Abstraktne

Taimne toksiin aristolochic acid (AA) on taimse nefropaatia ja Balkani nefropaatia põhjus. AA suurte annuste allaneelamine võib põhjustada ägedat neerukahjustust, samas kui krooniline väikeses annuses AA allaneelamine võib põhjustada progresseeruvat neeruhaigust. Allaneelatud AA imendub neerutuubulite epiteelirakkudesse, mis põhjustab DNA kahjustusi ja rakusurma. Protsükliin D (CypD) osaleb mitokondritest sõltuvas rakusurmas, kuid pole selge, kas see mehhanism mängib rolli ägeda või kroonilise AA-indutseeritud neerukahjustuse korral. Me käsitlesime seda küsimust, eksponeerides CypD-/- ja metsiktüüpi (WT) hiiri ägeda suure annuse või kroonilise väikese annuse AA-le. 5 mg/kg AA sondiga manustamine 3 päeva jooksul WT hiirtel kutsus esile ägeda neerukahjustuse, mida tõendavad neerufunktsiooni kaotus, tubulaarrakkude vigastus ja surm ning neutrofiilide infiltratsioon. Kõik need parameetrid olid CypD-/- hiirtel oluliselt vähenenud. krooniline väikese annuse (2 mg / kg AA) manustamine WT hiirtel põhjustas kroonilise neeruhaiguse neerufunktsiooni kahjustusega ja neerufibroosiga 28 päeva pärast. CypD-/- hiired ei olnud aga kaitstud AA-indutseeritud kroonilise neeruhaiguse eest. Kokkuvõtteks võib öelda, et CypD soodustab AA-indutseeritud ägedat neerukahjustust, kuid CypD ei soodusta pideva AA-ga kokkupuute ajal üleminekut ägedast neerukahjustusest krooniliseks neeruhaiguseks.

Märksõnad

äge neerukahjustus; aristolochhape; rakusurm; krooniline neeruhaigus; tsüklofiliin D; põletik; neerufibroos;Cistanche tubulosa

Ostmiseks klõpsake siinCistanche ekstrakt

Sissejuhatus

Aristolohhape (AA) on nitrofenantreenkarboksüülhape, mida leidub Aristolochiaceae perekonnas, kuhu kuulub ligi 500 taimeliiki. AA koosneb peamiselt kahe metaboliidi, 8-metoksü-6-nekrofiilse-(3) segust. ,4-d)-1, 3-desoksü-5-karboksüülhape (AAI) ja 6-nekrofiilne-(3,4-d){{ 13}}, 3-desoksü-5-karboksüülhape (AAII) [1]. Endeemilise neeruhaiguse uurimine Balkanil tuvastas AA kui selle keskkonnaga seotud haiguse põhjustaja nefrotoksiin [2]. Piirkonna teraviljapõldudel kasvavad Aristolochia liigid saastavad küpsetusjahu ning AA pikaajaline tarbimine põhjustab kroonilist neeruhaigust, neerukive ja põievähki [1]. Aristolochia spp. kasutatakse ka mitmesuguste taimsete ravimite valmistamisel, mille puhul AA on tuvastatud taimse nefropaatia põhjustava toksiinina [3]. Uuringus, milles osales 300 taimse nefropaatiaga patsienti, seostati ägedat neerukahjustust ja aeglasemalt progresseeruvat kroonilist neeruhaigust vastavalt kõrge või madala AA tarbimise tasemega [4]. AA tuvastamine nende haiguste puhul tavalise toksiinina toob kaasa termini aristolochic acid nefropaatia (AAN). AAN-i raviks ei ole, seega on ülioluline mõista mehhanisme, mille abil AA kutsub esile ägeda ja kroonilise neerukahjustuse.

