Interleukiinid, kemokiinid ja kasvaja nekroosifaktori superperekonna ligandid Lääne-Niiluse viirusnakkuse patogeneesis

Abstraktne: Lääne-Niiluse viirus (WNV) on sääskede kaudu leviv patogeen, mis võib vastuvõtlikel peremeestel põhjustada entsefaliiti ja surma. Tsütokiinid mängivad kriitilist rolli põletikus ja immuunsuses vastusena WNV infektsioonile. Hiiremudelid annavad tõendeid selle kohta, et mõned tsütokiinid pakuvad kaitset ägeda WNV-nakkuse eest ja aitavad kaasa viiruse kliirensile, samas kui teised mängivad WNV neuropatogeneesis ja immuunvahendatud koekahjustuses mitmekülgset rolli. Selle artikli eesmärk on anda ajakohane ülevaade tsütokiinide ekspressioonimustrite kohta WNV-nakkuste inim- ja katseloomade mudelites. Siin kirjeldame WNV infektsiooni ja patogeneesiga seotud interleukiinide, kemokiinide ja kasvaja nekroosifaktori superperekonna ligande ning kirjeldame keerulisi rolle, mida nad mängivad kesknärvisüsteemi kaitse ja patoloogia vahendamisel viiruse eemaldamise ajal või pärast seda. Mõistes nende tsütokiinide rolli WNV neuroinvasiivse infektsiooni ajal, saame välja töötada ravivõimalused, mille eesmärk on moduleerida neid immuunmolekule, et vähendada neuropõletikku ja parandada patsiendi tulemusi.

Märksõnad: Lääne-Niiluse viirus; tsütokiinid; interleukiinid; kemokiinid; tuumori nekroosifaktori ülemperekonna ligandid; infektsiooni mudel

Hiina herb tsitanche taim-kasvajavastane

1. Sissejuhatus

Lääne-Niiluse viirus (WNV) on positiivse meelega üheahelaline RNA viirus, mis kuulub Jaapani entsefaliidi serokompleksi perekonda Flavivirus, perekonda Flaviviridae [1]. Selle elutsükkel hõlmab peamiselt linde ja sääski, samas kui inimesi, hobuseid ja muid selgroogseid peetakse juhuslikeks peremeesteks [2]. WNV genoom transleeritakse üheks polüpeptiidiks ning kaas- ja posttranslatsiooniliselt töödeldakse kümneks valguks: kolmeks struktuurseks (kapsiid C, membraani prekursor prM ja ümbris E), mis moodustavad virioni; seitse mittestruktuurset valku (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B ja NS5), mis osalevad viiruse replikatsioonitsüklis, peremeesorganismi kaasasündinud immuunsuse vältimises ja WNV patogeneesis [3]; ja üks peptiid 2K, mis mängib rolli tsütoplasmaatiliste membraanide ümberkorraldamisel ja NS4A valgu Golgi kaubitsemisel [4]. Vastuvõtlikkus WNV-le on selle peremeeste seas väga erinev [5]. Enamik WNV-infektsioone inimestel on kas asümptomaatilised või kerged, millega kaasneb peavalu, nõrkus ja/või palavik [6]. Väikesel protsendil WNV-ga nakatunud patsientidest (alla 1% [7]) areneb aga välja neuroinvasiivne haigus, sealhulgas meningiit, entsefaliit või äge lõtv halvatus, mille puhul sureb 10–30% juhtudest [8,9] . Pikaajalised füüsilised ja neurokognitiivsed tagajärjed, sealhulgas nõrkus, väsimus, müalgia, mälu- või kuulmiskaotus, depressioon ja motoorne düsfunktsioon, võivad esineda ka 30–60% patsientidest, kellel tekib kliiniline haigus [9–11]. Kuigi praegu peetakse seda USA elanikkonna jaoks esmatähtsaks zoonootiliseks haiguseks [12], ei ole standardseid ravijuhiseid väljaspool toetavat ravi ega ka FDA poolt heaks kiidetud ravimit või vaktsiini WNV neuroinvasiivse haiguse raviks või ennetamiseks. vastavalt [8]. WNV patogeneesi iseloomustavad kolm faasi: (1) nahainfektsiooni varajane faas ja levik lokaalsesse äravoolu lümfisõlmedesse pärast nakatunud sääse hammustust, (2) viiruse levik perifeersetesse organitesse ja (3) invasioon keskorganitesse. närvisüsteem (KNS) [13]. WNV sissetungi vastu võitlemiseks mobiliseerib imetaja peremeesorganism kolm kaitseliini: nahk ja kaasasündinud immuunsus varases faasis, millele järgneb adaptatiivne (humoraalne ja rakuline) immuunsus hilisemates staadiumides [13,14]. Tsütokiinid on signaalvalgud, mida ekspresseerivad paljud immuun- ja mitteimmuunsed imetajarakud (joonis 1). Nende induktsioon ja reguleerimine on tihedalt seotud WNV replikatsiooniga infektsiooni varases faasis [15–20]. Kuigi nad on seotud kõigi kolme WNV-vastase kaitseliiniga, aitavad nad kaasa ka immuunvahendatud koekahjustustele ajus. Nende tsütokiinide hulgas on interleukiinid (IL), kemokiinid ja tuumori nekroosifaktori superperekonna (TNFSF) ligandid WNV vastase immuunsuse peamised tegijad, mida tõendab WNV-ga nakatunud rakkude ja kudede transkriptoomiline profileerimine, kasutades DNA mikrokiipe või RNA sekveneerimist [21]. Mitmed ülevaated on selgitanud nende rolli flaviviirusnakkustes üldiselt [22–24] ja spetsiifilistes flaviviirushaigustes, sealhulgas dengue [25, 26] ja Zika [27] viirustes. Lähedaselt seotud flaviviirused kutsuvad oma peremeesorganismis esile erinevaid immunomodulatsiooniprofiile [28–30] ja antagoniseerivad erinevalt viirusevastaseid teid [31]; Siiski näib, et WNV patogeneesil on unikaalsed aspektid võrreldes teiste neurotroopsete viirustega [28, 32], mida arutatakse kogu käesolevas ülevaates. Seetõttu on oluline käsitleda tsütokiinide rolli WNV nakkuse spetsiifilises kontekstis.

Joonis 1. Lääne-Niiluse viiruse rakulised sihtmärgid ja vastav tsütokiini vastus imetajatel. Illustratsioon loodi saidil Biorender.com. Lühendid: BAFF: B-raku aktiveeriv faktor; FasL: Fas ligand; TNF-: tuumori nekroosifaktor - , TRAIL: TNF-iga seotud apoptoosi indutseeriv ligand.

Üha enam on tõendeid selle kohta, et tsütokiinide poolt juhitud peremeesorganismi immuunvastus mängib WNV patogeneesis ja haiguse tagajärgedes keskset rolli. Esiteks kinnitavad kliinilised andmed, et erinevad tsütokiiniprofiilid, olenevalt soost [33], tervislikust seisundist [34] ja inimese polümorfismidest nendes immuunkodeerivates geenides [35–37], korreleeruvad infektsiooni erinevate tulemustega, õhutades seega kasutamist. seotud biomarkereid, et ennustada WNV haiguse tõsidust kliinilises keskkonnas [33]. Teiseks näitas tsütokiinide kasutamine agonistidena või nende toime blokeerimine farmatseutiliste või geneetiliste vahenditega hiiremudelites nende võimet täielikult muuta WNV-ga seotud haiguste fenotüüpe [16, 38–49]. Seetõttu võib parem arusaam tsütokiinide osalemisest WNV patogeneesis mitte ainult aidata optimeerida diagnoosi ja prognoosi, vaid suunata ka immuunmoduleerivate strateegiate uurimist WNV-indutseeritud neuroloogilise haiguse raviks. Selles ülevaates võtame kokku nii kliiniliste uuringute kui ka viimase kahe aastakümne jooksul tehtud katsete tulemused, mille käigus kasutati in vitro ja in vivo WNV infektsioonimudeleid, et koondada WNV infektsioonis osalevad IL-id, kemokiinid ja TNFSF ligandid, mis näitavad teadaolevat tähtsust WNV patogenees ja tuvastada kandidaadid, kes vajavad täiendavat uurimistööd, et varjata nende asjakohasust terapeutiliste sihtmärkidena.

