Intranasaalne insuliin Alzheimeri tõve jaoks, 1. osa

Abstraktne

Aju insuliini signaalimine aitab kaasa mälufunktsioonile ja võib olla elujõuline sihtmärk mäluhäirete, sealhulgas Alzheimeri tõve ennetamisel ja ravimisel.

See lühike jutustav ülevaade uurib kesknärvisüsteemi (KNS) insuliini intranasaalse manustamise potentsiaali parandada mälu jõudlust tervise ja haiguste korral, keskendudes kõige värskematele tulemustele. 

Haigus ei tähenda tingimata mälu vähenemist või halvenemist. Mõned uuringud näitavad, et mõnel haigusel on mälu parandav mõju.

Näiteks mõnedel inimestel on pärast aneurüsmioperatsiooni mälu paranenud, mis võib olla tingitud operatsioonist põhjustatud suurenenud verevoolust. Kõrge vererõhk võib mõjutada aju verevoolu, põhjustades kognitiivseid häireid ja mälukaotust, kuid mälu võib raviga paraneda. Uuringud näitavad, et liikumine ja tervislikud toitumisharjumused on kognitiivsete häirete ennetamiseks ja mälu parandamiseks üliolulised.

Lisaks võivad mõned haigused, näiteks Alzheimeri tõbi, põhjustada mälu halvenemist. Kuigi seda on raske aktsepteerida, peaksime selle olukorraga ennetavalt silmitsi seisma ja võtma asjakohaseid meetmeid oma kahjude piiramiseks.

Näiteks näitavad uuringud, et regulaarne treenimine ja sotsiaalsete sidemete säilitamine võivad aeglustada kognitiivsete häirete progresseerumist ja Alzheimeri tõve teket. Lisaks võib positiivse suhtumise säilitamine ja piisav uni soodustada ka head mälu jõudlust.

Lühidalt võib öelda, et haigused võivad mälule erinevalt mõjutada, kuid me peaksime püüdlema positiivse lähenemise poole, et soodustada mälu kogunemist ja tugevdamist ning võtta koheselt asjakohaseid ravi- ja ennetusmeetmeid. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb paljudest selles sisalduvatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Kontseptsiooni tõestamise uuringud ja (piloot)kliinilised uuringud kerge kognitiivse kahjustusega või Alzheimeri tõvega isikutega näitavad, et insuliini äge ja pikaajaline intranasaalne manustamine parandab mälu jõudlust ja viitavad sellele, et aju insuliiniresistentsus on Alzheimeri tõve patofüsioloogiline tegur koos metaboolse düsfunktsiooniga või ilma selleta. .

Eeldatakse, et intranasaalselt manustatud insuliin parandab sünaptilist plastilisust ja piirkondlikku glükoosi omastamist, samuti leevendab Alzheimeri tõve neuropatoloogiat; käsitletakse hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telje aktiivsuse ja unega seotud mehhanismide muutuste täiendavat panust.

Kuigi on veenvalt tõestatud, et intranasaalne insuliini manustamine on tõhus ja ohutu, rõhutavad suuremahuliste kliiniliste uuringute hiljutised tulemused vajadust täiendavate uuringute järele, mis võivad samuti anda uusi teadmisi soolistest erinevustest intranasaalsele insuliinile reageerimisel ja aidata kaasa manustamisseadmete optimeerimisele. et mõista täielikult intranasaalse insuliini potentsiaali Alzheimeri tõve korral.

1 Sissejuhatus: Insuliin ajus

Enam kui 200 uuringul põhinevate hinnangute kohaselt elas 2015. aastal maailmas peaaegu 50 miljonit inimest dementsusega, aastaks 2030 peaks see arv kasvama 75 miljonini ja 2050. aastaks 132 miljonini [1].

Hiljutised oletused, et dementsuse esinemissagedus ja levimus võivad jääda stabiilseks või isegi väheneda, pakuvad lootust [2], kuid haigestunud inimeste suur koguarv ja dementsusega seotud kahjustuste tõsidus patsientide ja nende perede igapäevaelus rõhutavad dementsuse tõsidust. väljakutse, mis tekitab ülemaailmsetele tervishoiusüsteemidele ka märkimisväärse rahalise koormuse (2015. aastal ulatus see hinnanguliselt 818 miljardi USA dollarini [3]).

