Kas SARS-CoV-2 võib põhjustada otsest neeru- ja neeruinfektsiooni?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

California ülikooli Irvine'i meditsiinikooli nefroloogia, hüpertensiooni ja neerusiirdamise osakond, Orange, CA, USA; b California ülikooli David Geffeni meditsiinikooli patoloogia ja laborimeditsiini osakond Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Märksõnad:COVID-19, SARS-CoV-2, neerupatoloogia, immunohistokeemia, ribonukleiinhape

Abstraktne

Kontekst: Määramine, kas SARS-CoV-2 põhjustab otsest neerude nakatumist, on pildistamise ja molekulaarsete tööriistade piirangute tõttu keeruline.

Läbivaatamise teema: Üha suurem hulk vastuolulisi neeru biopsia ja lahkamise aruandeid tõstab esile selle vastuolulise probleemi.

Teine arvamus: kollektiivsete tõendite põhjal leevendavad ravimeetodid, mis parandavad hemodünaamilist stabiilsust ja hapnikuga varustamist või pärsivad komplemendi aktivatsiooni, tõenäoliselt ägedat.neerukahjustus COVID-i korral-19. Sel ajal moduleerib viirusinfektsiooni ja replikatsiooni pärssimine otseseltneerud kahjuon ebaselge.

Cistanche võib parandada neerufunktsiooni

Sissejuhatus

Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) viiruse puhang Hiinas 2019. aasta lõpus viis COVID-19 pandeemiani, mis on 1. oktoobri 2020 seisuga nõudnud üle 1 miljoni inimelu. SARS-CoV-2 näitab laialdast organotropismi, st paljude organsüsteemide rakud võivad olla otseselt nakatunud ja võivad toimida viiruse reservuaarina. Angiotensiini konverteeriv ensüüm 2 (ACE2) on SARS-CoV-2 funktsionaalne retseptor ja seda ekspresseeritakse enamikus elundites, kõrgeima ekspressiooniga neerudes (proksimaalsed tubulaarrakud ja podotsüütides) ja niudesooles [1]. Arvestades seda, mis on teada ACE2 kudede jaotumise kohta, on seos ägedaneerud vigastusja suurenenud suremusrisk COVID-i{0}} ning tungiv vajadus määrata kindlaks terapeutilised sihtmärgid, pole üllatav, et SARS-CoV- 2-seotudneerukahjustuson aktiivse uurimistöö valdkond.

Mitmed kaudsed SARS-CoV-2 ägedad teedneerudvigastuson selgitatud. Neerupatoloogia näitab erineva raskusastmega ägedat torukujulist kahjustust, mis hõlmab raskekujulise nekroosi, mis on tingitud viiruse poolt põhjustatud tsütokiinitormist, hüpokseemiast ja polüfarmaatsiast. Komplemendi ja koagulatsiooni kaskaadid käivituvad ja võivad üksteist aktiveerida [2]; neerutrombootilist mikroangiopaatiat esineb siiski vaid teatud juhtudel [3–6]. Teatatud on mõnest glomerulaarhaiguse juhtumist, millest kõige levinum on kokkuvarisev glomerulopaatia [6–10], mida võib seostada kõrge riskiga APOL1 geenivariantidega [7–9]. Samaaegselt SARS-CoV{14}} infektsiooniga on teatatud ka minimaalse muutuse haigusest, membraansest glomerulopaatiast, anti-GBM haigusest, infektsiooniga seotud glomerulonefriidist ja ANCA-ga seotud vaskuliidist [3, 6, 7, 11–13].

Cistanche võib parandada neerufunktsiooni

Tabel 1. 30. novembri 2020 seisuga uuringute kokkuvõte, mis on uurinud otsest SARS-CoV põhjustatud neeruinfektsiooni-2

Kas otsene viirusneeru infektsioonesineb koos SARS-CoV-ga-2 on vastuoluline teema. Tuvastamismeetodid hõlmavad histoloogiat, st immunohistokeemiat (IHC) ja transmissioonielektronmikroskoopiat (TEM) ja ribonukleiinhappe (RNA) analüüse, st in situ hübridisatsiooni (RNA-ISH) ja kvantitatiivset reaalajas pöördtranskriptaasi-polümeraasi ahelreaktsiooni. (RT-PCR). Nendel meetoditel on oma piirangud.

