Intranasaalne insuliini manustamine hilinenud neurokognitiivse taastumise ja operatsioonijärgsete neurokognitiivsete häirete ennetamiseks, 2. osa

Kliinilised tõendid

Hormooni insuliini eraldasid koertelt esmakordselt 1921. aastal Kanada arst kirurg dr Frederick Banting ja arstitudeng Charles Best [27] (tabel 2). Seejärel süstiti seda intravenoosselt või subkutaanselt looma- ja inimmudelitesse. Kliinilistes vaatlustes tehti järgmised järeldused: vere glükoosisisalduse vähenemine, glükosuuria kadumine, atsetooni kehade kadumine uriinist ja süsivesikute kasutamise suurenemine. Insuliini kasutamine glükeemiavastase ravina pärineb 1930. aastatest, mil Manyfreed Sakel kasutas seda intravenoosselt morfiinisõltuvuse ja skisofreenia raviks [28]. Sakeli meetod seisnes neljafaasilises lähenemisviisis, mis viis insuliini põhjustatud koomani: ettevalmistav faas, šokifaas, puhkefaas ja lõppfaas. Skisofreeniaga patsiendid teatasid igasuguste hallutsinatsioonide vähenemisest või kadumisest insuliinist põhjustatud hüpoglükeemia ja kirgasfaasi pikenemise ajal, mis tõendab kliinilisi tõendeid insuliini psühhotroopse toime kohta [28]. Lisaks kasutati dementsusega praecox patsientidel insuliini põhjustatud hüpoglükeemia šokki [29]. Kõik need lähenemisviisid loobuti pärast antipsühhootiliste ravimite (nt kloorpromasiin) kasutuselevõttu kliinilises praktikas [30].

Plasma insuliin jõuab aju interstitsiaalsesse vedelikku ja tserebrospinaalvedelikku (CSF) läbi IR-vahendatud transtsütoosimehhanismi läbi endoteeli BBB-rakkude [31]. Lisaks on näidatud, et mõned ajupiirkonnad, nagu hüpotalamus, hipokampus ja ajutüvi, toodavad iseseisvalt insuliini [32]. Intranasaalne insuliini manustamine inimestele on osutunud teostatavaks, ohutuks, tõhusaks ja BBB-st sõltumatuks [33]. Seda teed pidi manustamisel kasutatakse haistmis- ja kolmiknärvi neuroneid, mis läbivad kriibikujulise plaadi ja kutsuvad esile kiire jaotumise kesknärvisüsteemi (minutite jooksul) [33]. Peptiidhormoon on CSF-s tuvastatav vähemalt 80 minutit ja vähem kui 3 protsenti manustatud insuliinist jõuab süsteemsesse vereringesse, põhjustamata süsteemset hüpoglükeemiat või esmase maksapassaaži metabolismi [33].

Näidati, et intranasaalsel insuliini manustamisel on pärast ägedaid isheemilisi insuldi juhtumeid ägedas, alaägedas ja kroonilises faasis pleiotroopne toime [34]. Ägeda faasi ajal pärsib insuliin põletikueelset transkriptsioonivastust, kutsub esile vasodilatoorseid toimeid, soodustades endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi aktivatsiooni, suurendab trombolüüsi toimet ja vähendab infarkti lõplikku mahtu. Lisaks ägedale faasile ulatuvad insuliini toimed subakuutsesse ja kroonilisse faasi apoptootilise toime, neuriitide regeneratsiooni, neurotransmissiooni ja funktsionaalse ühenduvuse soodustamise kaudu [33,34]. Mõju neurokognitiivsele ja mälu jõudlusele oli positiivne vastavalt tulemustele, mis saadi 38 tervel inimesel, kellel ei esinenud mäluhäireid, hinnati topeltpimeda ja katsealustevahelise võrdlusega, mis näitas paremat sõna meenutamisvõimet ja enesekindlust kognitiivsetes ülesannetes pärast {{9 }}nädalane ravi [35]. Veel üks süstemaatiline ülevaade näitas, et ainult suured intranasaalse insuliini annused (160 RÜ/suremine) võrreldes väiksemate annustega (suurem või võrdne 60 RÜ/surma kohta) kutsusid esile potentsiaalsed kasulikud mõjud tervetele inimestele, kusjuures naistel on meestega võrreldes suurem paranemine. 36].

