade heidab valgust ka liposoomide varieerumisele. Lisaks rõhutab see liposoomipreparaate, mida praegu uuritakse või kasutatakseAlzheimeri tõbihaigusning käsitleb ka liposoomipõhiste ravimite edasist väljavaateid Alzheimeri tõve korral.
Märksõnad: Alzheimeri tõbi; beeta-amüloid; hematoentsefaalbarjäär; aju kohaletoimetamine; ravimite kohaletoimetamise süsteemid; kapseldatud ravimid; liposoomid; nanoosakesed; neurodegeneratiivsed haigused; PEGüülimine; suunatud kohaletoimetamine; tau

Klõpsake Alzheimeri tõve jaoks Cistanche tubulosa ja Cistanche deserticola ma

Sissejuhatus

Alzheimeri tõbi(AD) on neurodegeneratiivne häire, mis põhjustab probleeme mälu, arutlusvõime ja otsustusvõimega. Praegu ei ole AD raviks saadaval. Olemasolevad ravimid aitavad ainult sümptomeid juhtida. AD diagnoosimine hõlmab positronemissioontomograafiat, et tuvastada beeta-amüloidvalgu akumulatsioon, mis on üks süüdlasi, mis võib põhjustada AD-ga seotud aju atroofiat (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). AD-patsientide arv on 2019. aasta seisuga üle 5 miljoni ameeriklase, hinnanguliselt on see arv 2050. aastaks 16 miljonit ameeriklast. Praegu on AT USA-s kuuendal kohal surmapõhjus. Alzheimeri tõve ravikulud olid Ameerika Ühendriikides 2018. aastal üle 277 miljardi dollari (Kassem et al., 2020; ühtegi autorit pole loetletud, 2020). Hilises staadiumis AD-ga patsiendid kannatavad tüsistuste all, nagu raskused füüsilise asendi muutmisel, liikumise toetamine, märkimisväärne kaalutõus või -kaotus, kõne järkjärguline kaotus ning olulised raskused lühi- ja pikaajalise retentsiooniga (autoreid pole loetletud, 2020). Füsioloogiliselt terve täiskasvanu aju hõlmab umbes 100 miljardit neuronit. Neuronid koosnevad pikkadest hargnevatest pikendustest, mis võimaldavad ühendusi teiste neuronite vahel; neid ühendusi tuntakse sünapsidena. Sünapsid vabastavad ühest neuronist nihkuvate ja teise neuroni poolt tuvastatud kemikaalide tõusu (Vermunt et al., 2019; Autorit pole loetletud, 2020; Zameer jt, 2020). Umbes 100 triljonit sünapsi vastutavad aju neuronaalsete ahelate eest; need ahelad on need, mis loovad mälestuste, mõtete, tajude, tunnete, liikumise ja kognitiivsete oskuste rakulise aluse (Vermunt et al., 2019). Nende sünapsiühenduste tagasilöök, mida peetakse neurodegeneratiivseks haiguseks; AD. Füsioloogilist tagasilööki põhjustavad kaks valku beeta-amüloid ja tau (Liet al., 2020; Autorit pole loetletud, 2020). AD tekib valgufragmentide, mida nimetatakse tau-nimelise valgu beeta-amüloidplaquesor puntrateks (Vermunt et al., 2019), kuhjumise kaudu. Need kogunemised takistavad neuronite võimet luua vajalikke ühendusi, mis viivad mälu meeldejätmiseni. amüloidnaastud ümbritsevad terveid neuroneid, takistades neil üksteisega ühendust luua. Beeta-amüloidnaastud, millele eelnevad oligomeerid, põhjustavad neuronite hävimise ja surma; muutes nad võimetuks sünapsi töötlema (Ostro ja Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Oligomeerid on sarnaste või identsete väikeste molekulide korduvad koopiad. Oligomeerid kipuvad arenema AD varajases alguses, enne beeta-amüloidnaastude teket. Beeta-amüloidi oligomeerid on tuvastatud kui kõrgeim toksiline beeta-amüloidirühm (Harilal et al., 2019; ühtegi autorit pole loetletud, 2020). Haiguse progresseerumise paremaks mõistmiseks on tehtud mitmeid uuringuid ja kliinilisi uuringuid, kuid AT-le pole veel ravi leitud. Teadusuuringud, mis on suunatud meetodi väljatöötamisele beeta-amüloidpeptiidi kogunemise kõrvaldamiseks ja selle tootmise reguleerimiseks, on AD ravi potentsiaalne strateegia (Ostroand Cullis, 1989). Teadlastel on teooria, et beeta-amüloidpeptiidi tasakaal ajus ja vereringes võib aidata eemaldada ajust liigset beeta-amüloidi (Mourtas et al., 2019; Vermunt et al., 2019). Probleemiks on olnud beeta-amüloidi sihtimine. Idee seisneb selles, et nanotehnoloogiaga ravi saab nüüd täpsustada beeta-amüloidi sihtmärgiks; väikese osa beeta-amüloidvalgu viimine verre (Vermunt et al., 2019). Tau-valgud on AD teine ​​tunnus ja need esinevad närvirakkude aksonites. Tau-valkude esialgne ülesanne on moodustada mikrotuubuleid vajalike toitainete transportimiseks läbi närvirakkude. Närvirakkudes sisalduvad toitained võimaldavad rakkudel püsida sirgena ja tugevana. Tau sasipundarused tekivad neuronite sees, muutes need ebaefektiivseks (Ostro ja Cullis, 1989; Villemagneet al., 2013). Neuronite sees leiduvad Tau sasipundarid jätavad neuronid ilma elutähtsatest molekulidest või toitainetest, mille tulemusena neuronid surevad. Need füsioloogilised nähtused põhjustavad aju põletikku ja atroofiat. Need muutused pärsivad aju glükoosi töötlemist; aju peamine energiaallikas (Ostroand Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). AD-ga patsiendid näitavad, et tau valgud lagunevad neuronites.