IHC kehtib ainult siis, kui antikeha sond on spetsiifiline; Kahjuks ei ole SARS-CoV-2 nukleokapsiidi valgu (NP) ja spike (S) antigeenide sihtmärgiks olevad kaubanduslikult saadavad antikehad hästi valideeritud. Eelkõige on muret tekitav anti-SARS-NP antikeha kloonist ID: 019 (Sino Biological, Peking, Hiina), mida on testitud paljudes tingimustes ja mis on näidanud mittespetsiifilist positiivset värvimist neeru parenhüümis.a [8]. Lisaks on proksimaalsed tuubulid nende intensiivse neeldumisvõime tõttu altid paljude antikehade mittespetsiifilisele värvimisele.

TEM on keeruline, kuna paljud ultrastruktuurid (mida nimetatakse viiruselaadseteks osakesteks) võivad viiruseid jäljendada [14]. Näiteks võivad multivesikulaarsed kehad podotsüütide tsütoplasmas ja klatriiniga kaetud endotsütoositud vesiikulid torukujulistes epiteelirakkudes olla viirusliku koroona välimusega [8, 15]. Mitmed COVID-i ajastu-eelse biopsia uuringud on näidanud, et struktuurid on morfoloogiliselt identsed "SARS-CoV-2 viirusosakestega" [16, 17]. Siiani ei ole teatatud uuringutest, mis kasutaksid immunoelektronmikroskoopiat spetsiifiliste viirusantigeenide jaoks.

RNA analüüse peetakse kõige tundlikumaks ja spetsiifilisemaks, kuid need võivad olla piiratud, kui viirus on tuvastatavast madalamal tasemel. RT-PCR nõuab koeproovi homogeniseerimist ja võib anda valepositiivse tulemuse, kui verd ei ole proovist hoolikalt välja pestud, nii et test tuvastab tegelikult rakuvälise tsirkuleeriva viiruse. Veelgi enam, kui koeproovid saadakse lahkamise ajal, võib surmajärgse autolüüsi ulatus ja raku degeneratsioon raskendada viiruse tuvastamise analüüside tõlgendamist.

Cistanche võib neere toniseerida

2020. aasta aprillist novembrini avaldatud vastuolulised uuringud on kutsunud esile jätkuva arutelu selle üle, kas SARS-CoV-2 põhjustab otsest neeruinfektsiooni (tabel 1). Mitmed surmajärgsed uuringud on teatanud SARS-CoV-2 tuvastamisest elektronmikroskoopia, IHC ja/või RNA analüüsidega [18–23] (sealhulgas üks medRxiv eeltrükk Diao jt poolt). Pange tähele, et kahes neist uuringutest kasutati SARS-NP-vastast antikeha, mis on tekitanud muret mittespetsiifilise signaali pärast, nagu eespool kirjeldatud [8]. Puelles et al. [22] esitasid veenvaid tõendeid viiruse RNA täpivärvimise kohta glomerulites ja tuubulites in situ hübridisatsiooni teel ning nende uuring hõlmas mitmeid SARS-CoV-2 negatiivseid kontrolle. Brauni jt uuring. [20] näitas kultiveeritud primaadi neeru tubulaarsete epiteelirakkude edukat nakatumist, kasutades homogeniseeritud neeruproove, mis saadi SARS-CoV-2 patsientide lahkamise ajal; seda tähelepanekut võib seletada ka viiruse esinemise võimalus neerukoes jääkveres.

Märkimist väärib see, et on teatatud raskustest RNA-ISH tõlgendamisel lahangukoes [5], mistõttu esineb harva tubulaarne positiivsus nii SARS-CoV-2-positiivsetel kui ka -negatiivsetel patsientidel. Seega võib lahkamiskoes RNA-ISH anda valepositiivseid tulemusi ning tõelise positiivse värvumise lävi ja omadused tuleb veel kindlaks määrata.

Seevastu eluspatsientide biopsia andmed ja muud lahkamisuuringud ei ole IHC, RT-PCR ja RNA-ISH abil SARS-CoV-2 neerudes tuvastanud [3, 5–11, 15, 24, 25] . Võimalik, et viiruse tuvastamise puudumine võib kajastada viiruse eemaldamist neerudest, kuna esmase SARS-CoV{11}} nakkuse ja neerubiopsia või lahkamise vahel on sageli viivitus. Sellegipoolest on negatiivsed teated rohkem kooskõlas tõsiasjaga, et SARS-CoV{13}} tuvastatakse uriinis harva ja uriinisisaldus ei ole korrelatsioonisneerudvigastus[26, 27]. Lisaks on veretase üldiselt madal või seda ei ole võimalik tuvastada [27]. Need andmed toetavad arvamust, et suurem osa SARSCoV-2 neerutüsistustest tulenevad tõenäoliselt kaudsetest mehhanismidest, isegi kui vähesel osal juhtudest võib tõepoolest ilmneda otsene neeruviirusinfektsioon.