Alzheimeri tõbi (AD) on dementsuse peamine põhjus, kuid selle kurnava haiguse jaoks pole endiselt põhjuslikke ravimeetodeid (koliinesteraasi inhibiitoreid ja memantiini kasutatakse sümptomite leevendamiseks varases staadiumis).

Kognitiivsete ja funktsionaalsete võimete progresseeruv kadu AD korral on seotud hälbivate, valesti volditud ja agregeerunud oligomeersete amüloid-beeta (A) peptiidide ja hüperfosforüülitud tauga, kuid AD etioloogia on endiselt halvasti mõistetav [4]. Hiljutised uuringud näitavad, et insuliini toime aju võib olla selle patogeneesi võtmetegur, aga ka sekkumiste sihtmärk selle laastava haiguse ennetamiseks ja raviks.

Kuigi võrreldes teiste neuroteaduse valdkondadega on kesknärvisüsteemi (KNS) insuliini signaalimine suhteliselt noor teema, on viimased 30 aastat oluliselt edendanud meie arusaamist insuliini rolli mehhanismidest ja funktsioonidest ajus ja ajus.

Insuliiniretseptorite olemasolu roti ajus demonstreeris esmakordselt Havrankovaet al. aastal 1978 [5]; mitte palju hiljem tuvastati insuliiniretseptorid ka inimese ajus [6]. Insuliini kontsentratsioonid tserebrospinaalvedelikus (CSF) ja plasmas on korrelatsioonis, kuid tserebrospinaalvedelikus on insuliini kontsentratsioonid palju madalamad [7]. Eeldatakse, et suurema osa ajuinsuliini allikas on perifeerne insuliin, mis läbib hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​küllastuva retseptori vahendatud transpordimehhanismi kaudu[8].

Loomadelt on leitud mõningaid lokaalse insuliinitootmise näitajaid ajukoores [9, 10] ja on teateid insuliini transkriptsioonist inimese ajukoes[11], kuid eeldusel, et insuliini vabaneb ajus otsustavas koguses, puuduvad ikka veel ühtsed tõendid. [12].

Kuna aju ei toetu oma energiavarustuse reguleerimisel põhiliselt insuliinile [13, 14], jäi kesknärvisüsteemi insuliiniretseptorite funktsioon esmalt tabamatuks; Tänapäeval on teada, et siiseuropeptiid mõjutab paljusid funktsioone, sealhulgas perifeerset energiat ja glükoosi homöostaasi [15, 16], kasvu[17] ja eelkõige neuronite plastilisust [18]. Stephen Woods ja tema meeskond olid esimesed, kes viisid läbi põhjalikud uuringud, mis näitasid, et insuliin, mis ringleb vereringes proportsionaalselt keharasvavarudega, toimib ajus, et vähendada toidutarbimist [19].

Seda rahastamist korrati korduvalt [20, 21] ja insuliini peetakse nüüd oluliseks rasvumise signaaliks, mis annab keha perifeeriast tagasisidet kesknärvisüsteemi vooluringidele, mis kontrollivad energiatarbimist [22]. Pole üllatav, et ainevahetuse jaoks nii ilmse tähtsusega signaali puhul keskendusid teadusuuringud esmalt aju insuliini signaaliülekande sellele aspektile. Vahepeal on aga selgunud, et insuliini kesknärvisüsteemi funktsioon on seotud kognitiivsete protsessidega, mis viitab sellele, et ajuinsuliini toime moodustab ka neuroendokriinse seose ainevahetuse ja tunnetuse vahel ning võib olla sobiv sihtmärk nii metaboolsete kui ka kognitiivsete häirete ravis [23].

Ülekaalulisuse ja/või II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel on erinev perifeerne insuliiniresistentsus (st efektiivse insuliini signaaliülekande vähenemine või puudumine), on aju samuti insuliini suhtes vähem tundlik, mis toetab seisukohta, et aju suhteline insuliiniresistentsus. või insuliinipuudus kesknärvisüsteemis on düsfunktsionaalse metaboolse kontrolli võtmetegur [24].