Hankimiseks klõpsake siinCistanche eelised mälu parandamiseks

Hiljutised kliinilised tõendid toetavad intranasaalset insuliini manustamist ka mäluhäiretega patsientidel, näiteks kerge kognitiivse kahjustusega (MCI), AD, Parkinsoni tõve (PD) ja mitme süsteemse atroofia diagnoosiga patsientidel [37–43]. Hinnati intranasaalse insuliini manustamise terapeutilist toimet 26 mäluhäirega isikul (13 varase AD ja 13 amnestilise MCI-ga) ja 35 kontrollil [37]. Insuliinravi hõlbustas verbaalse mälu meeldejätmist, omades tugevamat mõju mäluhäiretega apolipoproteiin E4 (APOE) patsientidele võrreldes APOE4 plussidega. Teine süstemaatiline ülevaade, mis hõlmas seitset uuringut ja kokku 293 patsienti, näitas, et intranasaalne insuliini manustamine MCI või AD-ga patsientidele parandas verbaalset mälu ja lugude meeldejätmist, eriti APOE4 patsientidel [38]. On ebaselge, kas erinevus on tingitud insuliiniresistentsuse ja AD vahelisest tugevamast seosest ilma riskialleeliga patsientidega võrreldes või kas insuliini manustamine süvendab APOE4 pluss genotüübi kandjatel aju glükoosi metabolismi häireid [39]. Lisaks olid positiivsed tulemused funktsionaalse seisundi ja igapäevase aktiivsuse osas. Igapäevane intranasaalne insuliinravi 4 kuu jooksul MCI ja AD-ga patsientidel parandas hilinenud mälu ja säilitas aju mahtu, vähendades aju hüpometabolismi progresseerumist [40]. Intranasaalse insuliini manustamise rolli uuriti kahes randomiseeritud kontrollitud uuringus (RCT), milles osales vastavalt 104 ja 60 MCI või AD patsienti [18,41]. Esimesel manustati insuliini 4 kuud, teises aga pikaajalist detemirinsuliini 21 päeva. Insuliini manustamine parandas verbaalset, visuaalset ruumilist ja töömälu ning säilitas üldised kognitiivsed ja funktsionaalsed võimed, samas kui platseebot saanud osalejad näitasid fludeoksüglükoosi 18 omastamise vähenemist parietotemporaalses, eesmises, precuneus ja cuneus piirkonnas. Prospektiivne, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga pilootuuring, milles osales 16 uuringusse kaasatud patsienti (15 Parkinsoni tõvega ja 1 mitme süsteemse atroofia diagnoosiga), teatas, et 4-nädalane intranasaalne insuliini manustamine parandas PD patsientide kognitiivset ja motoorset toimet. võrreldes intranasaalse steriilse soolalahuse manustamisega ei esinenud haigus progresseerumist mitme süsteemse atroofia korral [42].

Arutelu

Selle narratiivse ülevaate eesmärk on teatada olemasolevatest prekliinilistest ja kliinilistest tõenditest intranasaalse insuliini mõju kohta aju molekulaarmustri muutuste ja/või neuro-käitumusliku kahjustuse ärahoidmisel, mis mõjutavad anesteesiast põhjustatud DNR/NCD-d.

Kogutud prekliinilised tõendid näitavad, et anesteesia manustamine suurendab tau-valgu fosforüülimise staatust ajus, vähendab aju sünaptiliste valkude ja BDNF-i ekspressiooni ning kutsub esile kognitiivse languse nii metsiktüüpi kui ka AD mudelites, sealhulgas täiskasvanud ja eakatel hiirtel; Neonataalsetele hiirtele anesteesia manustamisel ilmneb ka pikaajaline neurokäitumuslik toime. Nagu näitavad prekliinilised tõendid, võib insuliin nüristada anesteetikumide põhjustatud apoptoosi ja tau fosforüülimist erinevatel tasemetel (joonis 1). Kuigi biokeemilised muutused, sealhulgas tau-valgu hüperfosforüülimine, on väidetavalt mööduvad, on pikaajalisi kognitiivseid ja neurokäitumuslikke mõjusid teatatud ja mitmed uuringud kinnitanud. Insuliini intranasaalne manustamine on osutunud tõhusaks anesteesiast põhjustatud biokeemiliste, kognitiivsete ja neurokäitumuslike muutuste ärahoidmisel.