Praegu saadaval olevad AD raviplaanid hõlmavad peamiselt koliinesteraasi inhibiitoreid (donepesiil, galantamiin, rivastigmiin), N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagoniste (memantiin), atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorit (takriin) (Spuch ja Navarro, 2011). Koliinesteraasi või atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid parandavad mälu, mõtlemist, keelt ja mõttetöötlust (Vermunt et al., 2019). AD-ga patsientidel on tuvastatud madalam atsetüülkoliini (Ach) tase. Koliinesteraasi inhibiitorid suurendavad Ach taset, inhibeerides atsetüülkoliini lagunemist sünaptilises pilus ja suurendades neuronite ergastamist (Kuo ja Lee, 2016; Binda et al., 2018). ACh on keemiline kuller, elutähtis õppimine ja meeldejätmine (Binda et al., 2018). NMDA retseptori antagonistid parandavad mälu, keskendumist, arutluskäiku, keelt ja raskete ülesannete meeldejätmist. NMDA toimemehhanism võimaldab elektriliste indikaatorite edastamist aju ja seljaaju neuronite vahel. NMDA retseptorid peavad jääma avatuks ning seonduma glütsiini ja glutamaadiga; ioonikanalite avamine. Glutamaat on neurotransmitter, mis võimaldab kognitiivset funktsiooni. Selle NMDA retseptorite reguleerimise kaudu selliste NMDA retseptori antagonistidega, nagu memantiin, saab neuronite erutuvust vähendada. AD patsientidel on suurenenud glutamaadi kogus. Ebaproportsionaalne neuronite erutus põhjustab neuronite kahjustusi. Ravi kliinilised ülevaated on väljendanud hooldaja koormuse leevenemist ja üldise elukvaliteedi mõningast paranemist. Ravi on andnud parimaid tulemusi peamiselt kergete kuni mõõdukate sümptomitega patsientidel (Johnson ja Kotermanski, 2006).

Neurodegeneratiivse haiguse raviks kasutatavad ravimid, mida tavaliselt manustatakse suukaudselt; Kuigi need aitavad hallata haiguse sümptomeid, ei aita nad siiski progresseerumist edasi lükata. Suukaudne ravim ei jõua ajju täies mahus, kuna see metaboliseeritakse maksas, mis muudab selle kättesaadavuse tegeliku haigusega toimetulemiseks ebatõhusaks (Spuch ja Navarro, 2011). Ravid, mis kasutavad liposoome transportimiseks läbi hematoentsefaalbarjääri (BBB), võivad avaldada potentsiaalset mõju haiguse tegelikule progresseerumisele, jõudes ravi vajavasse ajupiirkonda. Selle ülevaate eesmärk on koguda jooksvat teavet selle kohta, kuidas liposoomid kui ravimi kohaletoimetamise süsteemid võivad mängida olulist rolli AD potentsiaalse ravivõimalusena. See ülevaade puudutab lühidalt ka väljakutseid, mis on seotud ravimite ajju kohaletoimetamisega. Ülevaates kirjeldatakse mõningaid liposoomide variatsioone ja modifikatsioone ning käsitletakse ka praegusi liposoomide uuringuid, mis käsitlevad nende rolli AD potentsiaalse ravivõimalusena.

Otsingustrateegia ja valikukriteeriumid

Selles ülevaates tsiteeritud artikleid, mis avaldati aastatel 1997–2020, otsiti andmebaasidest, sealhulgas NCBI PubMed, Web ofScience, Scopus ja Google Scholar. Kasutati järgmisi märksõnu: Alzheimeri tõbi; beeta-amüloid; vere-aju barjäär; aju kohaletoimetamine; ravimite kohaletoimetamise süsteemid; kapseldatud ravimid; liposoomid; nanoosakesed; neurodegeneratiivsed haigused;PEGüülimine; suunatud kohaletoimetamine ja tau.