Neeru tubulaarsed epiteelirakud on AA toksilisuse suhtes väga tundlikud, kuna nad ekspresseerivad orgaanilist aniooni transportvalku OAT1/3, mis suudab AA-d tõhusalt rakkudesse omastada [5]. Intratsellulaarselt reageerib AA DNA alustega, tekitades DNA adukte, mis võivad viia: T → T: transformatsioonini, mille tulemuseks on DNA kahjustus ja võimalik, et vähktõve areng [1]. Lisaks kutsub AA esile kultiveeritud tubulaarsete epiteelirakkude surma, indutseerides kõrge reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tasemeid [6]. Nii hiired kui ka rotid on tundlikud AA toksiliste mõjude suhtes ja seetõttu saab AA-st põhjustatud nefrotoksilisuse mehhanismi uurida in vivo. Ühekordne suur annus AA-indutseeritud ägedat neerupuudulikkust koos tubulaarse nekroosiga loomadel, samas kui AA-indutseeritud kroonilise neeruhaiguse korduvad väikesed annused koos tubulaarse atroofia ja fibroosiga [7,8].

Protsükliinid on laialdaselt ekspresseeritud peptidüül-cis-trans-isomeraasi (PPIase) aktiivsusega ensüümide rühm, mis osalevad valkude voltimises. Tsüklofiliin D (CypD), tuntud ka kui peptidüülprolüülisomeraas F (PPIF), on mitokondriaalse membraani läbilaskvuse üleminekupoori (mPTP) komponent. Pärast rakukahjustust avatakse mPTP liigse ROS-i või muude stressorite tõttu, mis viib tsütokroom c vabanemiseni tsütoplasmasse ja sellele järgneva rakusurma [9]. CypD geeni deletsiooniga hiired on fenotüüpiliselt normaalsed, kuid CypD-/- hiired on resistentsed neeruisheemia/reperfusioonikahjustuse või tsisplatiini toksilisusest põhjustatud tubulaarnekroosi ja ägeda neerupuudulikkuse suhtes [10-13]. Lisaks on CypD-/- hiired kaitstud neerufibroosi ühepoolse ureetra obstruktsiooni (UUO) mudeli eest [14]. Siiski pole selge, kas CypD mängib rolli AA-indutseeritud TEC vigastuses. Käesolevas uuringus uurisime CypD rolli suurtes annustes AA-indutseeritud ägedas neerukahjustuses ja kroonilises väikeses annuses AA-indutseeritud neerufibroosis.

Taimne Cistanche

Tulemused

Tsüklofiliin D deletsioon kaitseb aristolookhappest põhjustatud ägeda neerukahjustuse eest

Plasma kreatiniini tase tervetel metsiktüüpi (WT) C57BL6/J hiirtel oli vahemikus 8 kuni 16 μmol/L. 5 mg/kg AA manustamine WT hiirtele põhjustas 3. päeval ägeda neerufunktsiooni languse, mis defineeriti kui plasma kreatiniinitaseme 3-kordne tõus (vahemikus 30 kuni 53 μmol/L). Võrreldes WT kontrollhiirtega, olid WT hiirte tubulaarsed epiteelirakud 3. päeval pärast AA manustamist oluliselt ja histoloogiliselt kahjustatud. Apikaalne harja piir oli kadunud, rakud paisusid, tuumad kadusid, rakud eraldusid torukujulisse luumenisse ja torukujulisse luumenisse tekkisid kihid. Suure suurenduse korral oli näha torukujulist nekroos. Samuti hindasime rakusurma lõhustatud kaspaas 3 värvimise teel. WT kontrollhiirtel puudusid lõhustatud kaspaas 3 värvimised, kuid 3. päeval pärast AA manustamist ilmnes suurel hulgal torukujulistel epiteelirakkudel lõhustatud kaspaas 3 värvimist. Kooskõlas nende rakukahjustuse ja rakusurma histoloogiliste tunnustega tõusid torukujulise vigastuse markeri Kim1 mRNA tasemed märkimisväärselt, samas kui kaitsva valgu -Klotho mRNA tasemed olid oluliselt vähenenud.