Üldanesteetikumid aitavad kaasa DNR/pNCD tekkele, soodustades kaudselt neuronaalset apoptoosi ja segades sünaptilist valgusünteesi. Neuronaalset apoptoosi soodustab tau-valgu hüperfosforüülimine peamiselt kinaasi GSK-3 poolt, mida stimuleerivad anesteetikumid. Veelgi enam, mTOR-eEF2 raja inhibeerimine viib spetsiifiliste sünaptiliste valkude ja BDNF-i sünteesi vähenemiseni. On tõestatud, et insuliini intranasaalne manustamine vähendab GSK-3 aktiivsust PI3K/PDK1/AKT signaaliülekanderaja aktiveerimise kaudu ja stimuleerib mTOR-eEF2 rada, mille tulemuseks on üldanesteesia kahjulike mõjude neutraliseerimine.

Insuliin on peptiidhormoon ja selle sekretsiooni peamine regulaator on veresuhkru kontsentratsioon [13]. IR-sid leidub paljudes kudedes erinevates kontsentratsioonides ja need näitavad rakusisest türosiini fosforüülimise transduktsiooni, mis määratleb kaks peamist insuliini signaaliülekande rada: (1) PI3K/PDK1/AKT, mis soodustab rakusisest glükoosi transporti, glükogeeni, valkude ja lipiidide sünteesi; stimuleerib aksonite väljakasvu; ja sellel on anti-apoptootiline rada, mis inhibeerib proapoptootilisi valke, ja (2) mTOR/eEF2K/eEF2, mis soodustab mitoosi geenide transkriptsiooni, rakkude proliferatsiooni, ellujäämise, liikuvuse ja valgusünteesi kaudu. Nende kahe rakusisese raja vahel on mõningane läbirääkimine. Kesknärvisüsteemi IR-del on iseloomulik jaotus ajus, suurim kontsentratsioon on talamuses, saba-putamenis, hipokampuses, mandelkehas ja parahippokampuses; vahepealne kontsentratsioon väikeajus, ajukoores ja sabatuumas; ja madalaim kontsentratsioon mustas aines, punases tuumas, valges aines ja ajuvarredes. See spetsiifiline jaotus ning rakusisese signaaliraja apoptootiline ja rakkude proliferatsioonivastane toime viitab sellele, et KNS-IR funktsioon võib olla seotud kognitiivse jõudluse, mälu ja neuromodulatsiooniga, kuna insuliini mõjutab neuronite ainevahetust, neuronaalset funktsiooni ja neurotransmissiooni. Insuliin avaldab kesknärvisüsteemis troofilist funktsiooni, reguleerides rakkude kasvu, diferentseerumist ja neuronite ellujäämist. Lisaks on insuliinil neuromoduleeriv roll, kuna see osaleb sünaptilises plastilisuses, moduleerides ergastavate ja inhibeerivate retseptorite aktiivsust.

Cistanche pillid

DNR/pNCD esinemine on üks tõsisemaid tüsistusi pärast operatsiooni ja anesteesiat, mis põhjustab halba paranemist, sotsiaal-rahalise abi suuremat kasutamist ja kõrgemat suremust [7,43]. Seda seostatakse mälu- ja keelekahjustusega ning see võib kesta kuid või isegi aastaid [9]. Patogenees on endiselt ebaselge, kuid riskitegurid, nagu kõrge vanus, madal algtaseme tunnetus, haridustase, DM-i ajalugu, dehüdratsioon, alatoitumus, suur operatsioon (südame ja ortopeediline), operatsioonisisene vererõhu kõikumine ja hüperglükeemia, operatsioonijärgsed hingamisteede tüsistused, tüüp ja anesteesia sügavus jne aitavad kaasa [8]. Näidati, et anesteesia kutsub esile süsteemse ja neuropõletikulise vastuse, A-valkude akumuleerumise, tau-valgu fosforüülimise suurenemise, mitokondriaalse düsfunktsiooni ja kaltsiumi düsregulatsiooni [44].