Narkootikumide vere-ajubarjääri sisenemise väljakutsed

AD mõjutab aju, kehaosa, mis on seotud ravimite kohaletoimetamise ja raviga seotud raskustega kaitsvate barjääride olemasolu tõttu. Kesknärvisüsteemil on eelseadistatud tõkked aju ja seljaaju kaitsmiseks; Kahjuks kujutavad need kaitsekihid terapeutiliselt barjääri (Vermuntet al., 2019). Kesknärvisüsteem koosneb vere-tserebrospinaalvedeliku barjäärist ja BBB-st. Need kaks sektsiooni eraldavad tsirkuleerivat verd neuronitest (Forlenza et al., 2010; Vieira ja Gamarra, 2016). Endogeensete transporterite olemasolu BBB-s võimaldab toitaineid selektiivselt omastada ja piirata võõrainete sissepääsu (Mourtas et al., 2019). Arvukad endogeensed transporterid lasevad selektiivselt vajalikke toitaineid ja mineraale läbi hematoentsefaalbarjääri ajju. Sama selektiivne sisenemine piirab väliste materjalide, sealhulgas ravimite sisenemist (Spuch ja Navarro, 2011). See aju kaitsev kontrollisüsteem muudab ka traditsioonilised ravimeetodid kasutuks ravida kesknärvisüsteemi piirkondi. Süsteemsed ravimid peavad ajju jõudmiseks ületama aju verebarjääri (Misra et al., 2003; Mourtas et al., 2019). Need barjäärid ei takista mitte ainult AD, vaid ka dementsuse, meningiidi viirus- ja bakteriaalsete infektsioonide, Parkinsoni tõve, psühhiaatriliste häirete ja omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi ravi ja diagnoosimist. Need haigusseisundid pakuvad vajadust ajule suunatud ravimudeli väljatöötamiseks. Erinevate invitro uuringute ebaõnnestumine on viinud vesikaali otsimiseni, mis suudab ravimit aju sihtimiseks vajalikesse piirkondadesse transportida (Spuch ja Navarro, 2011; Davtyan et al., 2014; Vermunt jt, 2019; ühtegi autorit pole loetletud , 2020). BBB seatud piirid on seadnud nanoteraapiatele uued piirid, mida ületada manustamissüsteemi afiinsuse, neeldumise ja funktsiooni valdkondades. Modifikatsioonid lipofiilsete nanoosakeste afiinsuse ja endoteelirakkudega seondumise suurendamiseks suurendavad ravimite transporti endotsütoosi või lipofiilse tee kaudu (Ostro ja Cullis, 1989). Ohutu terapeutilise indeksi saavutamiseks on vajalik ravimi imendumine. Nanoosakesed tagavad ravimi parema vabanemise kapillaaridesse, suurendades võimalust, et ravim kandub läbi BBB. Suunatud kohaletoimetamine võimaldab mööduda suukaudsetest ja soolestikust imendumise tõketest ning suurendab ravimite biosaadavust sihtkohas (Ostro ja Cullis, 1989). BBB-st mööda hiilimiseks on endiselt vaja täiendavaid muudatusi. Pinnamuutused onnanoosakesed on võimaldanud nanoosakestel siseneda BBB-sse; vältides fagotsüütilise opsonisatsiooni, mis väljendab progresseeruvat ajju tarnitud ravimikontsentratsiooni (Karthivashan et al., 2018). Lõpuks käivitab nanotransporteri funktsioon retseptori vahendatud transtsütoosi, võimaldades ravimil läbida BBB-d ja jõuda ajju. Liposoome on laialdaselt uuritud kui potentsiaalset nanokandjat, mis võimaldab ravimite transportimist BBB kaudu (Karthivashan et al., 2018; Naqvi et al., 2020).

cistanche ekstrakt

Liposoomid ja ravimite kohaletoimetamise strateegiad

Liposoomid on sfäärilised orgaaniliste nanoosakeste moodustised, mis koosnevad lipiidide kaksikkihist, mis hõlmab vesipõhist südamikku ja läbitungimatut välist lipofiilset fosfolipiidkihti (joonis 1) (Ross et al., 2018; Harilal et al., 2019). Veekeskus on ümbritsetud vees lahustuvate ainete ümbrisega transpordiks, mis tagab jõudmise sihtpiirkondadesse (Sokolikand Maltsev, 2015). Vesipõhine vaheühend võimaldab molekuli polaarsel segmendil püsida ühenduses polaarse keskkonnaga, kaitstes samas mittepolaarset segmenti. Veekeskust ümbritsev välimine kate koosneb rasvast, mida nimetatakse fosfolipiidide kaksikkihiks (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Kahekihiline fosfolipiidikiht aitab transportida lipiidides lahustuvaid aineid rakumembraani lipiidides lahustuvasse kihti (joonis 1). Tavapärased allliposoomid sisaldavad tavaliselt bioloogilisi fosfolipiide ja lipiide, nagu monosialogangliosiid, 1,2-distearüül-sn-glütsero-3-fosfatidüülkoliin, munade fosfatidüülkoliinid ja sfingomüeliin (Yu et al., 201 et al., Bender 01 et al., 201). ).Liposoomide valmistamise meetod on üks viis liposoomi vesiikulite eristavate vormide klassifitseerimiseks (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Liposoomid võib liigitada kolme rühma; multilamellaarsed vesiikulid (MLV-d), väikesed unilamellaarsed vesiikulid (SUV) ja suured unilamellaarsed vesiikulid (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Kong jt, 2020). MLV-d koosnevad paljudest lipiidikihtidest, mis on jagatud vesilahusega; ettevalmistus on spontaanne. MLV moodustub õrna loksutamise teel. Väikesed unilamellaarsed vesiikulid või suured unilamellaarsed vesiikulid on erineva suurusega ja tekivad MLV homogeniseerimisel ühe lipiidikihiga (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). Liposoomid koosnevad kolesteroolist pluss fosfolipiididest ja aktiivsetest ravimimolekulidest (Ostro ja Cullis, 1989; Vermunt jt, 2019). Ravimi kapseldamise asukoha määrab ravimite optimaalne keskkond. Liposoomide fosfolipiidide koostise mõistmine võimaldab paremini mõista ravimi transportimiseks vajalikku asukohta. Fosfolipidid, mis koosnevad hüdrofoobsest sabast (2 rasvhapet, mis sisaldavad 10-20 süsinikuaatomit) ja hüdrofiilsest peast (fosforhape, mis on seotud vees lahustuva molekuliga) (Harilal et al., 2019; Fonseca-Gomes et al. , 2020). Lipiidide suurus võib olla vahemikus 25 nm kuni 5000 nm mikroskoopiline rasvmaterjal. Terapeutiliselt võivad liposoomid suurendada ravimi efektiivsust, stabiilsust, kontrollitud vabanemist, manustamist mitmel viisil, sihipärast kudede toimet ja aidata vähendada tarbetut ravimitoksilisust (Corace et al., 2014; Dreier jt, 2016; Fonseca-Gomes et al., 2020). Liposoome on pikka aega uuritud vesiikulitena, mida saab kujundada nii, et need pakuksid atraktiivsust endogeensetele barjääridele, mis võivad võõrkehi eemale lükata (Yadav et al., 2017).