Nagu selles ülevaates arutatakse, aitab aju insuliinitundlikkuse häire tõenäoliselt kaasa mäluhäiretele, sealhulgas AD; insuliini potentsiaali AD ennetamisel ja ravis illustreerivad tõendid selle kohta, et insuliini kohaletoimetamine kesknärvisüsteemi parandab kognitiivset funktsiooni tervetel inimestel ja pealegi kognitiivsete häiretega või AD-ga patsientidel.

Sellega seoses pakub eriti huvi intranasaalne (IN) lähenemisviis insuliini kättesaadavuse suurendamiseks kesknärvisüsteemis, kuna seda on edukalt kasutatud enamikes viimastes uuringutes, millele käesolev jutustuslik ülevaade keskendub.

Otsingustrateegia keskendus PubMedi ingliskeelsete tulemuste ümber koos terminitega "intranasaalne", "aju", "insuliin", "kognitsioon", "mälu" ja "AD" kuni 2020. aasta septembrini ning vastavate väljaannete viiteloendid, keskendudes alates 2017. aastast avaldatud töödele.

Pange tähele, et aju insuliini signaaliülekande (ja IN-insuliini vastavate kasulike mõjude) tähtsus on seotud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste seisunditega, nagu vaskulaarne kognitiivne kahjustus[25], Parkinsoni tõbi [26, 27], traumaatiline ajukahjustus [28], Huntingtoni tõbi [29]. , 30], depressioon [31] ja sõltuvust tekitav käitumine [32], mis jäävad käesoleva paberi käsitlusest välja.

2 Insuliini intranasaalne manustamine kesknärvisüsteemi

BBB, rakkude endoteelikiht ja tihedad ühendused, eraldab kesknärvisüsteemi perfuseerivad veresooned selle keskkonnast, kaitstes seeläbi aju toksiinide ja infektsioonide eest, võimaldades samal ajal gaasi- ja ioonivahetust. See reguleerib molekulide sisenemist ajju ja sealt väljumist ning toimib suhtlusliidesena, mis on varustatud retseptorite ja transportijatega hormonaalsete signaalide, sealhulgas insuliini jaoks [33].

BBB on passiivselt läbitav molekulidele, mille suurus on alla 400 Da ja milles on vähem kui kaheksa kuni kümme vesiniksidet; lisaks võimaldab suuremate molekulide aktiivset, sageli küllastuvat transporti [34]. Molekulmassiga 5808 Da on insuliin liiga suur, et passiivselt läbida BBB ja seetõttu sõltub see ajju sisenemiseks aktiivsetest transpordimehhanismidest [35].

Insuliini kontsentratsioon CSF-is suureneb pärast intravenoosset infusiooni meestel [7], kuid vere-CSF-i transpordi efektiivsust piiravad sellised tingimused nagu kehakaalu tõus [36]. Loomkatsetes manustatakse insuliini rutiinselt kesknärvisüsteemi, näiteks otsese intratserebroventrikulaarse [19] või hüpotalamuse infusiooni teel [37]. Süsteemsetsinsuliini manustamine hormooni kesknärvisüsteemi mõjude uurimiseks on pikka aega olnud inimestega tehtud katsete valikmeetod [nt 38–41], kuid sellel lähenemisviisil on mõned olulised puudused.

Süsteemsest insuliiniinfusioonist põhjustatud vere glükoosikontsentratsiooni langus alla teatud läve kahjustab paratamatult kognitsiooni [42] ja aktiveerib endokriinseid (stressi) telgi, mis võivad mõjutada aju funktsiooni [43]. Insuliinist põhjustatud hüpoglükeemiat saab ära hoida samaaegse glükoosiinfusiooniga, mis aga võib iseenesest mõjutada (kognitiivseid) ajufunktsioone. Euglükeemilised-hüperinsulineemilised klambrid on pealegi aja- ja töömahukad ning ei võimalda vahet teha otseste ajumõjude ja viaperifeersete radade vahendatud mõjude vahel.

Insuliini IN manustamisviis ületab need metodoloogilised takistused. Esimese USA patendi INadministratsiooni kohta BBB-st mööda hiilimiseks ja aju sihikule andis William H.