Cistanche tubulosa-Antitumor eelised

2. Interleukiinid (IL) WNV infektsiooni korral

IL-d on valgud, mis moduleerivad rakkude kasvu, diferentseerumist ja aktivatsiooni viirusevastase vastuse ajal [50]. WNV indutseerib imetajate peremeesorganismides vähemalt 22 IL-i vabanemist (tabel S1). Praeguseks on IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 ja IL{{ 9}} on otseselt uuritud (tabel 1), samas kui ülejäänud IL-de kohta, mis on seotud immuunvastusega WNV infektsioonile, on vähe teavet. Tabel 1. Interleukiinide, kemokiinide, kemokiini retseptorite ja tuumori nekroosifaktori ligandide kokkuvõte pärast Lääne-Niiluse viiruse (WNV) nakatumist, mille patogeneesi on uuritud hiirte mudelitel in vivo.

2.1. Interleukiini-1 perekond

Praegu peetakse IL-1 perekonna liikmeteks 11 tsütokiini: IL-1, IL-1, IL-1 retseptori antagonist [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36, IL-36, IL-36, IL-36ra, IL-37, ja IL-38 [113,114]. Nende hulgas IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117] ja IL-33 [118] vabanevad teadaolevalt vastusena WNV infektsioonile.

IL-1 on äärmiselt tugev põletikuline tsütokiin, mis vallandub vastusena WNV infektsioonile nii in vitro kui ka in vivo perifeerias ja kesknärvisüsteemis (tabel S1). IL-1 rolli WNV-nakkuses on uuritud peamiselt hiiremudelite abil, millel on IL-1R1 puudulikkus ja mis ei suuda reageerida IL-1, IL-1 või IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. IL-1R1 signaalimine andis hiirtele kaitse WNV haiguse ja suremuse eest [16]. Varase WNV entsefaliidi ajal kontrollis IL-1R1 viiruse replikatsiooni ja sellele järgnevat apoptoosi neuronites [16,115]. Lisaks kontrollis IL-1 leukotsüütide infiltratsiooni ja T-rakkude vastuseid kesknärvisüsteemis [54,66,115] ja põletikku, vähendades põletikueelseid tsütokiine, nagu TNF- ja IL-6 [16] ja kemokiinid, nagu CCL2 ja CCL5 [16,51,54]. WNV intrakraniaalne süstimine metsiktüüpi C57BL/6 hiirtele andis paradoksaalseid tulemusi seoses IL-1 otsese mõjuga viiruse replikatsioonile ajus. Kuigi mõnes uuringus ei mõjutanud IL-1 otseselt viiruse replikatsiooni kesknärvisüsteemis [51,53,115], siis teises uuringus leiti, et IL-1 vahendab kesknärvisüsteemile omast viirusepiirangut [16]. Nende uuringute erinevusi, hoolimata sama nakkusmudeli kasutamisest, võib osaliselt seletada hiirte nakatamiseks kasutatud viirustüvede erinevustega. Põletikueelse IL-1 ja põletikuvastase IL-1ra tsütokiini ekspressioonimustrid ja rollid WNV-nakkuse ajal ei ole ikka veel selged. Inimese seerumites oli IL-1ra ekspressioon WNV-ga nakatunud presümptomaatilistel ja asümptomaatilistel doonoritel varieeruv [29], kuid ägeda WNV-nakkuse ajal reguleerus üles [16,34]. Kuigi üheski inimuuringus ei ole veel teatatud IL-1 regulatsioonist WNV loomuliku nakkuse ajal, on IL-1 modulatsioon WNV infektsiooni ajal eksperimentaalseid mudeleid kasutavates uuringutes erinev (tabel S1). IL-1 on võtmeroll varajases, ägedas ja raskes WNV patogeneesis. Tõepoolest, IL-1 on üks varasemaid tsütokiine, mis tuvastati pärast nakatunud sääsehammustust hiiremudelites [22,62,119]. Veelgi enam, see tsütokiinide vahendatud epidermaalne dendriitrakk (DC) ja Langerhansi rakud migreeruvad epidermist lokaalsesse äravoolu lümfisõlmedesse [22,62,119]. Hiire ajus eritus IL-1 ägedas faasis, peamiselt infiltreeruvate/residentsete makrofaagide kaudu [54,63] ja isegi hiljem taastumise ajal, peamiselt astrotsüütide poolt [63]. Praegused tõendid näitavad, et IL-1 mängib WNV-indutseeritud haiguse ajal kahekordset rolli, olles akuutses faasis kaitsev ja pikas perspektiivis neuroloogiliste tagajärgede põhjustaja. Hiirtel puudub nii IL-1 signaaliülekanne kui ka apoptoosiga seotud täpitaoline valk, mis sisaldab C-terminaalset kaspaasi värbamisdomeeni (ASC), mis kutsub esile kaspaasist{74}}sõltuva põletikulise aktivatsiooni ja IL{{76} } tootmist, leiti, et need suurendavad WNV viiruse tiitreid ja haiguse tõsidust spetsiifiliselt kesknärvisüsteemis [16,51]. Veelgi enam, inimestel, kellel on anamneesis asümptomaatiline või raske WNV-nakkus, oli IL-1 vähenenud indutseerimine perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja makrofaagides raske haiguse tunnuseks [94]. Veredoonoritel, kelle WNV RNA test oli pärast rutiinset veresõeluuringut positiivne, oli IL-1 plasmas kuue kuu jooksul pärast esmast vereloovutust ülesreguleeritud ja korreleerus pöördvõrdeliselt WNV RNA koormustega [16]. Hiirtel on selline püsiv IL-1 üleekspressioon, mis on põhjustatud spetsiifiliselt NOD-sarnaste retseptor-püriini sisaldavate valkude 3 (NLRP3) põletikulisest lõhustumisest astrotsüütides pärast WNV entsefaliidi taastumisperioodi [16,22,63,119], põhjustas puuduliku ruumilise õppimise ja sünaptilise taastumise [53, 63]. Seega peetakse NLRP3 ebaõiget põletikulist aktivatsiooni ja IL-1 sekretsiooni ajus praegu usutavaks mehhanismiks pikaajaliste neuroloogiliste tagajärgede tekkeks pärast WNV-nakkust [120]. IL-18 on samuti põletikueelne tsütokiin, mis tekib pärast põletikulist aktivatsiooni [121,122]. Inimese primaarsetest monotsüütidest pärinevate DC-de või inimese transformeeritud neuroblastoomi rakuliini (SK-N-SH, ATCC HTB{106}}™) WNV-nakkus ei suurendanud IL{107}} tootmist [52,117]. IL{110}} oli aga WNV-ga nakatunud hiirte põrnas ja kopsukoes ülesreguleeritud [76]. IL-18 soovitatakse DENV immunopatogeneesi edasiseks arenguks [123], kuid selle testimiseks WNV-nakkuse ajal ei ole veel uuringuid läbi viidud. Teine IL-1 perekonna liige, IL-33, oli WNV-ga nakatunud hiirte põrna makrofaagides ülesreguleeritud [118]. IL-33 signaaliülekanne ST2 retseptori kaudu võib vallandada põletikueelseid ja põletikuvastaseid reaktsioone [124,125]. Üldiselt peetakse viirusnakkuste korral IL-33 kaitsvaks aineks, kuna see suurendab CD8+ T-rakkude vastuseid [126] ja nõrgestab viiruslikku entsefaliiti, vähendades iNOS-i ekspressiooni kesknärvisüsteemis [127].

Seetõttu võib selle mõistmise korral selle tsütokiini aktiivsuse või tootmise edendamine WNV-nakkuse ajal pakkuda terapeutilisi eeliseid. Selle tsütokiini funktsioonide uurimiseks WNV-nakkuse kontekstis on vaja rohkem tööd.