Selle tõsise tüsistuse vältimiseks on testitud mitmeid farmakoloogilisi ja mittefarmakoloogilisi strateegiaid [8,43]. Süstemaatilises ülevaates testiti 16 ravimit DNR/pNCD ennetamiseks ja ainult 3 neist olid seotud kasulikega: lidokaiin, magneesiumsulfaat ja ketamiin [43]. Esialgsetes uuringutes manustati lidokaiini ja magneesiumsulfaati intra- ja postoperatiivselt, samas kui ketamiini testiti ühekordse annusena üldanesteesia esilekutsumisel [45–48]. Mittefarmakoloogiliselt testitud lähenemisviis hõlmab keskkonna kohandamist (nagu normaalne ööpäevane funktsioon ja hea une kvaliteet), käitumuslikke sekkumisi, anesteesia sügavuse operatiivset jälgimist bispektraalindeksi (BIS) või ajuoksümeetriaga, operatsioonijärgset rehabilitatsiooni, psühholoogilist ja sotsiaalset tuge ning täiendavat ja alternatiivmeditsiin [8].

Insuliini kliinilist kasutamist intravenoosselt manustatava mitteglükeemia ravina kirjeldati esmalt morfiinisõltuvuse raviks, skisofreenia sümptomite leevendamiseks ja dementsuse praecox raviks. Insuliinist põhjustatud hüpoglükeemilisel šokil on nendel patsientidel psühhotroopne toime. See lähenemine koosnes neljast faasist (ettevalmistav faas, šokifaas, puhkefaas ja lõppfaas) ning see loobuti pärast antipsühhootiliste ravimite kasutuselevõttu. Seejärel leiti, et intranasaalse insuliini manustamine on ohutu ja avaldab positiivset mõju neurokognitiivsele jõudlusele, mälu jõudlusele, igapäevasele aktiivsusele ja aju mahule ägedas, alaägedas ja kroonilises faasis pärast isheemilisi insuldi juhtumeid nii tervetel inimestel kui ka patsientidel mäluhäired, nagu MCI, AD, PD ja mitme süsteemi atroofia. DNR/pNCD vältimiseks on testitud mitmeid lähenemisviise, sealhulgas eelrehabilitatsioon ja tõhustatud taastumine. Puuduvad tõhusad farmakoloogilised ravimeetodid, mis oleksid saavutanud piisava tõendusmaterjali kliinilise kasutamise õigustamiseks, ja intranasaalne insuliin võib olla uuenduslik lähenemisviis [13, 49, 50]. Huvitav on see, et intranasaalselt manustatuna möödub insuliin BBB-st ja jõuab ajju mööda haistmis- ja kolmiknärvi perineuraalseid ruume [33,49]. Seejärel jaotub see aju perivaskulaarsetes ruumides, suurendamata perifeerset insuliini taset või alandamata vere glükoosisisaldust. See võib seletada kaasnevate mõjude puudumist süsteemsele glükeemiale, muutes selle ravi sobivaks perioperatiivseks kasutamiseks, ilma et see mõjutaks oluliselt vere glükoosisisaldust.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 kuud pärast operatsiooni ja intranasaalse insuliini manustamise roll DNR/NCD tekke ärahoidmisel. Teiseks piiranguks on lõplike näidustuste puudumine nasaalsete manustamissüsteemide kasulikkuse ja sobivuse kohta insuliini manustamiseks. Hiljutine kliiniline uuring AD-ga patsientidel ei näidanud erinevusi kahe erineva intranasaalse insuliini manustamise vahendi kasutamisel [19]. Seda uuringut võiks tulevikus kasutada kliiniliste uuringute kavandamiseks.

Cistanche toidulisandid

Tulevikuperspektiivid

Intranasaalse insuliini manustamise võimalike mõjude paljutõotav roll DNR/pNCD tekke ja käitumishäirete leevendamisel või võimalikul vältimisel pärast üldanesteesiat peaks innustama teadlasi kavandama kliinilisi uuringuid, mille eesmärk on kinnitada või välistada neid leide inimpatsientidel. Kuna intranasaalse insuliini manustamise terapeutilist toimet on kirjeldatud erinevates kliinilistes tingimustes, sealhulgas tervetel inimestel, ägeda isheemilise insuldi patsientidel ning erineva etioloogia ja raskusastmega mäluhäiretega patsientidel, on ruumi selle mõju testimiseks ka perioperatiivses keskkonnas. Ideaalis tuleks eri populatsiooni alamrühmi testida spetsiaalselt kavandatud RCT-des, sealhulgas terved patsiendid ja varasema kognitiivse puudulikkusega isikud, kes on lubatud plaanilisele operatsioonile ja randomiseerida saama intranasaalset insuliini või soolalahust. Asjakohaste tulemuste hulgas, mida tuleks uurida, on kognitiivne seisund enne ja pärast operatsiooni, võib-olla pikaajalise jälgimisega.