Neeru struktuur ja funktsioon olid CypD geeni deletsiooni (CypD-/-) hiirtel normaalsed. Ühekordne 5 mg/kg AA manustamine kaitses CypD-/- hiiri märkimisväärselt ägeda neerukahjustuse eest. Kuigi plasma kreatiniinisisaldus oli 5/10 CypD-/- hiirtel kergelt kõrgenenud, oli keskmine plasma kreatiniinisisaldus oluliselt madalam kui WT AA rühmas ega erinenud oluliselt AA-ga mitteravitud CypD-/- tasemetest. Sarnane pilt ilmnes ka neerutuubulite kahjustuse analüüsimisel, kus CypD-/- 3. päeva AA rühmas vähenes oluliselt histoloogilise tubulite kahjustus, lõhustatud kaspaasi{14}}värvitud rakkude arv ja Kim1 mRNA tase, samuti märkimisväärne kaitse vähenenud -Klotho mRNA tasemete eest.

Tsüklofiliin D deletsioon kaitseb ägeda aristolohhappest põhjustatud leukotsüütide infiltratsiooni eest

WT ja CypD-/- kontrollrühmade neerudes neutrofiilid suures osas puudusid. Siiski ilmnes WT hiirtel 3. päeval pärast AA manustamist torukujulise vigastuse piirkonnas suur hulk Ly6G pluss neutrofiilide infiltraate. neutrofiilide infiltratsioon vähenes oluliselt CypD-/- a rühmas. Erinevalt neutrofiilidest oli WT- ja CypD-/- kontrollneerudes palju F4/80 ja makrofaage. Kuigi makrofaagid suurenesid torukujulise vigastuse piirkonnas, ei saavutanud need statistilist olulisust ei WT AA rühmas ega CypD-/- AA rühmas. t-rakud WT ja CypD-/- kontrollneerudes suures osas puudusid. Nii WT kui ka CypD-A hiirte neerudes täheldati 3. päeval AA väikest, kuid olulist T-rakkude infiltraati, kuigi WT ja CypD-/- hiirte vahel ei olnud erinevusi.

Tsüklofiliin D deletsioon ei kaitse kroonilise aristolohhappest põhjustatud neeruhaiguse eest

WT-hiirtele, kellele anti 2 mg/kg AA-d iga 2 päeva järel 28 päeva jooksul, tekkis krooniline neeruhaigus, millega kaasneb plasma kreatiniinisisalduse 2,{4}}kordne tõus. Histoloogiline uuring näitas silmatorkavat tubulaarset atroofiat ja dilatatsiooni, osalist torukeste moodustumist ja sisuliselt normaalseid glomeruleid. WT 28. päeva AA ei näidanud olulist tubulaarset nekroosi, kuid toimus märkimisväärne suure hulga kaspaasiga 3-värvitud rakkude (tõenäoliselt apoptootiliste rakkude) lüüs, kuigi see vähenes 66 protsenti võrreldes WT AA 3. päevaga. (P < 0.001). Kim1 mRNA tase tõusis ja a-Klotho mRNA tase langes WT AA rühmas 28. päeval; need muutused olid suuremad kui WT AA rühmas 3. päeval (;p < 0,001). CypD-/- hiired ei olnud kaitstud kroonilise AA-indutseeritud neeruhaiguse eest. Neil oli plasma kreatiniini tase, histoloogiline kahjustus, Kiml ja a-Klotho mRNA tase ning hulk lõhustatud kaspaasiga 3-värvitud rakke, mis on võrreldavad 28. päeva AA WT hiirte omadega.

Tsüklofiliin D deletsioon ei kaitse kroonilise aristolohhappest põhjustatud neerufibroosi eest

Interstitsiaalne fibroos on kroonilise neeruhaiguse tunnus ja seda iseloomustab kollageeni ladestumine, -SMA pluss müofibroblastide agregatsioon, makrofaagide infiltratsioon ja peritubulaarsete kapillaaride kadu [15]. Võrreldes WT ja CypD-/- kontrollneerudega, kus IV tüüpi kollageen paiknes glomerulaarsetes ja tubulaarsetes basaalmembraanides (ja ka veresoone seinas), suurenes IV tüüpi kollageeni difuusne ladestumine 28- interstitsiaalses piirkonnas. päeva AA WT hiired. IV tüüpi interstitsiaalse kollageeni ladestumise 2-kordne suurenemine oli seotud I tüüpi neeru kollageeni mRNA taseme olulise tõusuga. täheldati A-SMA mRNA taseme 3.{7}}kordset tõusu koos müofibroblastide märkimisväärse kuhjumisega. WT hiirtel esines ka 28. AA päeval märkimisväärne makrofaagide infiltratsioon, mida tõendab CD68 mRNA kõrgenenud tase ja märkimisväärselt kõrgenenud CD206 - ekspressioon, mis on alternatiivselt aktiveeritud makrofaagimarker, mis on seotud neerufibroosi soodustamisega [15]. Lisaks näitasid AA WT hiirtel 28. päeval olulist CD31 pluss peritubulaarsete kapillaaride puudumist võrreldes WT kontrollhiirtega.