Supermani ürtide cistanche – anti-põletikuline

2.2. Interleukin 6 perekond

IL-6 on pleiotroopne tsütokiin, mis osaleb paljudes bioloogilistes protsessides, sealhulgas immuunvastustes, vereloomes, luu ainevahetuses ja embrüonaalses arengus [128]. See on üks tähtsamaid tsütokiine viirusnakkuse ajal [129] ja erinevaid eksperimentaalseid mudeleid kasutavad uuringud kirjeldavad IL-6 muutusi WNV infektsiooni ajal (tabel S1). Inimese tsütokiiniuuringud pärast WNV-nakkust viitavad tugevalt IL-i -6 olulisele rollile. Inimeste äge infektsioon võib põhjustada IL-6 kõrge sünteesi CSF-s [130] ja WNV-palaviku ja WNV neuroinvasiivse haigusega patsientide seerumis [130131]. Veelgi enam, ühes teises uuringus oli IL-6 tase seerumis tervetel vireemilistel isikutel madalam kui nakatumata isikutel enne ja pärast IgM serokonversiooni [124]. IL-6 pikaajalist ekspressiooni on täheldatud nende isikute seerumis, kes kogevad pärast sümptomaatilist WNV-nakkust tõsist pikaajalist väsimust [132]; Siiski ei ole veel läbi viidud uuringuid, mis toetaksid põhjuslikku seost IL-6 taseme ja WNV-ga seotud haiguse tõsiduse vahel inimestel. Ühes in vivo uuringus uuriti IL-6 osalust WNV-ga nakatumises [67] ja kirjeldati, et WNV-ga nakatunud IL-6-puudulike hiirte suremusnäitajad olid sarnased metsiktüüpi hiirtega [67] . Vaja on täiendavat tööd, et selgitada, kas see on tingitud selle tsütokiini vähesest rollist WNV infektsioonis või selles uuringus kasutatud spetsiifilistest katsetingimustest

2.3. Interleukin 17 perekond

Praegu esindavad IL-17 perekonda kuus põletikulist tsütokiini, nimelt IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E ja IL-17F [133]. Nende hulgas on IL-17A, põletikku soodustav tsütokiin, in vitro [43] ja in vivo [43,76,85] pärast WNV-nakkust ülesreguleeritud (tabel S1). Inimestel leiti sümptomite puudumisel WNV-ga nakatunud inimestel IL-17 taseme tõusu võrreldes mittenakatunud veredoonorite tasemega [29]. Vastupidi, nii palavikuga kui ka neuroinvasiivse haigusega patsientidel leiti väga madal seerumi IL-17A tase, aga ka IL-17A ekspressiooni täielik puudumine CSF-s [130]. Neljal seroloogiliselt kinnitatud WNV-ga patsiendil, kellel esinesid püsivad infektsioonijärgsed sümptomid, ei leitud IL-17 suurenemist [125]. Neid leide, mis viitavad seosele IL-17A ekspressiooni ja WNV inimese nakatumise soodsa tulemuse vahel, toetab üks in vivo uuring hiirtel, kus leiti, et IL-17A soodustas WNV kliirensit, indutseerides tsütotoksiliste vahendajate geenide ekspressioon ja CD8+ T-rakkude tsütotoksilisuse soodustamine [43].

2.4. Interleukin 12 perekond

IL-12 perekonda kuulub neli liiget: IL-12, IL-23, IL-27 ja IL-35 [134], sealhulgas IL{{6 }} ja IL-23 on pärast WNV-nakkust in vivo ülesreguleeritud (tabel S1). IL-12 koosneb kahest kovalentselt seotud subühikust p40 ja p35, mis moodustuvad koos bioaktiivse IL-12p70-ga [134]. IL-23 sisaldab ka kahte alaühikut, p19 ja p40 ning viimane on jagatud IL-12-ga [134]. Praegu ei ole üheski inimuuringus esile tõstetud IL-23 muutusi pärast WNV-nakkust, kuid teatati, et IL-12 ekspresseerub tugevalt nii presümptomaatilisel kui ka asümptomaatilisel WNV-ga nakatunud veredoonoritel [29] ja ei muutu sümptomaatilise WNV-ga nakatunud veredoonoritel. veredoonorid infektsiooni varases faasis [34]. WNV-ga nakatunud isikute tsütokiinianalüüsid kinnitasid, et IL-12p70 võib seerumis üleekspresseerida kuude [132] ja isegi aastate jooksul [135] pärast nakatumist. Iga tsütokiini spetsiifilise rolli määramiseks kasutati hiiri, kellel puudusid üksikud IL-12 (p35) IL-23 (p19) või jagatud p40 subühikud. Loomadel, kellel puudus IL-12p40 või IL-23p19, kuid mitte IL-12p35, vähenes leukotsüütide ajju jõudmine ja suurenenud suremus, mis toetab IL-23 kaitsvas immuunrakkude infiltratsioonis ja kodunemises infektsiooni ägedas faasis [82].

Rohkem uuringuid on õigustatud, et selgitada nende tsütokiinide osalemist WNV-nakkusest taastumise faasis.

2.5. Interleukin 10 perekond

Tsütokiinide perekond IL-10 sisaldab IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28 ja IL-29 [114], mille hulgas on IL-10 ja IL-22 ekspressioon WNV-nakkuse mudelites ülesreguleeritud (tabel S1). Ägeda, vireemilise [124], asümptomaatilise veredoonoriga, kellel on diagnoositud WNV [29], plasmas tuvastati IL-10 suurenenud sisaldus. Siiski ei leitud WNV-palaviku ja WNV-i neuroinvasiivse haigusega patsientide seerumi [130,131] ja CSF-i [130] proovides olulist erinevust IL-10-s [130]. IL-10 signaaliülekande geneetiline või farmakoloogiline blokaad aitas suurendada hiirte elulemust pärast WNV surmavat nakatamist [79] ning täiendavad uuringud kinnitavad IL-10 patogeenset rolli ägeda WNV infektsiooni korral. Esiteks põhjustas eelnev sensibiliseerimine süljevalkude suhtes, mida edastati mitme A. aegypti hammustusega, suurenenud IL-10 ekspressiooni, mis on seotud haiguse ägenemisega [136]. Teiseks korreleerus hamstrist pärineva WNV tüvega nakatunud hiirte vähenenud IL-10 produktsioon viiruse põrnas väiksema püsivuse sagedusega võrreldes WNV NY99-nakatunud hiirte omaga [78]. Ainus uuring, milles uuriti IL-22, kirjeldas minimaalset toimet perifeerias, kuid IL-22 puudulikkusega hiired olid surmava WNV-nakkuse suhtes resistentsemad ja IL-22 soodustas viiruse varajast sisenemist. - neutrofiilide kandmine kesknärvisüsteemi, reguleerides kemotaksist (peamiselt Cxcr2 signaaliülekande kaudu) hematoentsefaalbarjääris (BBB) ​​[42].

3. Kemokiinid WNV infektsiooni korral

Kemokiinid on kemotaktilised tsütokiinid, mis seonduvad G-valguga seotud retseptoritega, et suunata raku liikumist homöostaasi ja põletiku ajal [114]. Need valgud jagunevad konserveerunud N-otsa tsüsteiinijääkide arvu ja asetuse alusel nelja alamperekonda: C-kemokiin, CC-kemokiin, CXC-kemokiin ja CX3C-kemokiin [114]. Imetajate mudelites on täheldatud muutusi kemokiinide ja nende retseptorite ekspressioonis vastusena WNV infektsioonile (tabel S2). Uuringud, mis keskenduvad kemokiinide retseptoritele, sealhulgas Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 ja Cx3cr1 WNV-ga nakatunud mudelites, on aidanud määratleda kemokiinide tähtsust aja- ja elundispetsiifilisel viisil (tabel 1). Kuid kõik need retseptorid võivad olla seotud mitme kemokiiniga ja praeguseks on vähe teateid kemokiinide osalemise kohta WNV infektsioonis, sealhulgas CCL2, CCL7 ja CXCL10 (tabel 1). Seega nõuab üksikute kemokiinide täpne tähtsus WNV-nakkuse ajal täiendavaid uuringuid.