Liposoomide omadused, mis võimaldavad neil olla nii suurepärased vesiikulid, on nende võime transportida amfipaatilisi, hüdrofiilseid ja hüdrofoobseid ravimeid, minimaalne toksilisus, suurepärane ühilduvus väliskeskkonnaga, immuunsüsteemi käivitamine ja toimekoht tõhusaks ravimi kohaletoimetamiseks (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Liposoomidesse kapseldatud ained suurendavad kaitset väliskeskkonna vahetu lagunemise eest (Yu et al., 2011). Liposoomide kasutamise eelised on ravimite toksilisuse vähenemine kokkupuutel mittesihtpunktidega ja terapeutilise efektiivsuse suurenemine (Yu et al., 2011; Bender et al., 2019).

Kuigi liposomaalsel koostisel on palju eeliseid ja need on ravimite väljatöötamise protsessis edukad, kuid need ei ole vabad piirangutest, mis tulenevad liposoomide halvast stabiilsusest in vivo ja riiulitingimustest. Halb stabiilsus on tingitud võimalikust lipiidide oksüdatsioonist, hüdrolüüsist, lekkimisest, osakeste lõhustumisest ja sulandumisest ning redutseerimisest. hüdrofiilsetes kandjates (Akbarzadeh et al., 2013; Randles ja Bergethon, 2013; Pattni et al., 2015). Teiseks liposomaalse ravimi manustamissüsteemi piiranguks on ravimite laadimise või kapseldamise efektiivsus. Ravimi liposomaalset preparaati saab luua, kui ravimi kapseldamise efektiivsus on selline, et ravimit saab manustada terapeutilistes annustes mõistlikus lipiidikoguses. Kuna lipiidid suuremas koguses võivad tekitada toksilisust ja viia ravimite küllastuva farmakokineetikani. Liposomaalsete ravimite kohaletoimetamise piirang on ravimi laadimine. Ravimi laadimise inliposoome saab teha kahel viisil kas passiivselt (ravim laetakse või kapseldatakse liposoomide moodustumise ajal või aktiivselt (pärast liposoomide moodustumist). Hüdrofiilsete ravimite passiivne kapseldamine, mis sõltub liposoomi võimest püüda kinni vesipuhvri, mis on vesiikulite moodustumise käigus lahustunud ravimit (Sharma ja Sharma, 1997; Sharma et al., 2018). Püüdmise tõhusus on alla 30 protsendi ja seda piirab liposoomidesse jääv maht ja ravimite lahustuvus. Tehnikate edusammud on võimaldanud parandada hüdrofiilsete ravimite kapseldamise efektiivsust. Näiteks , amiinirühmi sisaldavaid hüdrofiilseid ravimeid saab aktiivselt kinni püüda pH gradiendi kasutamisega, mis viib 100-protsendilise efektiivsuseni. Samuti võib amfipaatsete nõrkade happeliste või aluseliste ravimite aktiivne laadimine suurendada kapseldamise efektiivsust (Sharma jaSharma, 1997; Sharma et al., 2018).

Mõned muud liposoomidega seotud puudused on seotud plasma ebastabiilsuse, kiire ravimi vabanemise ja retikuloendoteliaalsesse süsteemi omastamisega. Neid liposoomipõhise ravimi kohaletoimetamisega seotud probleeme saab lahendada liposoomide mõningase modifikatsiooniga. Liposoome saab ka modifitseerida, et korrigeerida lühiajalisi muutusi suuruses ja lipiidikomponentides (Kuo ja Lin, 2014; Hubin et al., 2019). Aliposoomi struktuuris ja omadustes tehakse muudatusi; olenevalt ravimist, mida see kapseldab, ja soovitud ravikeskkonnast, mida on vaja. Struktuurse lisandi näiteks on kolesterooli lisamine (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016). Kolesterooli või 1,2-dioleoüül-sn-glütsero-3-fosfoetanoolamiini lisamine peamiselt fosfolipiidliposoomile aitab lahendada liposoomide ebastabiilsuse probleemi plasmas ja kiire vabanemise vähenemise. Samuti on näidatud, et polüetüleenglükooli (PEG) lisamine liposoomi pinnale suurendab ravimite tsirkulatsiooniaega kuni 55 tunnini, pikendades seeläbi kapseldatud ainete poolväärtusaega (Ostro ja Cullis, 1989; Morgan, 2011; Harilal et. al., 2019). PEG olemasolu liposoomide pinnal vähendab ka mononukleaarfagotsüütide süsteemi omastamist (varjatud liposoomid). Stealthliposoomid on olnud edukad mononukleaarfagotsüütide omastamise vältimisel, kuid varjatud liposoomid ei ole suutnud vältida retikuloendoteliaalset omastamist; seega tekkis vajadus ligandile suunatud liposoomide modifitseerimise ja kasutuselevõtu järele (Kuo ja Lin, 2014, Balklava et al.15); ). Muud liposoomi modifikatsioonid hõlmavad sihtligandi vahendatud liposoome ja PEG-ga konjugeeritud antikehi, et tagada liposoomide stabiliseerimine ja edukas ravi (joonis 1). Ligandi sihtmärgid pakuvad kohandatud liposoomi, mis võib suurendada ravimite kogunemise kiirust sihtkoes. Ligandid võivad koosneda antikehadest, peptiididest ja valkudest, mis on kinnitatud otse ainega laetud liposoomi fosfolipiidi pea või PEG-ahela külge (joonis 1). Aminohappest koosnev ligand pakub kõrge afiinsusega suunatud rakke ja pakub patsiendile vähem toksilist ravi, vähendades süsteemset ekspositsiooni (Kuo ja Lin, 2014; Balklava et al., 2015; Kuo ja Tsao, 2017). Negatiivse laenguga ained kujutavad endast väljakutset ravimite kohaletoimetamisel. Arvatakse, et negatiivse laenguga liposoomid eemaldatakse kiiresti vereringest, mis vähendab terapeutilist kättesaadavust (Spuch ja Navarro, 2011; Kuo et al., 2017). Neutraalsed või positiivselt laetud liposoomid vähendavad retikuloendoteliaalse omastamise kiirust, võimaldades tõhusal ravimipotentsiaalil jõuda sihtpiirkonda (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). See liposoomi manipuleerimine vähendab liposoomide võimet ületada BBB-d (Kuo et al., 2017). Ravimi kohaletoimetamine liposoomide kaudu toimub passiivse difusiooni, vesiikulite retentsiooni ja vesiikulite erosiooni abil. Liposoomid on seotud kolme spetsiifilise rakkude interaktsiooni mudeliga ainete adsorptsiooni, fusiooni ja endotsütoosi transportimiseks. Theliposoom võimaldab paremat kontrolli aja üle, mille terapeutiline aine veedab vereringesüsteemis, vähendades seeläbi toksilisi kõrvaltoimeid ja pikendades ravitoimet (Kuo ja Tsao, 2017; Kong et al., 2020).