Frey II aastal 1989 [44], millele järgnes teine ​​patent IN-insuliini kohta AD ja Parkinsoni tõve raviks [45] ning kontseptsiooni tõestamise demonstratsioon loomadel [nt 46–48]. Sprague-Dawley rottidega tehtud katsed, mis põhinevad gamma loendamisel ja koelõikude suure eraldusvõimega fosforkujutisel, viitavad sellele, et pärast IN manustamist aktiveerib insuliinitaoline kasvufaktor -1 kiiresti mitut kohta ajus ja seljaajus [48]. Samuti on näidatud, et intranasaalselt manustatud neuropeptiidid jõuavad aju struktuurideni, mis on olulised kognitiivse funktsiooni jaoks [49].

Arvestades, et neuropeptiidide neuronaalne transport ninaõõnest haistmissibulani võtab aega mitu tundi [50], eeldatakse, et intranasaalselt manustatud peptiidid liiguvad peamiselt neuronaalset välist teed pidi, st läbi haistmisepiteeli rakkudevaheliste lõhede, mis asuvad ülemine turbinaat ja nina vaheseina vastas [51, 52]; on näidatud täiendavat transporti piki kolmiknärvi harusid ajutüve piirkondadesse [48, 53]. Inimestel tehtud uuringud näitavad, et intranasaalselt manustatud insuliin võib BBB-st mööda minna ja jõuda kesknärvisüsteemi 1 tunni jooksul pärast manustamist [54].

Süsteemne imendumine pärast IN-insuliini manustamist on mõõdukate annuste [54] puhul tühine ja näib vallandavat kõrvaltoimeid, nagu kortisooli ja kasvuhormooni taseme tõus, ainult siis, kui kumulatiivsed annused ületavad ligikaudu 200 RÜ [55]. Seetõttu on ka ebatõenäoline, et BBB transport pärast vereringesse imendumist on aju omastamise ja IN-insuliini funktsionaalse mõju peamine tegur. INpathway pikendab lisaks insuliini poolväärtusaega, minimeerides maksa esmase eliminatsiooni [56]. Samuti võib olla võimalik sihtida konkreetseid ajupiirkondi, eriti neid, mis on manustamiskoha lähedal [57].

Tänu oma lihtsale metoodikale ja soodsale ohutusprofiilile [58] (vt jaotist 4.3) pakub IN-insuliini ajju manustamise meetod mitteinvasiivset ja lihtsalt kasutatavat lähenemist, mida on nüüdseks laialdaselt kasutatud prekliiniliste, kuid ka kliinilised uuringud (põhjalikud ülevaated insuliini ja teiste peptiidide IN-i manustamise kohta vt näiteks [52, 59, 60]). Tõepoolest, näib, et peale oksütotsiini [61] on insuliin hormoon, millel on kõige paljulubavamad tõendid funktsionaalse efektiivsuse kohta pärast IN-i manustamist.

3 Intranasaalne insuliin ja mälu

3.1 Intranasaalse insuliini poolt indutseeritud mälu paranemine inimestel ilma kognitiivsete häireteta

Insuliini IN-tee kaudu manustatava kesknärvisüsteemi kasulikku kognitiivset mõju on demonstreeritud tervete inimestega läbi viidud uuringute seerias [62–66]. Kaheksa nädalat IN-insuliini manustamist (4 × 40 RÜ/päevas vs lahjendi) noortele meestele ja naistele [63] parandas nädal varem kodeeritud 30-sõnalise loendi hiline meeldetuletus, mis mõõdab hipokampusest sõltuvat deklaratiivset mälu.

Seevastu kohene sõnakutsumine 3 minutit pärast kodeerimist ja mittedeklaratiivsed mälufunktsioonid jäid muutumatuks [63]. Indeklaratiivse mälu paranemist võib isegi intensiivistada, kui manustada kiiretoimelise insuliini analoogi aspartinsuliini [64]; aspartinsuliinil on vähenenud kalduvus iseseisvalt assotsieeruda, kuid jagab tavalise insuliini retseptoritega seondumise profiili [67].

Ägedate paradigmade puhul saadi esialgsed tõendid soost sõltuva insuliini mõju kohta mälufunktsioonile, kuna naised, kuid mitte mehed, parandasid pärast 160 RÜ insuliini saamist platseeboga (lahjendiga) võrreldes deklaratiivse ja töömälu ülesannetega [62]. Järgnevates katsetes parandas IN-insuliin võrreldes platseebo (lahjendi) manustamisega enne öist und naistel sõnapaaride omandamist järgmisel õhtul, meestel oli vastupidine mõju [65].