3.1. CC kemokiinid

3.1.1. CCL2, CCL7 ja CCL12 (Ccr2 agonistid)

Ccr2 ja selle ligandid mängivad olulist rolli monotsüütide mobiliseerimisel põletikulistes tingimustes [137] ja neid saab indutseerida pärast eksperimentaalseid WNV-nakkusi (tabel S2). Ccr2 agonist CCL2 ekspresseerub tugevalt inimese WNV-nakkuste ajal. CCL2 geeni ekspressioon on WNV entsefalomüeliidi all kannatavate patsientide ajukoes ülesreguleeritud [56]. Sellest tulenevalt oli CCL2 tootmine WNV-ga nakatunud patsientide seerumis märkimisväärselt suurenenud [124], kusjuures meessoost veredoonoritel oli IgM-järgses faasis kõrgem CCL2 tase kui naisveredoonoritel [33]. Lisaks seostati CCL2 suurenemist IgM-i serokonversioonijärgses faasis paranenud sümptomitega pärast WNV-nakkust [33,34]. WNV-nakkuse ajal kutsus Ccr2 aktiveerimine esile monotsütoosi, mis sõltus CCL2-st ja CCL7-st, kuid mitte CCL12-st, ning kaitses hiiri surmava väljakutse eest peamiselt vere monotsüütide taseme reguleerimise kaudu [44]. CCL2-vahendatud monotsüütide migratsioon nakatunud pärisnahasse ja äravoolu lümfisõlmedesse, samuti nende naasmine verest luuüdi ja nende diferentseerumine DC-deks WNV-ga nakatunud hiirte varases faasis [89]. CCL2 vahendas ka põletikuliste monotsüütide akumuleerumist ajus ja nende diferentseerumine mikrogliiaks vähendas ellujäämist, mängides seega WNV entsefaliidis patogeenset rolli [90]. Teises hiiremudeleid kasutavas uuringus osales CCL2 aga monotsüütide värbamises vaid osaliselt ega mänginud surmava väljakutse järgses ellujäämises keskset rolli [45]. Seevastu CCL7 defitsiit suurendas viiruskoormust ajus, suurendas suremust ja aeglustas neutrofiilide ja CD{30}} T-rakkude migratsiooni kesknärvisüsteemi [45]. CCL7 vähenes inimestel oluliselt halvema tulemusega võrreldes nendega, kellel oli parem tulemus IgM-järgses faasis [34]. Kui CCL2 roll WNV patogeneesis on endiselt lahendamata, näib CCL7 avaldavat soodsat mõju, parandades WNV nakkuse tulemust.

3.1.2. CCL3, CCL4 ja CCL5 (Ccr5 agonistid)

CCR5 ja selle interaktsioon kemokiini ligandidega vahendavad kemotaktilist aktiivsust leukotsüütides ning osalevad vereloomes ja immuunvastuses [138]. CCL3, 4 ja 5 kemokiinid, mis seonduvad kemokiiniretseptoriga Ccr5, ei olnud inimese seerumis tuvastatavad nakkuse varases ja hilises faasis [34,124], kuid need indutseeriti tugevalt hiirte kesknärvisüsteemis pärast eksperimentaalset WNV-nakkust (tabel S2). Inimestel ei soodustanud Ccr5 puudulikkus WNV-nakkust, kuid pärast nakatumist võivad patsiendid olla eriti vastuvõtlikud varaste ja hiliste kliiniliste ilmingute tekkeks, kui nende Ccr5 funktsioon puudus või oli blokeeritud [35, 36, 139]. Kooskõlas nende leidudega kirjeldavad hiirtega tehtud uuringud, et Ccr5 defitsiit suurendas sümptomaatilist haigust ja suremust pärast subkutaanset WNV-ga nakatumist, kuigi Ccr5 ei olnud perifeeria rakuvahendatud immuunsuse jaoks vajalik [32, 93]. WNV-ga nakatunud Ccr5-/- hiirtel oli oluliselt vähenenud võime värvata viirusevastaseid mononukleaarseid rakke spetsiifiliselt oma WNV-ga nakatunud ajju, suurenenud BBB läbilaskvus ja kõrgem Ccr5 ligandide tase [32,93]. Ccr5 ligandide üksikud rollid jäävad ebaselgeks, kuna nende panuse käsitlemiseks WNV patogeneesis ei ole rakendatud ühtegi in vivo mudelit. Ühes in vitro uuringus kirjeldati, et CCL5 indutseerimine vastuseks WNV infektsioonile ei olnud piisav, et soodustada leukotsüütide transmigratsiooni läbi endoteeli kihi BBB mudelis, mis sisaldab nii endoteelirakke kui ka astrotsüüte [140].

3.1.3. CCL19 ja CCL21 (Ccr7 agonistid)

Ccr7 ja selle sugulasligandide vahelised interaktsioonid on seotud põletikuliste ja T-rakuliste vastuste esilekutsumisega [141]. WNV infektsioon hiiremudelites toetab seda, et Ccr7 ja ligandid CCL19 ja CCL21 võivad olla geenitasemel ülesreguleeritud [64, 76, 110] ja aidata kaasa peremeesorganismi resistentsusele WNV vastu. Kemokiini retseptor Ccr7 oli ellujäämiseks hädavajalik pärast WNV surmavat väljakutset hiirtel [46]. Lisaks oli Ccr7 vajalik müeloidrakkude infiltreerumiseks lümfisõlmedesse ja piiras nende sisenemist ajju, aidates kaasa viiruse kliirensile ja vähendades liigse tsütokiini tootmise patoloogilisi mõjusid [46].

3.2. CXC kemokiinid

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (Cxcr2 agonistid)

Cxcr2 mängib üleliigset rolli neutrofiilide kaubitsemise vahendamisel, mida peetakse WNV kandjaks veres [49]. Cxcr2 puudulikkusega hiirtel oli sarnane suremus kui metsikut tüüpi hiirtel, kuigi nende surmaaeg hilines [49]. Cxcr2 seondub CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 ja CXCL8 [114] külge, mida kõiki moduleerib WNV infektsioon (tabel S2). CXCL8 on ülesreguleeritud WNV-ga nakatunud inimese primaarsetes kultuurides [88] ja rakuliinides [18, 52, 57, 75, 88, 98], samuti eksperimentaalselt nakatunud reesusahvide (Macaca mulatta) [77] aju- ja seljaaju proovides. CXCL8 tootmise ja ülesreguleerimisega seotud geenid indutseeriti Uus-Meremaa valgetel küülikutel (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 tuvastatakse kõrgel tasemel ka WNV-ga nakatunud inimestel [131 135]. Lisaks oli infektsiooni varases faasis raskemate sümptomitega patsientidel oluliselt kõrgem CXCL8 ekspressioon seerumis võrreldes WNV-negatiivsete kontrollidega [34]. Need leiud viitavad selle tsütokiini olulisele rollile inimeste looduslike infektsioonide patogeneesis. Kuid siiani pole seda tähelepanekut uurinud ükski in vivo uuring. Seda võib seletada tõeliste CXCL8 homoloogide puudumisega hiirtel [142], mis on praegu WNV patogeneesi uurimiseks kõige laialdasemalt kasutatavad loommudelid.

Sellest probleemist mööda hiilimiseks on vaja kasutada alternatiivseid WNV nakkusmudeleid, millel on ortoloog CXCL8 geen, nagu küülikud [70 143–146] ja ahvilised [77 147].

Mida teeb cistanche - Anti-põletikuline

3.2.2. CXCL9 ja CXCL10 (Cxcr3 ligandid)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 kuud) pärast sümptomaatilist WNV-nakkust [132]. Seega vajab CXCL10 üleminek kaitsvate immuunvastuste juhtimiselt kahjulikele võimaliku terapeutilise sihtmärgina täiendavaid uuringuid.

3.2.3. CXCL12 (Cxcr4 ligand)

Cxcr4 on kõige laialdasemalt ekspresseeritud kemokiini retseptor ja osaleb rakkude migratsioonis, hematopoeesis ja rakkude kodustamises [148]. Cxcr4 ja selle kanooniliste ligandide CXCL12 ekspressiooni muutusi saab esile kutsuda pärast eksperimentaalset WNV-nakkust (tabel S2), samas kui nende ekspressioonimustrid WNV-ga nakatunud patsientidel on endiselt ebaselged. Praegused tõendid eksperimentaalsete infektsioonide kohta näitavad, et CXCL12 soosib WNV neurospatogeneesi. CXCL12 ekspressioon, mida vahendas IL-1 kesknärvisüsteemi mikroveresoonkonnas [54], piiras T-rakkude sisenemist BBB-sse ja takistas viirusspetsiifilistel CD8+ T-rakkudel WNV-d kesknärvisüsteemi parenhüümis puhastada. mille tulemuseks on suurenenud suremus hiire infektsioonimudelis [100].

Cistanche deserticola – põletikuvastane

Cistanche toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. CX3C kemokiinid

Kemokiin CX3CL1 ja selle retseptor CX3CR1 võivad avaldada põletikueelset või põletikuvastast reaktsiooni [149]. Nende kodeerivaid geene reguleeriti in vivo pärast WNV-nakkust B6129PF2 ja C57BL6/J hiirtel [32] ja reesusahvidel [77] (tabel S2). Hiiremudeliga tehtud uurimine ei toetanud nende rolli WNV-nakkuse vastu ellujäämisel [32].