Taimne Cistanche

Arutelu

Torukujuline nekroos on ägeda neerukahjustuse tunnuseks, kui toksilised kemikaalid, nagu ravimid (nt tsisplatiin, vankomütsiin, gentamütsiin ja mutsiin) ja fütonefrotoksiinid (nt aristolohhape ja tsünariin) satuvad eelistatult neerutorukeste epiteelirakkudesse [16] . Selle toksiini poolt indutseeritud torukujulise rakusurma ühine tunnus on mitokondriaalne kahjustus. Näiteks lisaks DNA kahjustuse põhjustamisele on tsisplatiini või aa suurte annuste põhjustatud äge neerukahjustus otseselt seotud ka raskete mitokondriaalsete kahjustustega neerutuubulite epiteelirakkudes [17, 18].

CypD mängib mPTP avanemise kaudu olulist rolli toksiinidest põhjustatud mitokondritest sõltuvas rakusurmas [9]. Käesolev uuring näitab esimest korda, et CypD on vajalik suurte annuste aa-indutseeritud tubulaarsete epiteelirakkude surma ja ägeda neerukahjustuse korral. See järeldus põhineb CypD-/- hiirtel, kellel on oluliselt parem neerufunktsioon, vähenenud kudede tubulaarsete vigastuste ja tubulaarsete rakkude surm (nagu näitab lõhustatud kaspaas 3 värvimine), tubulaarse vigastuse markeri Kim-1 vähenenud ekspressioon ja kaitsev toime a-Klotho ekspressiooni kadumise vastu. Need leiud on kooskõlas varasemate in vitro uuringutega, mille kohaselt AA kutsub esile tubulaarsete epiteelirakkude surma mitokondritest pärinevate reaktiivsete hapnikuliikide [19] indutseerimise kaudu ja et CypD on vajalik reaktiivsete hapnikuliikide poolt põhjustatud rakusurma jaoks kultiveeritud tubulaarsetes epiteelirakkudes [14]. Lisaks vähenes ägeda AA mudeli korral neutrofiilide kogunemine CypD-/- hiirtel oluliselt. CypD funktsioonist neutrofiilides on vähe teada; neutrofiilide infiltratsiooni vähenemine võib aga olla vaid vähenenud tubulaarsete rakkude vigastuse ja rakusurma kaudne mõju, mille puhul riskiga seotud molekulaarmustrite vähenenud vabanemine viib neutrofiilide värbamise vähenemiseni.10 Kuigi neutrofiilid soodustavad tubulaarsete rakkude "teist lainet" rakusurm neeruisheemia/reperfusioonikahjustuse mudelites "[20-22], neutrofiilide endi rolli ägedas AA-indutseeritud ägedas neerukahjustuses ei ole kindlaks tehtud. Päeval esines ka kerge, kuid oluline T-rakkude infiltratsioon 3, kuid WT ja CypD-/- hiirte vahel ei olnud erinevusi.. AA mudeli 3. päeval ei olnud neerude makrofaagide arvus olulist erinevust võrreldes kontrollidega.

CypD-/- hiired on kaitstud suurte annuste AA-indutseeritud ägeda neerukahjustuse eest, mis on kooskõlas uuringutega, mille kohaselt on CypD-/- hiired kaitstud tubulaarsete epiteelirakkude surma ja neerufunktsiooni kaotuse eest pärast tsisplatiini või neeruisheemia/reperfusioonikahjustust ( IRI) [10-12] ja et ravi protsüklidiini inhibiitoritega kaitseb IRI-st põhjustatud ägeda neerukahjustuse eest [23].