Arvestades seda vaidlust, peaksid tulevased uuringud kasutama rangeid kontrolle, mis hõlmavad nii SARS-CoV-2-positiivseid kui ka negatiivseid kudesid. Mitme mudeli tuvastamise strateegiad, sealhulgas IHC, RNA-ISH ja immunoelektronmikroskoopia, on õigustatud. Usume, et ilma immunoelektronide tuvastamiseta ei piisa ainult morfoloogilisest hindamisest elektronmikroskoopia abil viirusosakeste olemasolu kinnitamiseks. Õnneks on tulemas SARS-CoV{5}} antikehade ja RNA-ISH avaldatud valideerimisuuringud [28], mis aitavad suunata sobivate kaubanduslikult saadavate antikehade ja RNA-ISH sondide kasutamist.

Tõestus viiruse replikatsiooni kohta inimese neerurakkudes on veel kinnitamata [29, 30]. Kollektiivsete tõendite põhjal parandavad ravimeetodid, mis parandavad hemodünaamilist stabiilsust ja hapnikuga varustamist või pärsivad komplemendi aktivatsiooni, tõenäoliselt COVID-i ägedat neerukahjustust-19. Sel ajal moduleerib viirusinfektsiooni ja replikatsiooni pärssimine otseseltneerudkahjuon ebaselge.

Huvide konflikti avaldus

WL Lau on saanud honorari ja/või toetust firmadelt Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi ja ZS Pharma. JE Zuckerman on Leica Biosystemsi tasuline konsultant. A. Gupta on esitanud kolm ajutist patenditaotlust PGD2 ja tromboksaan A2 antagonistide, sealhulgas ramatrobaani kasutamiseks COVID-i ravis-19 (taotlus nr 63/003 286, esitatud 31. märtsil 2020; 63/005 205, esitatud 3. aprill 2020 ja 63/027 751, mis on esitatud 2. mail 2020). K. Kalantar-Zadeh on saanud honorari ja/või toetust firmadelt Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate ja ZS Pharma.

Rahastamisallikad

Autorid tunnustavad rahastamist NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) ja NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ) kaudu.

Autori kaastööd

WLL ja JEZ koostasid käsikirja. WLL, JEZ, AG ja KKZ tegid parandusi ja kinnitasid lõpliku käsikirja versiooni.

Cistanche võib kaitsta neeruinfektsiooni

Viited

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Kas neer on SARS-CoV-2 sihtmärk? Am J Physiol Renal Physiol. 2020 1. juuni; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA jt. Äge neerukahjustus COVID-i korral-19: ilmnevad tõendid erineva patofüsioloogia kohta. J Am Soc Nephrol. 2020 juuli;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML jt. Ägeda neerukahjustuse või proteinuuriaga COVID{1}} patsientidel tehtud neerubiopsiate mitmekeskuseline klinopatoloogiline korrelatsioon. Olen J Kidney Dis. 2021 jaanuar;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML jt. Trombootiline mikroangiopaatia COVID-iga patsiendil-19. Kidney Int. 2020 august;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I jt. Surmajärgsed neerupatoloogia leiud COVID-iga patsientidel-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wachoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R jt. COVID-19: seotud neerukahjustus: neerubiopsia leidude juhtum. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y jt. Neerubiopsia leiud COVID-iga patsientidel-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kollane glomerulopaatia COVID-iga patsiendil-19. Kidney Int Rep. 2020 juuni;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM jt. Neerubiopsia leiud COVID-i{1}}, neerukahjustuse ja proteinuuriaga patsientidel. Olen J Kidney Dis. 2020 18. nov.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T jt. Äge neerukahjustus COVID-19-nakkusele järgnenud kokkuvarisevast glomerulopaatiast. Kidney Int Rep. 2020, 28. aprill;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML jt. Ägeda neerukahjustuse või proteinuuriaga COVID{1}} patsientidel tehtud neerubiopsiate mitmekeskuseline klinopatoloogiline korrelatsioon. Olen J Kidney Dis. 2021 jaanuar;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D jt. Anti-glomerulaarne basaalmembraani haigus COVID-19 pandeemia ajal. Kidney Int. 2020 sept; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E jt. De Novo ANCA-ga seotud vaskuliit ja glomerulonefriit COVID-is-19. Kidney Int Rep. 2020 nov;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivesikulaarsed kehad, mis jäljendavad SARS-CoV-d-2 COVID-ita patsientidel-19. Kidney Int. 2020 juuli;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG jt. Histopatoloogilised ja ultrastruktuursed leiud surmajärgse neeru biopsia materjalis 12 AKI ja COVID-iga patsiendil-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.