4. Kasvaja nekroosifaktori superperekonna ligandid

Interaktsioonid TNFSF ligandide ja nende sugulasretseptorite vahel kontrollivad immuunrakkude ellujäämist, proliferatsiooni, diferentseerumist ja funktsioone [111]. TNFSF ligandide hulgas on TNF- [72,99,103–105], Fas-ligand (FasL) [39,76,110], TNF-iga seotud apoptoosi indutseeriv ligand (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111], B-rakke aktiveeriv faktor. (BAFF) [112], TNF-iga seotud nõrk apoptoosi indutseerija (TWEAK) [85], OX40L [117] ja tuumori nekroosifaktori superperekonna liige 14 (LIGHT) [76 150] on seotud WNV patogeneesiga (tabel S3).

4.1. Kasvaja nekroosi faktor

TNF-, põletikuvastaste ja põletikuvastaste omadustega tsütokiinil [151] on pärast WNV-nakkust inimestel ebajärjekindlad ekspressioonimustrid. Inimese seerumi analüüs WNV palaviku ja WNV neuroinvasiivse haiguse ajal ei näidanud tuvastatavat muutust TNF-i ekspressioonis [131], kuid teised kirjeldavad olulist TNF-i ülesreguleerimist WNV-ga nakatunud patsientidel ägeda faasi [124 130] ajal ja isegi kaua pärast seda, kui viirus arvatavasti oli tekkinud. immuunsüsteem on puhastanud [125]. TNF-sisaldus oli oluliselt kõrgem inimestel, kellel on anamneesis WNV-infektsioon ja sellele järgnenud krooniline neeruhaigus, võrreldes tervete inimestega [135]. Viimaste inimeste aruannete kohaselt kirjeldavad peaaegu kõik eksperimentaalseid mudeleid kasutanud uuringud TNF-i suurenemist WNV-nakkuse ajal (tabel S3). Uuringud, mis uurivad TNF-i tähtsust WNV-nakkuse patogeneesis, näitavad, et sellel tsütokiinil on piiratud roll WNV-nakkuse kontrolli all hoidmisel perifeersetes elundites [38,104] ning puudub konsensus signalisatsioonikaskaadi ja WNV kontrollimise osas kesknärvisüsteemis (tabel S3). ). Näiteks soovitati TNF-retseptori 1 (TNF-R1) signaaliülekannet Toll-tüüpi retseptorist (TLR) -3 allavoolu, kuna TLR3 puudulikkus põhjustas WNV-nakkuse ajal TNF-i tootmise halvenemise mikrogliia korral [67], kuid sama tähelepanek ei ilmnenud luuüdist pärinevate DC-de puhul [152]. Kui ühes uuringus oli TNF-R1 puudulikkusega hiirte suremus pärast WNV-ga nakatumist oluliselt suurem kui metsikut tüüpi hiirtel [104], siis teises sama mudelit kasutavas uuringus täheldati vastupidist nähtust [67]. Eelmine uuring näitas, et TNF-i interaktsioon TNF-R1-ga kaitses hiiri WNV-nakkuse eest, reguleerides põletikuliste rakkude migratsiooni ajju ägeda infektsiooni ajal [104], samas kui viimane viitas sellele, et TNF võib olla vastutav WNV-i varase neuroinvasiooni eest. suurenenud BBB läbilaskvus [67]. Hiirte immuniseerimine süljenäärme komponentidega põhjustas WNV-nakkuse järgselt TNF-i tekke, mis kaasnes kesknärvisüsteemi infektsiooni hilinemisega ja oluliselt madalamate WNV ajutiitritega võrreldes imiteeritud immuniseeritud hiirtega [153], mis viitab kaitsvale rollile WNV entsefaliidi ajal. Teises uuringus kirjeldati aga kõrgemat TNF-i taset, mis kinnitas neuroinvasiivsete WNV variantide suurenenud patogeensust võrreldes mitteneuroinvasiivsete variantidega hiirtel [73] ja TNF-i oli seotud WNV-indutseeritud neurotoksilisusega [52]. Täiendavad uuringud on vajalikud

4.2. TRAIL ja FasL

TRAIL ja FasL aktiveerivad apoptoosi rakupinna surma retseptorite kaudu [111]. Neid tsütokiine reguleeritakse geenitasemetel üles, kasutades in vivo mudeleid, sealhulgas hiiri (tabel S3). Hiiremudelites aitab TRAIL kaasa haiguse lahendamisele [38], samas kui FasL-i roll jääb tabamatuks [28, 39]. Hiirtel suurendas TRAIL-i geneetiline puudulikkus vastuvõtlikkust surmava WNV-nakkuse suhtes ja CD8+ T-rakkudel tekkis raskusi WNV-d neuronitest puhastamisel [38]. WNV-indutseeritud Fas ekspressioon neuronites, funktsionaalne FasL oli vajalik IFN-puudulike C57BL/6 hiirte kaitsmiseks surmava WNV-nakkuse eest ja CD8+ T-rakud kasutasid FasL-i, et piirata WNV-nakkust neuronites [39]. Kuid teises uuringus, milles kasutati samu Fas- või FasL-i puudulikkusega hiiri, ei leitud erinevusi aju suremuses ega viiruskoormuses [28]. Nende uuringute ebajärjekindlad tulemused võivad olla tingitud erinevustest viirustüvedes (WNV 3000.0259 tüvi [39] versus WNV Sarafend tüvi [28]), samuti loomade nakatumise viisist (jalapadja [39] versus intravenoosne manustamine [28]). .

4.3. CD40L

CD40L on paljude humoraalsete ja rakuliste immuunvastuste modulaator [111] ning seda reguleerib WNV infektsioon hiire ajus [64]. Hiirtel oli vaja CD40-CD40L interaktsioone kaitsta surmava WNV-nakkuse, tõhusa antikehade tootmise B-rakkude poolt ja T-rakkude migratsiooniks läbi BBB [40]. Kuigi on tõendeid, mis viitavad CD40L rollile WNV-nakkuses, on vaja rohkem uurida.

4.4. BAFF

BAFF on vajalik perifeersete B-rakkude ellujäämiseks ja homöostaasiks ning see on hiirte neutrofiilides ja DC-des pärast WNV-nakkust ülesreguleeritud [112]. BAFF-i signaalimine oli hiirte surmava WNV-nakkuse vastu ellujäämiseks hädavajalik [41]. DC-de, mitte neutrofiilide BAFF aitas säilitada või soodustada B-rakkude humoraalseid vastuseid WNV-le, kuna WNV-spetsiifilised antikehavastused vähenesid hiirtel, kellel puudus BAFF-i ekspressioon DC-del [112]. Lisaks olid BAFF-i retseptori puudulikkusega hiired vastuvõtlikud WNV-nakkusele, kuid neil võib tekkida püsiv kaitsev immuunsus, kui neid raviti WNV-vastaste antikehadega metsiktüüpi hiire immuunseerumiga [41].

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

5. Kokkuvõtted

Tsütokiini iseloomustamine on suur edasiminek meie arusaamises WNV-põhiste immuunvastuste üldisest reguleerimisest. IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L ja BAFF tsütokiinide signaalimine kaitseb hiirtel ägeda WNV nakkuse eest; IL-10 ja IL-22 abistavad WNV patogeensust; IL-6 ja IL-12 ei avaldanud nakatumise ajal ilmset toimet; ja CCL2, TNF- ja FasL rollid jäävad tabamatuks. Konkreetse tsütokiini täpse funktsiooni kindlaksmääramine võib olla keeruline ja rõhutab selle ülevaate kõige olulisemaid sõnumeid: esiteks bioloogiline kontekst, nagu rakuallikas, sihtmärk, immuunvastuse faas ja muude ainete olemasolu või puudumine. tsütokiinid mõjutavad nende ekspressioonimustrit ja funktsiooni. Uuringute lõikes erinevad katsetingimused, nagu viirustüved või lõigud, laboratoorsed uurimismeetodid ja proovide kogumise ajapunktid, võivad samuti selgitada ebajärjekindlaid, mõnikord paradoksaalseid tulemusi seoses tsütokiinide rolliga WNV-nakkuse ajal. Teiseks ei sõltu WNV-nakkuse tulemused mitte ainult viiruse kliirensist, vaid ka tsütokiinide poolt põhjustatud põletikulise vastuse ulatusest. WNV-nakkused inimestel ja laboriloomadel näitavad, et põletikueelsed tsütokiinid, nagu IL-1, TNF-, IL-12p70, CXCL10 ja IL-6, võivad pärast seda krooniliselt tõusta. WNV on kustutatud. See näitab, et efektiivne ravi WNV neuroinvasiivse haiguse vastu peaks sisaldama põletikuvastaseid ravimeid, et ravida ägedas faasis ägenenud põletikulist reaktsiooni ja vältida pikaajalisi neuroloogilisi tagajärgi, kuna need tsütokiinid on seotud neuronite kahjustusega mitmete neurodegeneratiivsete haiguste korral [154]. . Tulevased uuringud on kriitilise tähtsusega, et mõista, kuidas nende tsütokiinide reguleerimine võib haiguse kulgu parandada. Seda saab saavutada, uurides olemasolevaid ravimeid või väikeseid molekule ülalmainitud tsütokiinide vastu, samuti uute ravimite väljatöötamist, mis häirivad neid tsütokiini radu. Lõpuks rõhutab see ülevaade nende tsütokiinide täiendavate uuringute vajadust, võttes arvesse nende säilitatavat bioloogilist tähtsust, mis aitab tuvastada immunomoduleerivaid terapeutilisi sihtmärke WNV neuroinvasiivse haiguse vastu. Näiteks tuleks CXCL8 uurimiseks välja töötada alternatiivsed nakkusmudelid, mida siiani takistab tõeliste homoloogide puudumine rottidel ja hiirtel. Kliinilistes inimuuringutes kujutatud oluliste tsütokiinide (nt IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 ja CCL20) rollide lahkamiseks on vaja rohkem tööd, et mõista nende panust WNV-nakkuse immunopatogeneesi.

