Ioniseerivast kiirgusest põhjustatud ajurakkude vananemine ja selle aluseks olevad potentsiaalsed molekulaarmehhanismid, 3. osa

See, kuidas autofagia säilitab valkude tootmist, hõlmab agregeeritud valkude vale voltimise ja lagunemise soodustamist. Mitokondriaalne kvaliteedikontroll hõlmab kahjustatud mitokondrite eemaldamist autofagia kaudu.

Akadeemilised ringkonnad on laialdaselt tunnustanud autofagia tähtsust keha tervise säilitamisel. Lisaks oma rollile tervise hoidmisel on sellel oluline roll ka mälu säilitamisel.

Autofagia mehhanism on oluline protsess metaboolsete saaduste eemaldamiseks rakkudest. See hoiab keha tervena, lagundades surnud rakkude osi ja vabastades kasulikke uusi toitaineid. Uuringud on näidanud, et autofagia soodustab ka neuronite ellujäämist ja toksilisest agregatsioonist tulenevate valgunaastude elimineerimist. Need naastud toimivad nii, nagu nad blokeerivad neuronite vahelisi sidekanaleid, põhjustades selliseid probleeme nagu mälukaotus.

Vananedes väheneb ka autofagia masinate funktsioon. See langus ei mõjuta mitte ainult keha immuunsust ja ainevahetust, vaid mõjutab negatiivselt ka neuronite funktsiooni ja tervist. Need probleemid põhjustavad kognitiivsete funktsioonide langust ja neurodegeneratiivsete haiguste esinemist eakatel. Seega, kui autofagiat saab tõhustada, võib see edasi lükata inimorganite ja aju vananemist, edendada rakkude tervist ning parandada mälu ja kognitiivseid võimeid.

Autofagia funktsiooni parandamiseks saame vastu võtta mõned lihtsad elustiilimuudatused, näiteks toitumisharjumuste muutmine, treeningu suurendamine ja piisava une säilitamine. Lisaks on tõestatud, et mõned ravimid soodustavad autofagia mehhanismi aktiivsust, näiteks suurte D-vitamiini annuste kasutamine autofagia edendamiseks ja ajufunktsiooni parandamiseks.

Kokkuvõttes mängib autofagia mehhanism füüsilise tervise ja mälu säilitamisel olulist rolli. Autofagiat suurendavad meetodid võivad aidata inimestel keha vananemist edasi lükata ja vähendada neurodegeneratiivsete haiguste riski. Autofagia mehhanismi aktiivsust soodustades kasulike elustiili ja farmakoloogiliste ravimeetodite abil saame paremini säilitada füüsilist tervist ja mälu ning elada paremat elu. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Autofagia lastiretseptorid tunnevad ära ubikvitiiniga modifitseeritud mitokondrid, hõlbustades nende sekvestreerimist autofagosoomides ja lüsosoomide poolt vahendatud lagunemist. Mitokondriaalse kahjustusega seotud molekulaarmuster on ka üks põletikuliste tsütokiinide tootmise käivitamise põhjusi.

Autofagia meetod vananemise reguleerimiseks on soodustada tuumakihi lagunemist ja lagunemist. Vananemise ajal lüsosoomist vabanevad vabad aminohapped toetavad anaboolseid aktiivsusi, sealhulgas põletikuliste tsütokiinide tootmist, mis moodustavad SASP (joonis 2).

3.1. Oksüdatiivne stress

Endogeense ROS-i tootmine on regulaarse raku metabolismi kõrvalsaadus, kuid eksogeenne ROS-i tootmine võib toimuda ka kiirguse ja keemiliste ühendite tõttu [107]. ROS-i saab pärast kiiritamist toota mitmest allikast [108]. Klassikaline radiobioloogia näitab, et võrreldes enamiku teiste oksüdatiivsete stressidega on vee radiolüüsil tekkiva ROS-i hulk väiksem ja hooldusaeg lühem. Kokkupuude ioniseeriva kiirgusega tekitab ROS-i DNA 2 nm vahemikus ja moodustab kompleksseid DSB-sid, põhjustades seeläbi kõrge tsütotoksilisuse.

Mitokondriaalse membraaniga seotud nikotiinamiidadeniinnukleotiidfosfaatoksüdaasidel (NOX) või muudel oksüdaasidel võib olla kaudne seos DDR-i rajaga.