Liposoomid pakuvad võimalust transportida ühte vesiikulisse suurtes kogustes ümbrisega ravimit. Kuigi liposoomid võivad tunduda väga paljulubavad, ei tule see siiski ilma piiranguteta (Kuo ja Lin, 2014; Balklava et al., 2015). Suukaudselt manustatuna ei ole liposoomi võimalik, kuna mao pH on madal ja võimalik koostoime sapphappe soolaga muudaks liposoomi ebastabiilseks. Liposoomide konstrueerimine nii, et need oleksid optimaalses ravikeskkonnas funktsionaalsed, muudab need haavatavaks temperatuuri, ultrahelilainete, magnetismi, valguse ja pH suhtes (Kong et al., 2020). Liposoome on täheldatud kõigis võimalikes ohtudes, sealhulgas makrofaagides (Kuo ja Lin, 2014). Liposoomi stabiilsuse tagamine on hõlmanud selle tagamist, et kaksikkihid ei laguneks manustamise ajal, nagu eeldati suukaudsel manustamisel, ja kontrollitakse ravimi vabanemist sihtpiirkonda (Pillot et al., 1997). Tagamaks, et ravimisüsteem ei ebaõnnestuks, uuritakse selle nanokandja mitmeid variatsioone. Varem mainitud näide selle kohta, kuidas mõned liposoomi pinna muutused ei suuda BBB-sse tungida ja kuidas sihitud ligandide lisamine teisest küljest suurendab selle võimet siseneda BBB-sse (joonis 1), näitab mõningaid modifitseeritud liposoome, mis võivad ajju tungida. Liposoomi eesmärk on toimetada terapeutilisel tasemel ravimit sihtpiirkonda ja vältida immunoloogilisi rünnakuid (Harilal et al., 2019; Mourtas jt, 2019). Mõned muud tüüpi liposoomid, mida praegu uuringutes hinnatakse, on virosoomid, immunoliposoomid ja geenialused liposoomid, mida kirjeldatakse allpool (tabel 1).

Virosoomide põhialused

Virosoom on teatud tüüpi liposoomid, mis on koostatud fusogeense viiruse ümbrise ja aliposoomi mittekovalentse sideme kaudu (Spuch ja Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera jt, 2014). Virosoomi konstrueerimine toimub viiruse fragmentide ja mitteviiruse transporteri abil. Ravi võimaldamiseks saab konstrueerida ka pseudovirioone. Virosoomide kasutamisel on uuritud Jaapani hemaglutineerivat viirust või B-hepatiidi viirust (Spuch ja Navarro, 2011; Onodera et al., 2014; Kuo ja Tsao, 2017). Jaapani hemaglutineerivaid viiruseid, mis on pakendatud liposoomidesse, kasutatakse DNA, siRNA ja vähivastaste ainete tõhusaks transportimiseks (Carrera et al., 2013). Jaapani hemaglutineeriv viirus käivitas vähi suhtes selektiivse kasvajavastase toime. Virosoome on hiljuti isegi uuritud AD ennetava ja terapeutilise pookimise väljatöötamiseks (Kuo ja Chou, 2014). On teatatud, et amüloidpeptiide sisaldav inokulatsioon on andnud positiivseid tulemusi paljudes AD-hiiremudelites. Inokuleerimise tõhusus on amüloidnaastude pärssimine ja eemaldamine nakatunud hiire ajukoes. Tulevased uuringud vaktsineerimise edasiarendamiseks annavad rohkem teavet lubaduste kohta, mida virosoomid võivad neurodegeneratiivsele ravile pakkuda (Carreraet al., 2013; Kuo ja Chou, 2014).