Järeldused

DNR/pNCD on peamised tüsistused, mis võivad tekkida pärast operatsiooni ja anesteesiat. Nende alguse vältimiseks on testitud mitmeid farmakoloogilisi ja mittefarmakoloogilisi strateegiaid, kuid vähesed osutuvad tõhusaks. Arvestades olemasolevaid prekliinilisi uuringuid ja piiratud kliinilisi tõendeid, võib intranasaalse insuliini kasutamine aidata tõhusalt kaasa DNR/NCD ennetamisele. Seda terapeutilist toimet saab seletada toimega insuliini aju retseptoritele ja sekkumisega anesteesiast põhjustatud kognitiivse languse molekulaarsetesse mehhanismidesse. Veelgi enam, võimalus, et insuliini intranasaalne manustamine võib olla ennetav ravi, toob esile väga olulised küsimused, mida tuleb uurida. Selle insuliiniga seotud tunnetust säästva toime molekulaarse aluse edasine kinnitamine võib nii seni kogutud tõendeid tugevdada kui ka olla kindel terapeutiline sihtmärk. Tulevased kliinilised uuringud peaksid olema asjakohaselt kavandatud – valitud patsientide populatsioonide, operatsioonieelse sõeluuringu ja operatsioonijärgse pikaajalise järelkontrolliga –, et täiendavalt kinnitada olemasolevaid tõendeid intranasaalse insuliini manustamise kohta perioperatiivselt, et vähendada või vältida DNR/pNCD esinemissagedust pärast anesteesiat. .

kuiv Cistanche

Kuidas Cistanche ekstrakt takistab neurokognitiivse taastumise hilinemist ja operatsioonijärgset neurokognitiivset kahjustust?

Tistanche ekstrakt on laialdaselt uuritud ja populaarne ravimtaim, mida on Ida-Aasia meditsiinis juba aastaid kasutatud selle ilmse põletikuvastase ja neuroprotektiivse toime tõttu. Hiljutised uuringud on näidanud, et Cistanche võib mängida rolli operatsioonijärgse neurokognitiivse kahjustuse eest kaitsmisel ja neurokognitiivse taastumise hilinemise soodustamisel.

Postoperatiivne kognitiivne düsfunktsioon, mida sageli nimetatakse postoperatiivseks deliiriumiks või postoperatiivseks neurokognitiivseks häireks, on kirurgiliste protseduuride sagedane tüsistus, eriti eakate patsientide seas. Seda iseloomustavad kognitiivsed häired, nagu segasus, desorientatsioon ja mälukaotus, mis võivad põhjustada haiglas viibimise pikenemist, elukvaliteedi langust ja tervishoiukulude suurenemist.

Uuringud näitavad, et Cistanche ekstraktid võivad vähendada põletikust põhjustatud ajukahjustusi, sealhulgas närvikahjustusi ja kognitiivseid häireid, muutes selle tõhusaks ravivõimaluseks inimestele, kes saavad operatsiooni. Cistanche võib pärast operatsiooni kiirendada taastumisprotsessi, pakkudes toitaineid, mis on optimaalse neuroloogilise funktsiooni toetamiseks hädavajalikud.

Teadlased väidavad, et erinevalt paljudest teistest ravimitest on Cistanche toidulisandil tühised kõrvalmõjud ja seda peetakse enamiku inimeste jaoks ohutuks, kui seda võetakse ettenähtud annustes. Siiski on soovitatav manustamine meditsiinilise järelevalve all, et tagada sobiv terapeutiline kasutamine.