Viited

1. Chambers, TJ; Hahn, CS; Galler, R.; Rice, CM Flavivirus genoomi korraldus, ekspressioon ja replikatsioon. Annu. Rev. Microbiol. 1990, 44, 649–688. [CrossRef]

2. McLean, RG; Ubico, SR; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS Lääne-Niiluse viiruse levik ja lindude ökoloogia. Ann. NY Acad. Sci. 2001, 951, 54–57. [CrossRef] [PubMed]

3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Kaasasündinud immuunsüsteemi vältimine, mida vahendavad Flaviviridae mittestruktuursed valgud. Viirused 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Khromykh, A.; Mackenzie, JM Lääne-Niiluse viiruse NS4A-2K-NS4B ristmike reguleeritud lõhustused mängivad olulist rolli tsütoplasmaatiliste membraanide ümberkorraldamisel ja NS4A valgu Golgi liikumisel. J. Virol. 2006, 80, 4623–4632. [CrossRef]

5. Samuel, CE peremeesorganismi geneetiline varieeruvus ja Lääne-Niiluse viiruse tundlikkus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 11555–11557. [CrossRef] [PubMed]

6. Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Praegune arusaam Lääne-Niiluse viiruse kliinilistest ilmingutest, immuunvastusest, neuroinvasioonist ja immunoterapeutilistest mõjudest. Pathogens 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Nakkuslik, Z.; Services, H.; Collins, F. West Nile Virus: Review of the Literature. JAMA 2013, 310, 308–315. [CrossRef]

8. Alli, A.; Ortiz, JF; Atoot, A.; Atoot, A.; Millhouse, PW Lääne-Niiluse entsefaliidi ravi: Lääne-Niiluse viiruse aeg-ajalt esinev komplikatsioon. Cureus 2021, 13, e13183. [CrossRef]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Fortin, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, TN; Milord, F. Lääne-Niiluse viirushaiguse haigestumus, suremus ja pikaajalised tagajärjed Québecis. Epidemiol. Nakata. 2018, 146, 867–874. [CrossRef]

10. Fulton, CDM; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Pikaajaline, Lääne-Niiluse viirusest põhjustatud neuroloogilised muutused: patsientide ja näriliste mudelite võrdlus. Aju käitumine. Immun. Tervis 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Weatherhead, JE; Miller, VE; Garcia, MN; Hasbun, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Pikaajalised neuroloogilised tulemused Lääne-Niiluse viirusega nakatunud patsientidel: vaatlusuuring. Olen. J. Trop. Med. Hyg. 2015, 92, 1006–1012. [CrossRef] [PubMed]

12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Winters, A.; Kim, D.; Catalano, R.; et al. Lahustuva CD163, aine P, programmeeritud surma 1. ja põletikumarkerite vähendamine: 1.B faasi uuring aprepitandiga HIV-nakkusega täiskasvanutel. AIDS 2015, 29, 931–939. [CrossRef] [PubMed]

13. Suthar, MS; Teemant, MS; Gale, M., Jr. Lääne-Niiluse viirusnakkus ja immuunsus. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 115–128. [CrossRef]

14. Shrestha, B.; Diamond, MS CD{1}} T-rakkude roll Lääne-Niiluse viirusnakkuse kontrollimisel. J. Virol. 2004, 78, 8312–8321. [CrossRef] [PubMed]

15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendran, B.; Suthar, MS Lääne-Niiluse viirusnakkus blokeerib inimese monotsüütidest pärinevate dendriitrakkude põletikulise reaktsiooni ja T-rakkude kostimuleeriva võime. J. Virol. 2019, 93, e00664-19. [CrossRef]

16. Ramos, HJ; Lanteri, MC; Blahnik, G.; Negash, A.; Suthar, MS; Brassil, MM; Sodhi, K.; Treuting, PM; Busch, parlamendiliige; Norris, PJ; et al. IL-1 Signalisatsioon soodustab Lääne-Niiluse viirusinfektsiooni kesknärvisüsteemi sisemist immuunkontrolli. PLoS patog. 2012, 8, e1003039. [CrossRef]

17. Martina, MESILAS; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN suurendab rakkude nakatumist glükosüülitud Lääne-Niiluse viirusega in vitro ja viiruse replikatsiooni inimese dendriitrakkudes kutsub esile IFN- ja TNF-produktsiooni. Virus Res. 2008, 135, 64–71. [CrossRef]

18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, RR Lääne-Niiluse viirus nõrgendab inimese primaarsete makrofaagide aktivatsiooni. Viiruslik immunool. 2008, 21, 78–82. [CrossRef]

19. Kumar, M.; Roe, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, VR Viirusspetsiifilise efektori immuunrakkude vastuse esilekutsumine piirab viiruse replikatsiooni ja rasket haigust hiirtel, kes on nakatunud mittesurmava Lääne-Niiluse viiruse Eg101 tüvega. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 178. [CrossRef]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rashid, A.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Inimese ajurakkude erinevad vastused Lääne-Niiluse viirusinfektsioonile. J. NeuroVirol. 2005, 11, 512–524. [CrossRef]

21. Kosch, R.; Delarocque, J.; Claus, P.; Becker, SC; Jung, K. Geeniekspressiooniprofiilid neuroloogilistes kudedes Lääne-Niiluse viirusnakkuse ajal: kriitiline metaanalüüs. BMC Genom. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]

22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK Tsütokiinide ajaline roll flaviviiruse kaitses ja patogeneesis. Curr. Clin. Microbiol. Vabariik 2019, 6, 25–33. [CrossRef]

23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flaviviirused: kaasasündinud immuunsus, põletikuline aktivatsioon, põletikuline rakusurm ja tsütokiinid. Esiosa. Immunol. 2022, 13, 829433. [CrossRef]

24. Bardina, SV; Lim, JK Kemokiinide roll neurotroopsete flaviviiruste patogeneesis. Immunol. Res. 2012, 54, 121–132. [CrossRef]

25. Lee, YH; Leong, WY; Wilder-Smith, A. Dengue palaviku raskusastme markerid: tsütokiinide ja kemokiinide süstemaatiline ülevaade. J. Kindral Virol. 2016, 97, 3103–3119. [CrossRef]

26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Dengue immunopatogeneesi esiletõstmised: antikehadest sõltuv võimendamine, tsütokiinitorm ja muud. J. Interferon Cytokine Res. 2018, 38, 69–80. [CrossRef]

27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. Zika viirus tsütokiinitormi silmas. Eur. Cytokine Netw. 2019, 30, 74–81. [CrossRef] [PubMed]

28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, EVA; Müllbacher, A. Eksotsütoos ja Fas-i vahendatud tsütolüütilised mehhanismid kaitsevad hiirtel Lääne-Niiluse viirusest põhjustatud entsefaliidi eest. Immunol. Cell Biol. 2004, 82, 170–173. [CrossRef]

29. Fares-Gusmao, R.; Rocha, eKr; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Rios, M. Lahustuvate immuunmarkerite erinevused asümptomaatilise dengue-, Lääne-Niiluse ja Zika viirusinfektsioonide korral. Sci. Vabariik 2019, 9, 17172. [CrossRef]