Immunoliposoomide põhialused

Immunoliposoomid on liposoomid, mis on koormatud ravimiga ja on konjugeeritud monoklonaalsete antikehadega, mis on seatud sihtmärk-spetsiifilistesse rakkudesse. Liposoomide välispinna muutmine Suurendab afiinsust sihitud kasvajarakkude suhtes ja antikeha suurendas terapeutilist indeksit (Harilal et al., 2019; Mourtaset al., 2019). Immunoliposoomid on näidanud edukat invivo kasvaja supressiooniravi. Liposoomid kaitsesid kapseldatud ainet makrofaagide eest modifikatsioonide kaudu, kuid immunoliposoomid käivitavad immuunvastuse. Immuunvastuse vähendamine immunoliposoomide kasutamisega toimub IgG antikeha Fc-osa ja humaniseeritud antikehade kasutamisega (Spuch ja Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Fc fragment on modifitseeritud nii, et see on suunatud inimese transferriini retseptorile. Transferriini retseptor on amembraanne glükoproteiin ja seda ekspresseeritakse erinevates kudedes ja rakkudes. Transferriin esineb aju endoteelirakkudel, punastel verelibledel ja teatud kasvajarakkudel. Transferriini retseptorid mängivad olulist rolli rauda siduva vereplasma glükoproteiinina, mis kontrollivad raua ülekandumist rakkudesse, reguleerides seeläbi vaba raua taset rakkudes ja ajus. Hiljutised uuringud näitavad, et transferriin võib endotsütoosi kaudu läbida BBB-d. Hiljutised in vitro uuringud näitavad, et transferriiniga konjugeeritud liposoomid võivad tungida BBB-sse. Boostafiinsuse muutmise kaks tehnikat on antikeha sidumine otse liposoomi fosfolipiidi peaga; teine ​​meetod on antikeha kinnitamine PEG-ahela külge. PEG-ahela kasutamine suurendas ka antikehade retentsiooni (Carrera et al., 2013; Mourtas et al., 2019). Ravimi maksa metabolism on veel üks probleem, mida käsitleb Fc fragment; immunoliposoomi aktiivne mudel on Fab-PEG-liposoom. Fab-PEG-liposoomil on pikem säilivus veres, kuna see hoiab ära fagotsütoosist omastamise (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014).

Geenipõhiste liposoomide põhialused

DNA-d, kuna tegemist on suure anioonse molekuliga, on raske rakkudest üle kanda (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Ringluses olev desoksüribonukleaasi ensüüm lagundab DNA, muutes sihtpunkti jõudmise võimatuks. Hiiremudelid, liposoomid on näidanud võimet transportida DNA-d tõhusalt intratsellulaarselt. Geenipõhiste liposoomide komponendid koosnevad amiini hüdrofiilsest peast ja fosfolipiidist (Carrera et al., 2013). Amiinpea lisamine liigitaks selle liposoomi katioonliposoomiks (joonis 1), näitab katioonset liposoomi ja selgitab positiivse ja negatiivse laenguga molekulide vastastikmõju. Katioonsetel liposoomidel on tavapärase bioloogilise pH piires positiivne välislaeng (Kuo ja Tsao, 2017). Geenipõhise liposoomi korrigeerimise fookus on tõhusalt saavutada terapeutiline lävi, ilma toimeaine vähenemiseta kiire kliirensi kaudu. Idee on lisada ligandid, mis võivad olla suunatud kahjustatud koele rakutasandil, ohverdamata katioonse liposoomi ravist saadavat kasu (Kuoand Tsao, 2017).

Liposoomipõhine ravimite manustamine AD ravis

AD potentsiaalse ravina uuritakse erinevaid liposoomipõhiseid ravimi kohaletoimetamise süsteeme (tabel 2). Uuring multifunktsionaalsete ja modifitseeritud liposoomide kohta, mis aitavad kaasa ravimi transportimisele läbi BBB ja sihikule suunatud AD patoloogia, on vohamas. Allpool on kirjeldatud mõningaid liposoomipreparaate ja multifunktsionaalseid liposoome AD potentsiaalseks raviks.

Oksüdatiivne kahjustus on neurogeneratiivsete haiguste, sealhulgas Alzheimeri tõve iseloomulik tunnus, tõendid näitavad, et antioksüdant võib kaitsta beeta-amüloidi toksilisuse eest. Kurkumiin on kurkumijuure risoomi ekstrakt ja seda kasutatakse toidulisandina. Farmakoloogiliselt on kurkumiinil antioksüdatiivsete omaduste tõttu ilmnenud antibakteriaalsed, vähivastased, seenevastased, põletikuvastased ja Alzheimeri tõve vastased omadused (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014; Qi jt, 2017). Chenet al., 2020). Kuid madala lahustuvuse, vereringesüsteemi ebastabiilsuse ja kiire metabolismi tõttu on kurkumiinil piiratud terapeutiline kättesaadavus otse süsteemsel manustamisel (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014). Arvati, et selle nanotransportimine parandab lahustuvust. Uuringud näitavad, et kurkumiini laadimine aliposoomi suurendab kurkumiini stabiilsust ja improviseerib selle lahustuvust (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). Kurkumiin on sihtmärgiks A ja vähendab amüloidnaastude moodustumist, vähendades seeläbi amüloidiga seotud toksilisust. Mourtas jt. (2011) töötasid välja kurkumiiniga kaunistatud liposoomid. Kurkumiini derivaat näitas kõrget afiinsust A 42 fibrillide suhtes ning vähendas seeläbi A agregatsiooni ja amüloidnaastude teket. Teised sama rühma tehtud uuringud multifunktsionaalsete nanosuuruses liposoomide valmistamiseks amüloidi sihtmärgiks. PEG-kurkumiini liposoomid, mis olid lisaks kaunistatud anti-transferriini antikehaga, et vahendada kurkumiini transporti läbi aju barjääri, näitasid A ladestumise ja moodustumise vähenemist APP/PS1 hiirte hipokampuses (Mourtas). jt, 2011, 2014)

Multifunktsionaalsete liposoomide uuring hõlmas mAPO ja fosfatiidhappega (PA) laetud liposoome. PA näitab suurenenud afiinsust A seondumise suhtes, samas kui mAPO suurendab hematoentsefaalbarjääri läbimist. See kahefunktsiooniline mAPO-PA laaditud liposoom viis A-fibrillide lagunemiseni in vitro. Nii mAPO kui ka PA sünergistlik toime oli suurem kui kummalgi eraldi (Balducci et al., 2014). ApolipoproteiinE2-ga laetud liposoomil on geenikohanemise kaudu AD-s terapeutilist kasu. Sihtajukoesse laaditud ApoE2 näitas AD korral ravist kasu. Kasutatud mudel oli in vitro, kasutades hiirte AD ajudele, kellele manustati süsteemseid liposoome ümbritsevaid terapeutilisi geene (Szoka ja Papahadjopoulos, 1980; dos Santos Rodrigues et al., 2019). Pinna modifitseeritud (transferriin-penetratiin) liposoomiga intravenoosse süstimise tulemused olid efektiivsed terapeutilise aine kohaletoimetamisel BBB-st kaugemale (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). Hiirte ajus oli suurenenud ApoE tase, mis näitab AD potentsiaalset ravi (dos Santos Rodrigues et al., 2019).