Akuutses eksperimendis, mis hõlmas ainult terveid meessoost osalejaid [66], suurendas IN insuliin võrreldes platseeboga (lahjendi) ruumimälu lõhna-väljakutsumist, samas kui INinsuliini (lahjendi vastu) kahjustavat toimet haistmistundlikkusele täheldati noortel tervetel naistel, kuid mitte meestel. [68].

Kuigi eksperimentaalsed näitajad IN-insuliini metaboolse mõju ülekaalu kohta meestel kui naistel [62, 69] toetavad oletust soolise erinevuse kohta IN-insuliini funktsionaalses reaktsioonis, on uuringud suuremate kognitiivsete häiretega mees- ja naissoost osalejate valimitega andnud vaid juhuslikke tõendeid. 70]. Loomkatsed viitavad sellele, et östrogeeni signaalimine muudab insuliini mõju kesknärvisüsteemile [71], kuid sellega seotud uuringud inimestel ei toeta oletust, et östrogeen võib suurendada tundlikkust insuliini mäluefekti suhtes [72].

Praegu puuduvad süstemaatilised uuringud sooliste erinevuste kohta aju insuliini mõjude, aluseks olevate mehhanismide või võimalike tagajärgede kohta AD ennetamisele ja ravile. See on mõnevõrra üllatav, arvestades, et AD vanusespetsiifiline levimus on naistel kõrgem [1] – USA-s on kaks kolmandikku AD-ga inimestest naised[73] – ja et AD risk on ɛ4 variandi kandjatel. apolipoproteiin E geen (apoE ε4), juhusliku AD riskifaktor [74], mille esinemissagedus meestel ja naistel ei erine, on naistel neli korda kõrgem kui 65–75-aastastel naistel [75] (täiendavate AD-ga seotud sooerinevuste kohta vt. [76]).

Lisaks on naistel suurem risk süsteemse insuliiniresistentsuse tekkeks [77]. Normaalkaaluliste inimeste [63] tulemustega võrreldes näitasid ka rasvunud mehed, kellele manustati sama paradigma kohaselt 8 nädala jooksul IN insuliini, võrreldes platseeboga (lahjendiga). deklaratiivne mälu [78]. Elektrofüsioloogilisi tõendeid IN inuliini mõju kohta ajufunktsioonile saadi katsetes, mis põhinesid magnetoentsefalograafial [79] või peanaha registreeritud sündmustega seotud [80] ja alalisvoolu ajupotentsiaalide [81] mõõtmisel.

Viimases uuringus täheldati mõne minuti jooksul pärast IN ja intravenoosset insuliini boolusmanustamist suures osas võrreldavat negatiivset nihet alalisvoolu potentsiaalides, mis eeldati peegeldavat rakuvälise ioonkontsentratsiooni muutusi gliaalaktiivsuse tõttu[82]. Need leiud viitavad insuliini kiirele mõjule inimeste ajutegevusele ja sellele, et IN-insuliini manustamine võib jäljendada intravenoosselt manustatud ja arvatavasti endogeense insuliini mõju ajule. Ajuinsuliinil võib olla mitte ainult kognitiivseid, vaid ka emotsionaalseid funktsioone. IN-insuliini manustamise 8-nädalane paradigma kutsus esile enesehinnangu paranemise nii normaalkaalus [63] kui ka rasvunud osalejatel[78].

Hiirtel suurendab IN insuliin objektide mälu ja indutseerib anksiolüütilisi käitumuslikke mõjusid [83], samas kui lentiviiruse poolt vahendatud hüpotalamuse insuliiniretseptori ekspressiooni allareguleerimine rottidel kutsub esile depressiivse ja ärevusega sarnase käitumise [84]. Dieedist põhjustatud rasvumisest tingitud glükoositaluvuse halvenemine tühistab samuti insuliini mälu parandava ja anksiolüütilise toime [83]. Kokkuvõttes näitavad need leiud, et kesknärvisüsteemi insuliini signaalide häired võivad kaasa aidata ainevahetushäirete, nagu rasvumine ja diabeet, ning kognitiivsete häirete ja düsfooria seostele [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com