Need oksüdaasid on oksüdatiivsest stressist põhjustatud rakulise ROS-i peamine allikas. [109–111]. Kiirgus võib samuti põhjustada ROS teket nendest allikatest, kahjustades mitokondreid ja stimuleerides NOX-i või muid oksüdaase [110, 111], mis viib ATP vabanemiseni, ioonkanalite aktiveerimiseni [112] ja purinergilise signaalini [113]. Üks näide pärast kiiritamist täheldatud kahjustusega seotud molekulaarmustrist (DAMP) on suure liikuvusega rühmaboksi 1 (HMGB1) valgu ekspressioon, kromatiini siduv tuumavalk, mis toimib ROS-i edasise soodustamiseks läbi teemaksulaadse retseptori 4 (TLR4) signaaliülekande. tootmine [114].

Kõrge ROS-i aktiivsus võib otseselt hävitada makromolekule nagu lipiidid, nukleiinhapped ja valgud. DNA kahjustus, tavaliselt ahela katkemise ja ristsidemete kujul, põhjustab genoomseid mutatsioone. Lisaks põhjustab ROS mõjutatud rakkudes kõrget oksüdatiivset stressi. Rakkudes sõltub oksüdatiivne kahjustus ROS-i kontsentratsioonist ning tasakaalust ROS-i ja antioksüdantide suhtelise taseme vahel.

Kui oksüdeerija-antioksüdantide tasakaal kaob, tekib oksüdatiivne stress, mis muudab ja hävitab mitut intratsellulaarset makromolekuli, nagu eelnevalt mainitud [115]. Vananemise vabade radikaalide teooria esitas Harman 1956. aastal ja seejärel näitas ta, et mitokondriaalne hingamine on peamine. endogeenne oksüdatiivse stressi allikas [116]. Vananemisega kaasneb ROS-i taseme tõus ning antioksüdantsete ensüümide, sealhulgas superoksiiddismutaasi, katalaasi ja glutatioonperoksidaasi aktiivsuse ja ekspressiooni vähenemine [117,118].

Lisaks on kiirgusest põhjustatud kahjustustel mitmeid raku kulumisele sageli iseloomulikke tunnuseid, näiteks somaatilised mutatsioonid, mis võivad vallandada vananemisega seotud haiguste arengu [119]. ROS ja reaktiivsed lämmastiku liigid (RNS) ründavad makromolekule ja põhjustavad oksüdatiivset stressi ning seda protsessi on seostatud mitmete haigustega. Samuti on leitud, et isegi madal ROS-i ja RNS-i tase võib põhjustada aju vananemist [120]. Arvatakse, et rakkude loomulik tundlikkus kiirgusele sõltub sellest tulenevast ROS-i tootmisest.

Vananevate rakkude kiiritamine, mis juba sisaldavad suures koguses aktiivset hapnikku, koormab kahtlemata üle antioksüdantide süsteemi, mis vastutab liigse hapniku metaboliitide eemaldamise eest [121]. Antioksüdantne kaitse terapeutiliste ja leevendatud IR annuste eest inimveres väheneb vanusega [122]. Need uuringud illustreerivad oksüdatiivse stressi reguleerimise süsteemide rolli vananevate rakkude kiirgustundlikkuse määramisel.

3.2. Mitokondriaalne düsfunktsioon

Mitokondrid esinevad neuronite dendriitides ja neuronite aksonites ning toodavad adenosiintrifosfaati (ATP), mis on vajalik elektrokeemiliseks neurotransmissiooniks ning rakkude hooldamiseks ja parandamiseks [123].

Rakkude ja organismide vananedes kipub elektronide transpordiahela (ETC) efektiivsus langema, suurendades elektronide leket ja vähendades ATP tootmist [124]. Enamik ajurakke näitab düsfunktsionaalsete mitokondrite järkjärgulist kuhjumist, nagu on täheldatud neuronite ja astrotsüütide võrdlusuuringutes erinevates vanuserühmades [125, 126]. Vanuse kasvades põhjustab mitokondriaalne düsfunktsioon suurenenud ROS-i tootmist, mis omakorda põhjustab mitokondrite edasist lagunemist ja üldist rakukahjustust [127].

Aktiivse hapniku peamine roll on aktiveerida kompenseeriv püsiseisundi reaktsioon. Kui ROS-i tase tõuseb üle teatud läve, tekib ROS-i homöostaasi tasakaalustamatus, mis lõppkokkuvõttes süvendab vanusega seotud kahjustusi [128]. Mitokondriaalne düsfunktsioon võib samuti põhjustada vananemist ROS-ist sõltumatute radade kaudu. Mitokondriaalsed defektid võivad mõjutada apoptoosi signaale, suurendades mitokondrite vastuvõtlikkust stressireaktsioonidele [129] ja vallandada põletikulise reaktsiooni, soodustades ROS-i vahendatud ja/või läbilaskvusega seotud põletikulist aktivatsiooni [124].