Olles kindlaks teinud, et CypD-/- hiired on kaitstud suurte annuste AA-indutseeritud ägeda neerukahjustuse eest, oletasime, et need hiired on kaitstud ka pikaajalise kokkupuute eest väikeses annuses AA-indutseeritud tubulaarrakkude surma ja progresseeruva neeruhaigusega. See aga nii ei olnud ja CypD-/- hiirtel esines pärast kroonilist väikeses annuses AA manustamist, mis ei põhjustanud AA kroonilist manustamist, tubulaarsete rakkude vigastuste tase (Kim-1 ja -Klotho põhjal), neerupuudulikkus ja neerufibroos. erinevad WT hiirtest.

CypD-/- hiirte kaitse puudumisel kroonilise väikese doosiga AA-ga kokkupuutel võib olla mitu põhjust. Histoloogiline analüüs näitas tubulaarset nekroosi ägeda suure annuse AA mudelis, kuid mitte kroonilises väikeses annuses AA mudelis 28 päeva pärast, kui kahjustus ilmnes atroofia ja apoptootilise rakusurma kujul (nagu näitab lüüsi kaspaas 3 värvimine) . See viitab sellele, et suurtes annustes AA kutsub esile tubulaarse nekroosi, kuid mitte väikeses annuses AA. See võib olla tingitud erinevustest reaktiivsete hapnikuliikide indutseerimises, mis on põhjustatud madala ja suure annuse AA-st, või sellest, et ellujäänud torukujulised rakud on resistentsed AA-indutseeritud nekroosi suhtes. Nende võimalike mehhanismide eraldamiseks või muu võimaliku seletuse tuvastamiseks, näiteks kroonilise AA kokkupuute mudelis akumuleerunud DNA kahjustusest põhjustatud tubulaarsete rakkude kahjustus, on vaja täiendavaid üksikasjalikke uuringuid. Siiski on selge, et CypD geeni deletsioon ei kaitse tuubuleid korduvate kahjustuste eest AA väikeste annuste poolt. Tõepoolest, sarnased leiud leiti nendes ägeda ja kroonilise AA kokkupuute mudelites [24], kasutades JUN aminoterminaalse kinaasi (JNK) inhibiitoreid. nii JNK kui ka CypD on seotud ROS-i indutseeritud mitokondritest sõltuva tuubulite rakusurmaga [14, 24]. jNK inhibiitorravi inhibeerib tuubulite rakkude surma ägedate suurte annustega AA mudelite korral, kuid kroonilistes madala annuse AA mudelites [24] ei mõjutanud tubulaarset rakusurma ega neerufibroosi teket.

Cistanche toidulisand

CypD spetsiifilist rolli neerufibroosis on kirjeldatud kolmes varasemas uuringus. Ühepoolse kusejuha obstruktsiooni (UUO) mudelis hoidis protsüklidiini inhibiitorite süsteemne manustamine või CypD-/- hiirte kasutamine ära tubulaarsete rakkude surma, müofibroblastide akumulatsiooni, kollageeni ladestumist ja peritubulaarset kapillaaride kadu [14,23]. Kuid kultiveeritud WT ja CypD-/- neerufibroblastid ei erinenud PDG-indutseeritud rakkude proliferatsiooni ja TGF{7}}indutseeritud aktivatsiooni ja kollageeni tootmise osas [14], mis viitab sellele, et CypD ei mõjuta otseselt kollageeni tootvate müofibroblastide arengut. neerufibroosist. Seega omistati UUO mudelis CypD-/- kaitsev toime neerufibroosile hiirtel tubulaarsete epiteelirakkude surma vähenemise ja peritubulaarsete kapillaaride kadumise tõttu [14]. Seevastu teises uuringus leiti, et CypD-/- hiirtel ilmnes streptozototsiini poolt indutseeritud 1. tüüpi diabeetilise nefropaatia mudeli korral raskem glomeruloskleroos, samas kui protsüklidiini inhibiitoriga ravi ei muutnud glomeruloskleroosi arengut II tüüpi diabeedi DB/DB mudelis. nefropaatia [25]. Praeguses uuringus leiti, et CypD puudulikkus ei mõjutanud neerufibroosi teket kroonilise väikese annuse AA kokkupuute mudelis ega tubulaarsete epiteelirakkude surma ega peritubulaarset kapillaaride kadu. Need võrdlevad tulemused kolmes erinevas haigusmudelis viitavad sellele, et CypD roll neerufibroosi tekkes sõltub suuresti aluseks oleva neerukahjustuse olemusest ja ei pruugi olla neerufibroosi puhul üldiselt oluline.