Kokkuvõtteks võib öelda, et Cistanche ekstrakt on näidanud potentsiaali neuroprotektiivse ainena ja võib parandada kognitiivset funktsiooni vanematel täiskasvanutel. Kuigi sellealased uuringud alles käivad, näitavad seni leitud leiud, et see võib mängida olulist rolli operatsioonijärgse kognitiivse languse ennetamisel ja taastumisprotsessi kiirendamisel pärast kirurgilisi sekkumisi. Sellegipoolest on optimaalse annuse määramiseks vaja täiendavaid uuringuid, hinnates selle tõhusust vanuse, tervisliku seisundi, soo ja etnilise kuuluvuse järgi, et arstid saaksid anda asjatundlikku nõu.

Viited

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Oh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Anesteesia ja kirurgiaga seotud kognitiivsete muutuste nomenklatuuri soovitused-2018. Anestesioloogia 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Soovitused uue perioperatiivse kognitiivse kahjustuse nomenklatuuri jaoks. Alzheimeri dementsus. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anesteesia ja kognitiivsed häired: kliiniliste tõendite süstemaatiline ülevaade. Asjatundja. Rev Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Operatsioonijärgne kognitiivne düsfunktsioon ja dementsus: mida me peame teadma ja tegema. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Operatsioonijärgne kognitiivne düsfunktsioon ja mittekardiaalne kirurgia. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Ülevaade operatsioonijärgsest kognitiivsest düsfunktsioonist ja südamekirurgia ja anesteesiaga seotud neuroinflammatsioonist. Anesteesia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD rühm: operatsioonijärgse kognitiivse düsfunktsiooni pikaajalised tagajärjed. Anesthesiology 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperatiivne kognitiivne hindamine. Curr. Arvamus. Anestesiool. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperatiivne hüperglükeemia ja neurokognitiivne tulemus pärast operatsiooni: süstemaatiline ülevaade. Minerva Anestesiool. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Optimeeritud anesteesia, et vähendada operatsioonijärgset kognitiivset langust (POCD) vanematel patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon, randomiseeritud kontrollitud uuring. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, parlamendiliige, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Postoperatiivse kognitiivse düsfunktsiooni esinemissagedus ja riskitegurid vanematel täiskasvanutel, kes läbivad suure mittekardiaalse operatsiooni: perspektiivuuring. J. Anesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Üld- ja piirkondliku anesteesia mõju operatsioonijärgse kognitiivse düsfunktsiooni ja postoperatiivse deliiriumi esinemissagedusele: süstemaatiline ülevaade metaanalüüsiga. J. Alzheimeri dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, parlamendiliige; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insuliin ja aju: armas suhe intensiivraviga. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Insuliini toime ajus reguleerib süsteemset ainevahetust ja ajufunktsiooni. Diabeet 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Integreeritud ja ühendav hüpotees juhusliku Alzheimeri tõve metaboolse aluse kohta. J. Alzheimeri dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Väike, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Keerulised mehhanismid, mis seovad neurokognitiivse düsfunktsiooni insuliiniresistentsuse ja muude metaboolsete düsfunktsioonidega. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Häire neuronaalse insuliiniretseptori signaaliülekandes sporaadilise Alzheimeri tõve korral. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Käsitöö, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Intranasaalne insuliinravi Alzheimeri tõve ja amnestilise kerge kognitiivse kahjustuse korral: kliiniline pilootuuring. Arch. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Käsitöö, S.; Raman, R.; tšau, TW; Rafii, MS; päike, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Intranasaalse insuliini ohutus, efektiivsus ja teostatavus kerge kognitiivse kahjustuse ja Alzheimeri tõve dementsuse ravis: randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Jookse, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX intranasaalne insuliin hoiab ära anesteesiast põhjustatud tau hüperfosforüülimise 3xTg-AD hiirtel. Ees. Vananevad neuroosid. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX intranasaalne insuliin hoiab ära anesteesiast põhjustatud ruumilise õppimise ja mälupuudulikkuse hiirtel. Sci. Vabariik 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX intranasaalne insuliin hoiab ära anesteesiast põhjustatud kognitiivse kahjustuse ja krooniliste neurokäitumuslike muutuste teket. Ees. Vananevad neuroosid. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insuliini intranasaalne manustamine vähendab vastsündinutel hiirtel üldanesteesiast põhjustatud kroonilisi käitumishäireid ja neuronaalset apoptoosi. Ees. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Vastsündinute kokkupuude anesteesiaga põhjustab vanemas eas kognitiivseid puudujääke: ennetamine insuliini intranasaalse manustamisega hiirtele. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX intranasaalne insuliin suurendab sünaptilise valgu ekspressiooni ja hoiab ära anesteesiast põhjustatud kognitiivse defitsiidi mTOR-eEF2 raja kaudu. J. Alzheimeri dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Jookse, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Intranasaalne insuliin hoiab ära anesteesiast põhjustatud kognitiivsed häired eakatel hiirtel. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