Intranasaalseid H102 peptiidiga laetud liposoome uuritakse AD potentsiaalse ravivõimalusena. Uuring, mis hõlmas nanoosakeste ravimi kohaletoimetamise süsteemi koos lehemurdjapeptiidiga H102, näitas, et H102 konjugatsioonil liposoomidega on kaks funktsiooni: hematoentsefaalbarjääri sihtimine ja ka A 42 sihtimine. Uuring näitas H102-ga laetud liposoomide neuroprotektiivset toimet. AD hiiremudeli ruumiline õppimine ja mälu paranesid H102 laaditud liposoomides võrreldes kontrollrühmaga. H102 laetud liposoomid näivad olevat paljulubavad kandidaat ravimite sihipäraseks kohaletoimetamiseks ajju AD kahjustustesse (Davtyan jt, 2014; Zheng et al., 2015).

Rivastigmiin on ainus FDA poolt heaks kiidetud AD raviks. Siiski on rivastigmiini suukaudse manustamisega seotud probleemil halb stabiilsus ja halb läbilaskvus, et vältida BBB-d, mis piirab ravimi efektiivsuse taset. Selle probleemi lahendamiseks uuritakse alternatiivseid nina kaudu manustatavaid meetodeid rivastigmiiniga laetud liposoomide jaoks. Stabiilsuse säilitamiseks lisatakse liposoomidele positiivse laenguga indutseerija DDAB (didetsüüldimetüülammooniumumbromiid), mis aitab kaasa elektrostaatilisele pulsile ja vähendab liposoomidevahelist interaktsiooni. PEG edasine lisamine viib väga stabiilse ESS moodustumiseni. See modifikatsioon suurendas ravimite plasma- ja ajutaset võrreldes rivastigmiini endaga (elektroseeriline stealthliposoom) (Malekpour-Galogahi et al., 2017; Kong et al., 2020). Tehakse uuringuid, et kontrollida, kas rivastigmiiniga laetud liposoomid jõudsid ajju ilma ainevahetuseta, mis võib põhjustada haiguse progresseerumise aeglustumist (Mutlu et al., 2011; Malekpour-Galogahi et al., 2017; Nageeb El-Helaly jt, 2017). ).

Nanopuhastid on väikesed osakesed, mis koosnevad kitosaani tuumast koos pegüleeritud A-sihtimisjärjestuste ja Beclin{0}}-ga (autofagia indutseerija). Need nanopühkijad püüavad kinni ekstratsellulaarse A ja kiirendavad nende omastamist rakkudesse ning suurendavad ka A seedimist ja autofagiat. Seda nanosweeperiini APPswe/PS1dE9 transgeenset hiirt uuriv uuring näitas, et nii lahustumatu kui ka lahustuva A lagunemine vähendas A toksilisust ja suurendas ka neuronaalsete rakkude ellujäämist. Protsessile viidati kui hiirte aju pühkimisele; leiti, et neil hiirtel on vähem mäluprobleeme (Luo et al., 2018).

Hiljutises uuringus kasutati AD neuronite ellujäämise parandamiseks nisuidu sidemega liposoomi. Kurkumiini ja närvikasvufaktoriga kaetud liposoomi pinda modifitseeritakse seejärel nisuidu aglutiiniga. Multifunktsionaalsed liposoomid reguleerivad kahe olulise kinaasi fosforüülimist MAPK (Mitogen activatedprotein kinase) rajas, mis on olulised neuronaalse ellujäämise ja apoptoosi jaoks. Nendes multifunktsionaalsetes liposoomides inhibeerib kurkumiin A agregatsiooni ja muudab ka apoptoosi rajas osalevate kinaaside aktiivsust. NGF aktiveerib türosiinkinaasi A retseptori, mis mängib olulist rolli neuronaalses ellujäämises. Nisuidu aglutiin ja PEGüleerimine aitavad parandada ravimite kohaletoimetamist kogu BBB-s (Kuo ja Lin, 2015; Kuo et al., 2017).

Uuring kvertsetiiniga laetud liposoomi kohta AD nasaalse manustamise loommudeli kaudu näitas, et kvertsetiiniga laetud liposoomid vähendasid kolinergiliste neuronite degeneratsiooni. Kvertsetiiniga koormatud liposoomide neuroprotektsiooni võimalikuks mehhanismiks oli teatud määral oksüdatiivse stressi vähendamine, mida näitas superoksiidi dismutaasi suurenemine (Phachonpai et al., 2010).

Coarce et al. (2014) töötasid välja multifunktsionaalsed liposoomid Alzheimeri tõvevastase ravimi takriinvesinikkloriidi manustamiseks nina kaudu manustamiseks. Need liposoomide koostised koosnesid fosfatidüülkoliinist ja kolesteroolist, millele oli lisatud -tokoferool ja/või oomega-3 rasvhapped. Selle metoodika tulemusel suurenes takriini läbitungimine läbi nina limaskesta koos neuroprotektiivse toime tugevnemisega tokoferooli ja oomega3 rasvhapete olemasolu tõttu (Corace et al., 2014).