30. Clark, DC; Brault, AC; Hunsperger, E. Näriliste mudelite panus kesknärvisüsteemi flaviviirusinfektsioonide patoloogilisesse hindamisse. Arch. Virol. 2015, 157, 1423–1440. [CrossRef]

31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Young, E.; Baric, RS; Pulendran, B.; Suthar, MS STAT5: Neurotroopsete flaviviiruste antagonismi sihtmärk. J. Virol. 2019, 93, e00665-19. [CrossRef] [PubMed]

32. Klaas, WG; Lim, JK; Koolera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM kemokiiniretseptor CCR5 soodustab leukotsüütidega kaubitsemist ajju ja ellujäämist Lääne-Niiluse viirusnakkuse korral. J. Exp. Med. 2005, 202, 1087–1098. [CrossRef] [PubMed]

33. Hoffman, KW; Lee, JJ; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Soolised erinevused tsütokiinide tootmises pärast Lääne-Niiluse viirusnakkust: mõju sümptomite avaldumisele. Patog. Dis. 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [PubMed]

34. Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, SV; Michlmayr, D.; Rodriguez, CA; Sum, J.; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK erinevused varajases tsütokiinide tootmises on seotud Lääne-Niiluse viirusinfektsiooni järgsete sümptomite arvu suurenemisega. J. Infect. Dis. 2016, 214, 634–643. [CrossRef]

35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnson, H.; McDermott, DH; Murphy, PM Kemokiiniretseptori CCR5 geneetiline puudulikkus on sümptomaatilise Lääne-Niiluse viirusinfektsiooni tugev riskitegur: 4 USA epideemia kohordi metaanalüüs. J. Infect. Dis. 2008, 197, 262–265. [CrossRef]

36. Klaas, WG; Mcdermott, DH; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, SF; Frank, WA; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, PM CCR5 puudulikkus suurendab sümptomaatilise Lääne-Niiluse viirusnakkuse riski. J. Exp. Med. 2006, 203, 35–40. [CrossRef]

37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Charles, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Ruth, RM; Mark, L.; Richard, B. High Expression Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) alleelide ja Lääne-Niiluse viiruse entsefaliidi vaheline seos. Cytokine 2016, 78, 51–54. [CrossRef]

38. Shrestha, B.; Pinto, AK; Green, S.; Bosch, I.; Diamond, MS CD8+ T-rakud kasutavad TRAIL-i Lääne-Niiluse viiruse patogeneesi piiramiseks, kontrollides neuronite nakatumist. J. Virol. 2012, 86, 8937–8948. [CrossRef] [PubMed]

39. Shrestha, B.; Diamond, MS Fas ligandi interaktsioonid aitavad kaasa kesknärvisüsteemis CD8 + T-rakkude vahendatud Lääne-Niiluse viirusinfektsiooni kontrollile. J. Virol. 2007, 81, 11749–11757. [CrossRef]

40. Sitati, E.; Mccandless, EE; Klein, RS; Diamond, MS CD40-CD40 ligandi interaktsioonid soodustavad CD8 + T-rakkude viimist ajju ja kaitset Lääne-Niiluse viiruse entsefaliidi vastu. J. Virol. 2007, 81, 9801–9811. [CrossRef]

41. Giordano, D.; Draves, KE; Young, LB; Roe, K.; Bryan, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Teemant, MS; Gale, M.; Clark, EA Küpsetest B-rakkudest puudulike hiirte kaitsmine Lääne-Niiluse viirusnakkuse eest passiivse ja aktiivse immuniseerimisega. PLoS patog. 2017, 13, e1006743. [CrossRef] [PubMed]

42. Wang, P.; Bai, F.; Zenevicz, LA; Dai, J.; Gate, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, RR; et al. IL-22 signaalimine aitab kaasa Lääne-Niiluse entsefaliidi patogeneesile. PLoS ONE 2012, 7, e44153. [CrossRef] [PubMed]

43. Acharya, D.; Wang, P.; Paul, A.; Dai, J.; Gate, D.; Lowery, J.; Stokic, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Linn, T.; et al. Interleukiin-17A soodustab CD8+ T-rakkude tsütotoksilisust, et hõlbustada Lääne-Niiluse viiruse eemaldamist. J. Virol. 2017, 91, e01529-16. [CrossRef] [PubMed]

44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, BL; Murphy, PM kemokiiniretseptor CCR2 on Lääne-Niiluse viiruse entsefaliidi monotsüütide akumulatsiooni ja ellujäämise jaoks kriitiline. J. Immunol. 2011, 186, 471–478. [CrossRef]

45. Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Obara, CJ; Sum, J.; Charo, IF; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK kemokiinide CCL2 ja CCL7 diferentseeritud rollid monotsütoosis ja leukotsüütide migratsioonis Lääne-Niiluse viirusnakkuse ajal. Physiol. Behav. 2015, 195, 4306–4318. [CrossRef]

46. ​​Bardina, SV; Brown, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Chemokine Receptor Ccr7 piirab surmaga lõppevat Lääne-Niiluse viiruse entsefaliiti. J. Virol. 2017, 91, e02409-16. [CrossRef] [PubMed]

47. Klein, RS; Lin, E.; Zhang, B.; läige, AD; Tollett, J.; Samuel, MA; Engle, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 juhib CD8 + T-rakkude värbamist ja Lääne-Niiluse viiruse entsefaliidi tõrjet. J. Virol. 2005, 79, 11457–11466. [CrossRef] [PubMed]

48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Teemant, MS; Klein, RS CXCR3 vahendab piirkonnaspetsiifilist viirusevastast T-rakkude kaubitsemist kesknärvisüsteemis Lääne-Niiluse viiruse entsefaliidi ajal. J. Immunol. 2008, 180, 2641–2649. [CrossRef]

49. Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Brown, CR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Neutrofiilide paradoksaalne roll Lääne-Niiluse viiruse patogeneesis. J. Infect. Dis. 2010, 8031, 1804–1812. [CrossRef]

50. Brocker, C.; Carpenter, C.; Nebert, DW; Vasiliou, V. Inimese atsüül-CoA tioesteraasi geeni (ACOT) perekonna evolutsiooniline lahknevus ja funktsioonid. Humm. Genom. 2010, 4, 411–420. [CrossRef]

51. Kumar, M.; Roe, K.; Orillo, B.; Muruve, DA; Nerurkar, VR; Gale, M.; Verma, S. Inflflammasome Adapter Protein Apoptosis Associated Speck-Like Protein Containing CARD (ASC) on Lääne-Niiluse viiruse entsefaliidi immuunvastuse ja ellujäämise jaoks kriitilise tähtsusega. J. Virol. 2013, 87, 3655–3667. [CrossRef] [PubMed]

52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, VR Pro-põletikku soodustavad tsütokiinid, mis on saadud Lääne-Niiluse viirusega (WNV) nakatunud SK-N-SH rakkudest, vahendavad neuroinflflammatory markereid ja neuronaalset surma. J. Neuroinflflamm. 2010, 7, 73. [CrossRef]

53. Song, AL; Davé, VA; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 Täiskasvanute neuraalsete tüvirakkude ümberprogrammeerimine piirab neurokognitiivset taastumist pärast viiruslikku entsefaliiti, säilitades põletikulise seisundi. Aju käitumine. Immun. 2022, 99, 383–396. [CrossRef]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1R1 signaalimine reguleerib CXCL12-vahendatud T-rakkude lokaliseerimist ja saatust kesknärvisüsteemis Lääne-Niiluse viiruse entsefaliidi ajal. J. Immunol. 2014, 193, 4095–4106. [CrossRef] [PubMed]

55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Nowotny, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Lääne-Niiluse viiruse ja Usutu viiruse patogeensuse modelleerimine inimese neuraalsetes tüvirakkudes. Viirused 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. van Marle, G.; Antony, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Hunt, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, MD; Hobman, T.; Peeling, J.; et al. Lääne-Niiluse viirusest põhjustatud neuropõletik: gliiainfektsioon ja kapsiidvalgu vahendatud neurovirulentsus. J. Virol. 2007, 81, 10933–10949. [CrossRef]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Aleksander, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; et al. Lääne-Niiluse viiruse nakkusele resistentsuse jaoks kriitiliste geenide tuvastamine RNA-Seq analüüsi abil. Viirused 2013, 5, 1664–1681. [CrossRef]