27. Banting, FG; Parim, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Pankrease ekstraktid suhkurtõve ravis. Saab. Med. Assoc. J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. Psühhooside hüpoglükeemilise ravi päritolu ja olemus. Bull. NY Acad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Insuliinšokiteraapia dementia praecox'is: aruanne mitmete juhtumite kohta. California lääneosa. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Gross, GE; Coleman, FS Kloorpromasiini ja insuliini kooma võrdlev uuring psühhoosi ravis. J. Am. Med. Assoc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Insuliini transport ajju ja tserebrospinaalvedelikku. Vitam. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insuliin – ja glükagoonilaadsed peptiidid ajus. Anat. Rec. 1983, 207, 69–77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Intranasaalne insuliin ja insuliinitaoline kasvufaktor 1 kui neuroprotektorid ägeda isheemilise insuldi korral. Tõlk. Stroke Res. 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Intranasaalne insuliini neuroprotektsioon isheemilise insuldi korral. Neuraalne. Regen. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benedict, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Sündinud, J.; Kern, W. Intranasaalne insuliin mälufunktsiooni parandamiseks inimestel. Neuroendocrinology 2007, 86, 136–142.

36. Shemesh, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Intranasaalse insuliini mõju kognitiivsele funktsioonile: süstemaatiline ülevaade. J. Clin. Endokrinool. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, 2.; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, SR; Schellenberg, GD; et al. Intranasaalse insuliini mõju kognitsioonile mäluhäiretega vanematel täiskasvanutel: APOE genotüübi moduleerimine. Neurobiol. Vananemine 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Intranasaalne insuliin Alzheimeri tõve dementsuse või kerge kognitiivse kahjustuse korral: süstemaatiline ülevaade. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benedict, C.; Frey, WH, 2.; Schiöth, HB; Schultes, B.; Sündinud, J.; Hallschmid, M. Intranasaalne insuliin kui ravivõimalus kognitiivsete häirete ravis. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, CD; Schiöth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Intranasaalne insuliin Alzheimeri tõve korral: mõtlemisainet. Neurofarmakoloogia 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. Pikatoimeline intranasaalne detemirinsuliin parandab kerge kognitiivse kahjustusega või algstaadiumis Alzheimeri tõve dementsusega täiskasvanute kognitsiooni. J. Alzheimeri dis. 2015, 44, 897–906.

42. Novak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Intranasaalse insuliini ohutus ja esialgne efektiivsus kognitiivsete häirete korral Parkinsoni tõve ja mitme süsteemi atroofia korral: topeltpime platseebokontrollitud pilootuuring. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Farmakoloogiline perioperatiivne aju neuroprotektsioon: randomiseeritud kliiniliste uuringute kvalitatiivne ülevaade. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Eckenhoff, RG; Maze, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; et al. Perioperatiivne neurokognitiivne häire: prekliinilise teaduse seis. Anestesioloogia 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Lidokaiini ajukaitse südameoperatsioonide ajal. Ann. Torak. Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mathew, JP; Mackensen, Suurbritannia; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Duke Heart Centeri neuroloogiliste tulemuste uurimisrühm (NORG). Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring lidokaiini neuroprotektsiooni kohta südamekirurgia korral. Stroke 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; et al. Intraoperatiivne magneesiumi infusioon unearteri endarterektoomia ajal: topeltpime platseebokontrolliga uuring. J. Neurosurg. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamiin nõrgendab operatsioonijärgset kognitiivset düsfunktsiooni pärast südameoperatsiooni. Acta Anesthesiol. Scand. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2. Insuliinitaolise kasvufaktori I kohaletoimetamine roti ajju ja seljaaju mööda haistmis- ja kolmiknärvi radu pärast intranasaalset manustamist. Neuroscience 2004, 127, 481–496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Perioperatiivne kognitiivne kaitse. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 ja Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Rooma Sapienza ülikooli anestesioloogia, intensiivravi ja valumeditsiini osakond, 00161 Rooma, Itaalia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)