USA-s on kliinilistes uuringutes palju liposomaalseid preparaate vähiravi, seennakkuste ja Kaposi sarkoomi omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi puhul. Kahjuks on kliinilises praktikas ajuspetsiifiliste ravimite manustamiseks mõeldud liposomaalne koostis piiratud (Pattni et al., 2015; Bulbake et al., 2017). Tabelis 3 on loetletud vähesed liposomaalsed ravimid ajuravimite manustamiseks.

Liposoomidel põhineva ravimite tarnimise tulevik ja väljavaade Alzheimeri tõve korral

AD on diagnoositud dementsuse peamine süüdlane kogu maailmas.Neurodegeneratiivse raviga kaasnevad mitmesugused hoiatused, mis tulenevad selle raskustest nii diagnoosimisel kui ka ravimisel. Füsioloogiline barjäär, BBB, on piiranud elujõuliste suukaudsete ravimeetodite kasutamist oma mitteläbilaskva struktuuri tõttu. AD-patsiente diagnoositakse tavaliselt kognitiivse funktsiooni kaotuse, keelehäirete, võimetuse ratsionaliseerimise ja käitumishäirete põhjal. AD mõjutab ka patsiendi elukvaliteeti. Elukvaliteet langeb mitte ainult patsiendi, vaid ka hooldaja jaoks, mis põhjustab patsiendi hooldamisega seotud väsimust. AD sümptomaatiliseks raviks on terapeutiliselt vähe FDA heakskiidetud võimalusi. Rivastigmiin, koliinesteraasi inhibiitor on AD ravi kuldstandard. Olemasolevad ravimid aitavad leevendada sümptomeid, kuid need ei viivita haiguse progresseerumist. Nanotehnoloogia edusammud on viinud uuringuteni, mis võimaldavad sihipäraselt toimetada ravimeid konkreetsesse piirkonda. Liposomalravimi kohaletoimetamine diagnostilise ja terapeutilise vesiikulina omab potentsiaali neurodegeneratiivsete häirete raviks. Liposomaalse ravimiga koormatud tehnoloogia areng parandab ainete bioloogilist jaotumist, vähendab makrofaagide poolt retikuloendoteliaalset omastamist ja vähendab vaba ravimit, vähendades seega süsteemset toksilisust. Inliposoomide variatsioonid modifikatsioonide kaudu võimaldavad spetsiifilist sihtimist, et jõuda ajju, ületades BBB. Multifunktsionaalsed alliposoomid võivad olla suunatud rohkem kui ühele neurodegeneratiivsete haiguste patoloogiale ja seega aeglustada haiguse progresseerumist.

Liposoomidel on palju eeliseid, nagu suur laadimisvõime, hõlbustatud sulandumine rakkudega (fusogeensus), hüdrofiilne ja hüdrofoobne ravimi laadimisvõime ning rakusisene ravimi vabanemine liitmise teel. Koormatud liposoomid võivad suurendada ravimi efektiivsust, stabiilsust, kontrollitud vabanemist, sihipärast toimet ja terapeutilist indeksit. Siiski on liposoomidel mõningaid puudusi, nagu kõrge hind, ümbrisega aine lekkimine ja sulandumine, madal lahustuvus ja lühike poolestusaeg. Liposoomidel on väga strateegiline ladustamisstandard. Liposoomide stabiilsus seatakse kahtluse alla, kui neid valesti hoitakse temperatuuri, valguse ja isegi tundliku liikumise tõttu. Liposoomidel põhinevate ravimite kohaletoimetamine nõuab siiski täiendavaid katseid, et paremini mõista kõige tõhusamat ja ohutumat manustamisviisi. Annuse kontsentratsioon tuleb paljudes liposoomide kui ravimi manustamissüsteemide kasutustes veel kindlaks määrata. Liposoomid soodustavad ravimite akumulatsiooni, on vaja tagada, et kliirensi kiirus oleks terapeutiliselt asjakohane ja mitte toksiline.

Eeldatakse, et tulevased teadusuuringud suurendavad liposoomide pakutavaid eeliseid; suuruste varieeruvus, suure koorma transpordivõime, võime pakkuda püsivat toimeaine kohaletoimetamist, efektiivsuse suurenemist, terapeutilise indeksi paranemist, toimeaine paranenud stabiilsust, selektiivne passiivne sihtimine ja transporditava aine toksilisuse vähenemine. Partiiti tuleb jälgida liposoomi koostise erinevusi, ühtlust. Mure liposoomide tootmisprotsessi ebaühtluse pärast suurtes kogustes põhjustab liposoomide tootmiskulude suurenemist. Tulevased uuringud selles suunas viivad liposoomipõhise ravimi kohaletoimetamise süsteemi taskukohase hinnaga. Liposoomide retikuloendoteliaalse süsteemi omastamine vajab endiselt edasist uurimistööd. Liposoomide manustamisviis on erinev; kuigi enamus hiljutistest uuringutest on keskendunud liposoomidele kui inokulatsioonidele või ravimi intranasaalsele manustamisviisile, on ravimi ohutu manustamisviisi uurimine õigustatud.

Kuigi liposoomidel on palju väljakutseid, on siiski liposoomidel põhinev ravimite manustamine AD raviks paljulubav ja potentsiaalne ravivõimalus AD patogeneesi progresseerumise aeglustamiseks. Liposoomide ja modifikatsioonide varieeruvus võimaldab spetsiifilist sihtimist, et ületada aju verebarjäär ja jõuda sihtpiirkonda ajus. Tulevased uuringud peaksid olema suunatud multifunktsionaalsete liposoomide väljatöötamisele, mis võivad olla suunatud rohkem kui ühele ajupatoloogia aspektile. Samuti on liposomaalsete ravimite manustamissüsteemi ohutuks manustamiseks vaja täiendavaid strateegiaid ja uuringuid.

Cistanche ravib Alzheimeri tõbe.