Lisaks võivad düsfunktsionaalsed mitokondrid avaldada otsest mõju rakkude signaaliülekandele ja organitevahelisele läbirääkimisele, avaldades negatiivset mõju välise mitokondriaalse membraani ja endoplasmaatilise retikulumi liidesele [130].

Loomade ajukoest eraldatud mitokondritel on palju vanusega seotud muutusi, sealhulgas mitokondriaalse DNA oksüdatiivse kahjustuse suurenemine [131], mitokondrite suurenemine või killustumine [132], depolariseerivate membraanidega mitokondrite arvu suurenemine [133] ja ETC funktsiooni kahjustus [134]. Mitokondriaalse DNA (mtDNA) mutatsioonid ja deletsioonid vanematel inimestel võivad samuti põhjustada vananemist [135].

Mitokondrites paikneva oksüdatiivse mikrokeskkonna tõttu puuduvad mtDNA-l kaitsvad histoonid. MtDNA parandusmehhanismide efektiivsus on samuti madalam kui tuuma DNA parandamise mehhanismidel. Seetõttu peetakse mtDNA-d vananemisega seotud somaatiliste mutatsioonide peamiseks sihtmärgiks [136].

Aju arengu ajal võib ebanormaalne mitokondrite purunemine põhjustada mitokondriaalset düsfunktsiooni ja liigset ROS-i tootmist, mille tulemuseks on ajurakkude vananemine, kognitiivsed häired ja ebanormaalne käitumine [137]. IR kokkupuude võib esile kutsuda mitokondriaalse düsfunktsiooni, mis kaudselt käivitab vananemise. Muutuste ajaline kulg. mis ilmnevad pärast kokkupuudet viie Gy -kiirgusega, on järgmine.

Esiteks tõuseb raku ROS-i tase märkimisväärselt esimeste minutite jooksul, kuid väheneb 30 minuti jooksul. Seejärel tuvastatakse mitokondriaalne düsfunktsioon 12 tundi pärast kiiritamist, mida näitab nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NADH) dehüdrogenaasi aktiivsuse vähenemine, mis on ROS-i ETC-st vabanemise esmane regulaator [138]. Limoli et al. uuris mitokondriaalse membraani potentsiaali ebastabiilsetes GM10115 rakkudes pärast kiirgusega kokkupuudet.

 Nad täheldasid, et düsfunktsionaalsete mitokondrite arv suurenes ja mitokondriaalse membraani potentsiaal vähenes [139]. IRioniseerib veemolekule (H2O), mille tulemuseks on peamiselt •OH, suurima kahju tekitava võimega ROS tootmine [140]. •OH võib oksüdeerida bioloogilisi molekule, nagu valke ja lipiide [121,141].

Sisemine mitokondriaalne membraan sisaldab fosfolipiide, nagu fosfatidüülkoliin, fosfatidüületanoolamiin ja kardiolipiin, mis on vajalikud mitokondriaalse ETC erinevate ensüümide optimeerimiseks ja funktsioonide toetamiseks [142, 143].

Kõik muutused membraani lipiidide profiilis, nagu lipiidide sisalduse vähenemine ja peroksüdatsioon, võivad põhjustada või suurendada O2- tootmist ETC ensüümide elektronlekke kaudu. Seetõttu indutseerib kiiritamise tõttu tekkiv •OH fosfolipiidide peroksüdatsiooni kaudu mitokondriaalset oksüdatsiooni, soodustades seeläbi O2 tootmist.

3.3. Telomeeride hõõrdumine

Telomeerid on spetsiaalsed tuumavalgukompleksid, mis kaitsevad eukarüootsete rakkude lineaarsete kromosoomide otste. Telomeerid on seotud iseloomuliku polüproteiinikompleksiga, mida nimetatakse shelteriiniks [144], mis takistab DNA parandamise sisenemist telomeeridesse, mis muidu "parandataks" näiliste DNA katkestuste olemasolu tõttu, mis viib selle piirkonna DNA kahjustuste parandamise vähesele võimele.

Seetõttu kutsub telomeeride kahjustus sageli esile rakkude vananemise ja/või apoptoosi [145,146]. Varjukomponentide funktsiooni kadumine kutsub esile kudede regeneratsiooni kiire nõrgenemise ja kiirendab vananemist, isegi kui telomeerid on normaalse pikkusega [147]. IR võib indutseerida rakkude proliferatsiooni, apoptoosi ja vananemist, mis kõik on seotud telomeeridega. oksüdatiivsed kahjustused ja DNA katkemine.