Järeldused

Käesolev uuring kinnitab CypD osalemist ägedas tubulaarses nekroosis ja ägedas neerukahjustuses, mis on põhjustatud AA suure annusega kokkupuutest. Seevastu CypD ei aita kaasa kroonilise väikese annuse AA-ga kokkupuutest põhjustatud kroonilise neeruhaiguse toksilisele toimele.

VIITED

1. Jadot, II; Declèves, A.-E.; Nortier, J.; Caron, N. Aristolochic Acid Nefropaatia terviklik vaade: kirjanduse värskendus. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 297.

2. Debelle, FD; Vanherweghem, JL; Nortier, JL Aristolohhappe nefropaatia: ülemaailmne probleem. Kidney Int. 2008, 74, 158–169.

3. Yang, B.; Xie, Y.; Guo, M.; Rosner, MH; Yang, H.; Ronco, C. Nefrotoksilisus ja Hiina ravimtaimed. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018, 13, 1605–1611.

4. Yang, L.; Su, T.; Li, X.-M.; Wang, X.; Cai, S.-Q.; Meng, L.-Q.; Zou, W.-Z.; Wang, H.-Y. Aristolohhappe nefropaatia: esitlus ja prognoos. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2011, 27, 292–298.

5. Bakhiya, N.; Arlt, VM; Bahn, A.; Burckhardt, G.; Phillips, D.; Glatt, H. Molekulaarsed tõendid orgaaniliste anioonide transporterite (OAT) osalemise kohta aristolochic acid nefropaatias. Toxicology 2009, 264, 74–79.

6. Yu, FY; Wu, TS; Chen, TW; Liu, BH Aristolochic acid I kutsus esile oksüdatiivse DNA kahjustuse, mis oli seotud glutatiooni ammendumise ja ERK1/2 aktivatsiooniga inimese rakkudes. Toksikool. In Vitro 2011, 25, 810–816.

7. Zhou, L.; Fu, P.; Huang, XR; Liu, F.; Chung, ACK; Lai, KN; Lan, HY Kroonilise aristolochhappe nefropaatia mehhanism: Smad3 roll. Olen. J. Physiol. Physiol. 2010, 298, F1006–F1017.

8. Zhou, L.; Fu, P.; Huang, XR; Liu, F.; Lai, KN; Lan, HY p53 aktiveerimine soodustab neerukahjustust ägeda aristolohhappe nefropaatia korral. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 21, 31–41.

9. Elrod, JW; Molkentin, JD Tsüklofiliin D ja mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoori füsioloogilised funktsioonid. Circ. J. 2013, 77, 1111–1122.

10. Devalaradža-Narašimha, K.; Diener, AM; Padanilam, BJ Cyclophilin D geeni ablatsioon kaitseb hiiri isheemilise neerukahjustuse eest. Olen. J. Physiol. Physiol. 2009, 297, F749–F759.

11. Jang, H.-S.; Ei, M.; Jung, E.-M.; Kim, W.-Y.; Southekal, S.; Guda, C.; Foster, KW; Oupicky, D.; Ferrer, FA; Padanilam, BJ Proksimaalne tuubuli tsüklofiliin D reguleerib rasvhapete oksüdatsiooni tsisplatiinist põhjustatud ägeda neerukahjustuse korral. Kidney Int. 2020, 97, 327–339.

12. Linkermann, A.; Bräsen, JH; Darding, M.; Jin, MK; Sanz, AB; Heller, J.-O.; De Zen, F.; Weinlich, R.; Ortiz, A.; Walczak, H.; et al. Kaks sõltumatut reguleeritud nekroosi rada vahendavad isheemia-reperfusioonikahjustust. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 12024–12029.