Uuring perifeerse vere kohta, mis saadi 83 Chornobyl puhastusvahendist, näitas, et võrreldes tervete veredoonorite omadega oli Chornobyl puhastusvahendites telomeeride suhteline pikkus oluliselt lühem. See uuring näitas, et väikese annuse kiiritamine viis telomeeride lühenemiseni ja muutused püsisid isegi 20 aastat pärast kiiritamist [148].

Mikrogliia vananemine võib olla seotud ka telomeeride lühenemisega. Telomeeri pikkuse inmikroglia vähenemine võib viia nende rakkude võimeni reageerida asjakohaselt kesknärvisüsteemi kahjustavale infektsioonile, mis viib apoptoosini [149].

Oluline on märkida, et Alzheimeri tõvega patsientide ajus näitab mikrogliia alatoitumine tugevaimat seost tau-positiivsete neuronite degeneratsiooniga, st tau patoloogiat seostatakse mikrogliia alatoitumusega.

Seega on ajupõletiku asemel neurodegeneratsiooni peamiseks põhjuseks mikrogliia toe puudumine. Mikrogliia vanus võib olla seotud telomeeride lühenemisega. Telomeerid on eukarüootsete kromosoomide otsad ja lühendavad vananemist, mis toob kaasa iseenesliku uuenemisvõimega mikrogliia "replikatsiooni" tunde [150].

Unryni jt uuring, milles osales 20 kaugelearenenud pea- ja kaelavähiga eakat patsienti. näitas, et kiiritusravi põhjustas telomeeride pikkuse tugeva lühenemise kõigil patsientidel [151].

Zhang et al. uuris telomeeride düsfunktsiooni mõju neuronite ja mitootiliste närvirakkude (astrotsüüdid ja neuroblastoomirakud) vahendatud telomeerse korduvusfaktori 2 (TRF2) poolt vahendatud pärssimise kaudu. Nad näitasid, et telomeeride düsfunktsioon käivitab DDR-id ning kutsub esile p53 ja p21 aktivatsiooni ning vananemise [152]. Raku vastused IR-le hõlmavad rakutsükli kontrollpunkti peatamist ja programmeeritud rakusurma. Kuna kiirgus põhjustab DNA kaheahelalisi katkestusi, mille tulemuseks on telomeeride pikkuse vähenemine, näib, et kiirgusreaktsioon tuleneb sobimatult indutseeritud raku vananemisest [153].

IR-st tingitud kiirendatud vananemise aluseks olev mehhanism on sama, mis ROS-vahendatud vananemise aluseks. Telomeeride kiirguskahjustused on samuti sarnased nendes piirkondades täheldatud oksüdatiivsetele kahjustustele ja põhjustavad telomeeride edasist lühenemist ja rakkude vananemise kiirendamist. Suur annus IR-d võib põhjustada tohutut rakusurma, mille tulemuseks on rakkude ebakompenseeriv jagunemine. Kiirenenud proliferatsioon viib telomeeride lühenemiseni, kiirendades seeläbi kogu organismi vananemist, nagu on täheldatud IR-ga kokku puutunud isikutel [154]. Seetõttu võib telomeeride lühenemist pidada üheks kiirgusest põhjustatud vananemise aluseks olevaks mehhanismiks [155].

3.4. DNA kahjustus

IR indutseerib DNA kahjustusi nii otseste kui ka kaudsete radade kaudu. Otsene rada viitab DNA ionisatsioonile kiirgusenergia kaudu ja kaudne rada viitab suure hulga ROS-i tekkele pärast veemolekulide radiolüüsi. Viimane rada võib esile kutsuda DNA kahjustusi mitmesuguste mehhanismide kaudu, sealhulgas aluse kahjustus ja vabanemine, depolümerisatsioon, ristsidumine ja ahela katkestamine [156].

Sellised DNA kahjustused, eriti DSB-d, käivitavad keerukad ja kõrgelt reguleeritud DDR-i ja parandamise teed. DNA ionisatsioon kahjustab otseselt geneetilisi makromolekule, samas kui tsütosooli ionisatsioon põhjustab aktiivsete ainete, nagu •OH, teket. Hüdreeritud elektronid ja vesinikuaatomid, mis difundeeruvad nanoskaala ümbritsevatesse ionisatsioonisündmustesse, reageerivad paratamatult DNA komponentidega ja kahjustavad neid kaudselt. Osa sellest kahjustusest esineb geneetilises molekulaarahelas, mis põhjustab agregeeritud DNA kahjustuste või mitmete kahjustuskohtade tekke.

Sellise kahjustuse endogeense olemuse tõttu paraneb see tõenäolisemalt vigadele kui hõredalt jaotunud kahjustustele, mis põhjustab pöördumatuid rakukahjustusi [157]. Molekulaarsel tasandil näitavad kiiritatud mikrogliia DDR-ide, raku stressi, rakuga seotud geenide ülesreguleerimist. tsükli peatamine ja oksüdatiivse stressi teed [158, 159]. Rakkudel on väga konserveerunud ja keeruline DNA kahjustuste tuvastamise ja parandamise võrk (DDR), mida nad kasutavad erinevat tüüpi DNA kahjustustele reageerimiseks [160]. Uuringud, milles kasutati kaubanduslikke rakuliine ja primaarset kultuuri, on näidanud, et DNA kahjustus võib viia püsiva rakutsükli seiskumiseni [161], mille tulemuseks on pöördumatu seisund, kus kahjustatud rakud võivad ellu jääda, kuid ei saa vohada, mida nimetatakse raku vananemiseks [162].

Küpsetes neuronites ei piisa homoloogsest rekombinatsioonist ja mittehomoloogsetest terminaliühendustest DSB-de nõuetekohaseks parandamiseks, tõenäoliselt seetõttu, et need rakud ei jagune. Seetõttu arvatakse üldiselt, et neuronid suurendavad aja jooksul parandamata DNA kahjustusi, mis võib kaasa aidata neurodegeneratiivsetele haigustele [163]. Ägedates staadiumides pärast kiirgusega kokkupuudet põhjustab kiirgus kõige53-vahendatud kiiret primaarset apoptoosi ja hilist sekundaarset apoptoosi (seotud mitootiliste mutatsioonidega), kõrvaldades seeläbi tõsiselt kahjustatud rakud.

Ajurakud reageerivad sageli p53 aktivatsioonile apoptoosi asemel püsiva rakutsükli peatamise kaudu [164]. Vananedes kuhjuvad DNA kahjustused, mis kutsuvad esile rakufunktsiooni kadumise ning rakkude ja kudede degeneratsiooni. Vigane parandamine võib aga põhjustada mutatsioone ja kromosoomaberratsioone. Parandamata DNA kahjustus põhjustab sageli rakkude düsfunktsiooni või vananemist, mis põhjustab mitmeid patoloogiaid ja rakusurma vananemise ajal [165,166]. DDR-i stimuleerimine IR-ga käivitab kaasasündinud ja adaptiivse immuunregulatsiooni. DDR-i jätkuv aktiveerimine soodustab põletikuliste tsütokiinide tootmist, kaasates IL-6 ja IL-8 [167], käivitades põletikulisi reaktsioone, mis võivad kahjustada ümbritsevaid kudesid.

Nimelt võib DNA kahjustus tekkida mitte ainult tuumas, vaid ka mitokondrites ning mtDNA on kahjustuste suhtes haavatavam kui tuuma DNA. ROS on peamine mtDNA mutatsioonide allikas, mis võivad akumuleeruda koos vanuse ja haiguse progresseerumisega [168,169]. Lisaks põhjustab DDR rakkude vananemist ja jätkuv vananemine indutseerib SASP-i, milles vabanevad põletikulised tsütokiinid.

Need vahendajad mõjutavad naaberrakke ja kutsuvad esile mitmesuguseid patoloogiaid [170]. Parandamata DDR kutsub esile rakkude vananemise p53 raja kaudu, aktiveerib SASP, põhjustab põletikueelsete tsütokiinide sekretsiooni ja aktiveerib veelgi kaasasündinud immuunvastust, mille tulemuseks on kudede vananemine ja vananemine. seotud haigused [171–173]. Vananevaid rakke iseloomustab kõige tavalisema vananemismarkeri SA- -gal suurenenud aktiivsus ja p21WAF1/Cip1 suurenenud ekspressioon. Kuigi p21 võib IR-ga kokkupuutel soodustada rakkude vananemist, võib see soodustada ka G1 rakutsükli peatamist.

Kuid see ei ole alati korrelatsioonis p53 aktiivsusega. Nii p53 kui ka p21 aktiveerimine vananevates rakkudes on ajutine, kuna p53 ja p21 ekspressioon väheneb lõpuks ja p16Ink4Säilitab vananevates rakkudes kasvu peatamise [174]. Vastupidiselt replikatiivsele vananemisele ei sõltu DNA kahjustusest põhjustatud stressist põhjustatud enneaegne vananemine (SIPS) telomeeri pikkusest või funktsioonist [175, 176].

For more information:1950477648nn@gmail.com