13. Park, JS; Pasupulati, R.; Feldkamp, ​​T.; Roeser, NF; Weinberg, JM Cyclophilin D ja mitokondriaalse läbilaskvuse üleminek neerude proksimaalsetes tuubulites pärast hüpoksilist ja isheemilist vigastust. Olen. J. Physiol. Physiol. 2011, 301, F134–F150.

14. Hou, W.; Leong, KG; Ozols, E.; Tesch, GH; Nikolic-Paterson, DJ; Ma, FY Tsüklofiliin D soodustab tubulaarsete rakkude kahjustusi ja interstitsiaalse fibroosi teket ummistunud neerus. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017, 45, 250–260.

15. Tang, PMK; Nikolic-Paterson, DJ; Lan, H.-Y. Makrofaagid: mitmekülgsed osalejad neerupõletiku ja fibroosi korral. Nat. Rev Nephrol. 2019, 15, 144–158.

16. Petejova, N.; Martínek, A.; Zadrazil, J.; Teplan, V. Äge toksiline neerukahjustus. Ren. Ebaõnnestumine. 2019, 41, 576–594.

17. Jiang, Z.; Bao, Q.; Sun, L.; Huang, X.; Wang, T.; Zhang, S.; Li, H.; Zhang, L. MtDNA ammendumise ja hingamisahela defektide võimalik roll aristolochic acid I-indutseeritud ägeda nefrotoksilisuse korral. Toksikool. Rakendus Pharmacol. 2013, 266, 198–203.

18. Yang, Y.; Liu, H.; Liu, F.; Dong, Z. Mitokondriaalne düsregulatsioon ja kaitse tsisplatiini nefrotoksilisuse korral. Arch. Toksikool. 2014, 88, 1249–1256.

19. Huang, X.; Wu, J.; Liu, X.; Wu, H.; Fan, J.; Yang, X. Nrf2 kaitsev roll aristolochhappest põhjustatud neerutuubulite epiteelirakkude kahjustuse vastu. Toksikool. Meh. Meetodid 2020, 30, 580–589.

20. Klausner, JM; Paterson, IS; Goldman, G.; Kobzik, L.; Rodzen, C.; Lawrence, R.; Valeri, CR; Shepro, D.; Hechtman, HB Postisheemilist neerukahjustust vahendavad neutrofiilid ja leukotrieenid. Olen. J. Physiol. Physiol. 1989, 256, F794–F802.

21. Ryan, J.; Kanellis, J.; Blease, K.; Ma, FY; Nikolic-Paterson, DJ Põrna türosiinkinaasi signaalimine soodustab müeloidrakkude värbamist ja neerukahjustusi pärast neeruisheemia/reperfusioonikahjustust. Olen. J. Pathol. 2016, 186, 2032–2042.

22. Singbartl, K.; Ley, K. Kaitse isheemia-reperfusiooni poolt põhjustatud raske ägeda neerupuudulikkuse eest, blokeerides E-selektiini. Crit. Care Med. 2000, 28, 2507–2514.

23. Leong, KG; Ozols, E.; Kanellis, J.; Badal, SS; Liles, JT; Nikolic-Paterson, DJ; Ma, FY Tsüklofiliini inhibeerimine kaitseb eksperimentaalse ägeda neerukahjustuse ja neerude interstitsiaalse fibroosi eest. Int. J. Mol. Sci. 2020, 22, 271.

24. Yang, F.; Ozols, E.; Ma, FY; Leong, KG; Tesch, GH; Jiang, X.; Nikolic-Paterson, DJ c-Jun Aminoterminali kinaasi signaalimine soodustab aristolohhappest põhjustatud ägedat neerukahjustust. Ees. Physiol. 2021, 12.

25. Lindblom, RS; Higgins, GC; Nguyen, T.-V.; Arnstein, M.; Henstridge, DC; Granata, C.; Snelson, M.; Thallas-Bonke, V.; Cooper, MINA; Forbes, JM; et al. Mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoori rolli piiritlemine diabeetilise neeruhaiguse korral, suunates tsüklofiliini D. Clin. Sci. 2020, 134, 239–259.

Khai Gene Leong, Elyce Ozols, John Kanellis, Frank Y. Ma ja David J. Nikolic-Paterson