58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; Garcia, MN; Murray, KO; Blish, CA; Montgomery, RR Looduslike tapjarakkude vastus Lääne-Niiluse viirusele noortel ja vanadel inimestel, kellel on või ei ole varem nakatunud. PLoS ONE 2017, 12, e0172625. [CrossRef]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Green, R.; Davis, MA; Chow, K.; Gale, M. Interleukin-1 Signaalimine dendriitrakkudes kutsub esile viirusevastaseid interferoonireaktsioone. mBio 2018, 9, e00342-18. [CrossRef]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Hall, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Lääne-Niiluse viiruse poolt esile kutsutud valitud tsütokiinide ja toll-like retseptorite transkriptide kineetika hobuste perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Vet. Res. 2016, 47, 61. [CrossRef]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelona, ​​J.; Suen, WW; Wang, W.; Hall, RA; Bowen, RA Mikroobide patogenees Mittesurmava Lääne-Niiluse viiruse (WNV) nakkuse iseloomustus hobustel: subkliiniline patoloogia ja kaasasündinud immuunvastus. Microb. Patog. 2017, 103, 71–79. [CrossRef] [PubMed]

62. Byrne, SN; Halliday, GM; Johnston, LJ; King, NJC Interleukin-1, kuid mitte kasvajanekroosifaktor, on seotud Lääne-Niiluse viiruse poolt põhjustatud Langerhansi rakkude migratsiooniga C57BL/6 hiirte nahalt. J. Uurimine. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [CrossRef] [PubMed]

63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Sun, T.; Jiang, X.; Klein, RS Astrotsüüdid vähendavad täiskasvanute neurogeneesi viiruse poolt põhjustatud mäluhäirete ajal interleukiini kaudu-1. Nat. Immunol. 2018, 19, 151–161. [CrossRef] [PubMed]

64. Kumar, M.; Nerurkar, Lääne-Niiluse viirusega nakatunud hiirte ajus asuvate mikroRNA-de ja nende haigustega seotud sihtmärkide VR integreeritud analüüs. Viroloogia 2014, 452–453, 143–151. [CrossRef]

65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; et al. Transkriptoomilised analüüsid näitavad Lääne-Niiluse viirusega ja Chikungunya viirusega nakatunud hiirte immuun- ja rakusurmaradade diferentseeritud geeniekspressiooni. Esiosa. Microbiol. 2017, 8, 1556. [CrossRef]

66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Wickerb, JA; Saxenaa, V.; Conga, Y.; Barretta, ADT; Wang, T. Lääne-Niiluse viiruse NS4B-P38G mutantne tüvi kutsub esile adaptiivse immuunsuse TLR7-MyD88-sõltuvate ja sõltumatute signaaliradade kaudu. Vaktsiin 2013, 31, 4143–4151. [CrossRef]

67. Wang, T.; Linn, T.; Alexopoulou, L.; Anderson, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Toll-like retseptor 3 vahendab Lääne-Niiluse viiruse sisenemist ajju, põhjustades surmavat entsefaliiti. Nat. Med. 2004, 10, 1366–1373. [CrossRef]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Prow, NA; Bowen, RA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Flaviviiruse kontrolli ja mittesurmava neuropatogeneesiga küülikutel seotud tsütokiini ja kemokiini geenide koespetsiifiline transkriptsiooniprofiil. Viroloogia 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Quick, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Sisemiste immuunreaktsioonide ja mikrogliia fagotsütoosi aktiveerimine Lääne-Niiluse viirusinfektsiooni ex vivo seljaaju viilukultuuri mudelis. J. Virol. 2014, 88, 13005–13014. [CrossRef]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Prow, NA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Lääne-Niiluse viiruse väljakutse muudab kaasasündinud immuungeenide transkriptsiooniprofiile küüliku perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Esiosa. Vet. Sci. 2015, 2, 76. [CrossRef]

71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. Põletikueelsete tsütokiinide kineetika hiire peritoneaalsetes makrofaagides, mis on nakatunud ümbrisvalguga glükosüülitud või glükosüülimata Lääne-Niiluse viirusega. Virus Res. 2006, 121, 11–16. [CrossRef] [PubMed]

72. Saxenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. Hamstri päritolu Lääne-Niiluse viiruse tüvi on tugevalt nõrgestatud ja indutseerib kahes hiire rakuliinis erineva põletikulise tsütokiini vastuse. Virus Res. 2013, 167, 179–187. [CrossRef] [PubMed]

73. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, asepresident; Gore, MM Lääne-Niiluse viiruse neutraliseerimise põgenemise variant, mis on seotud muutunud perifeerse patogeensuse ja diferentsiaalse tsütokiini profiiliga. Virus Res. 2011, 158, 130–139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; Welte, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, MR; Soong, L.; Wang, T. δd T-rakud soodustavad dendriitrakkude küpsemist Lääne-Niiluse viirusnakkuse ajal. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2010, 59, 71–80. [CrossRef] [PubMed]

75. Garcia, M.; Alout, H.; Diop, F.; Damour, A.; Bengue, M.; Weill, M.; Missé, D.; Lévêque, N.; Bodet, C. Inimese primaarsete keratinotsüütide kaasasündinud immuunvastus Lääne-Niiluse viirusinfektsioonile ja selle moduleerimine sääskede sülje poolt. Esiosa. Kamber. Nakata. Microbiol. 2018, 8, 387. [CrossRef]

76. Peña, J.; Plante, JA; Carillo, AC; Roberts, KK; Smith, JK; Juelich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, MX; Naraghi Arani, P. Põletikulise vastuse multipleksitud digitaalne MRNA profileerimine Lääne-Niiluse Šveitsi Websteri hiiremudelis. PLoS Negl. Trop. Dis. 2014, 8, e3216. [CrossRef]

77. Maximova, OA; Sturdevant, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Mina, M.; Moore, IN; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; et al. Kesknärvisüsteemi viirusnakkus häirib immuun-närvi-sünaptilist telge, kutsudes esile peremeesreaktsioonide pleiotroopse geeniregulatsiooni. Elife 2021, 10, e62273. [CrossRef]

78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Welte, T.; Gong, B.; Boor, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tesh, R.; et al. Hamstri päritolu Lääne-Niiluse viiruse isolaat kutsub hiirtel esile püsiva neeruinfektsiooni. PLoS Negl. Trop. Dis. 2013, 7, e2275. [CrossRef]

79. Bai, F.; Linn, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly, TM; Gate, D.; Montgomery, RR; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 Signaalblokaad kontrollib hiire Lääne-Niiluse viirusnakkust. PLoS patog. 2009, 5, e1000610. [CrossRef]

80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, ​​B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tesh, R.; Barrett, AD; Wang, T. Lääne-Niiluse viiruse NS4B-P38G mutantne tüvi indutseerib inimese monotsüütilistes ja makrofaagirakkudes rakusiseseid kaasasündinud tsütokiinireaktsioone. Vaktsiin 2015, 33, 869–878. [CrossRef]

81. Graham, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Thomas, S.; Green, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; et al. Kroonilise Lääne-Niiluse viirushaiguse hiiremudel. PLoS patog. 2016, 12, e1005996. [CrossRef] [PubMed]

82. Linn, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. Tollilaadne retseptor 7 leevendab surmavat Lääne-Niiluse entsefaliiti interleukiini 23-sõltuva immuunrakkude infiltratsiooni ja kodustamise kaudu. Immunity 2009, 30, 242–253. [CrossRef] [PubMed]

83. Welte, T.; Reagan, K.; Fang, H.; Machain-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, CD; Wang, T. Toll-like retseptorite 7-indutseeritud immuunvastus naha Lääne-Niiluse viirusinfektsioonile. J. Kindral Virol. 2009, 90, 2660–2668. [CrossRef] [PubMed]

84. Luo, H.; Winkelmann, ER; Zhu, S.; Ru, W.; Mays, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BH; Bopp, NE; et al. Peli1 hõlbustab viiruse replikatsiooni ja soodustab närvipõletikku Lääne-Niiluse viirusnakkuse ajal. J. Clin. Uurige. 2018, 128, 4980–4991. [CrossRef]

85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, KL Viiruse poolt põhjustatud transkriptsioonimuutused ajus hõlmavad interferooni, apoptoosi, interleukiin 17 retseptori A ja glutamaadi signaalimisega seotud geenide diferentsiaalset ekspressiooni, samuti flaviviiruse spetsiifilist TRNA süntetaaside ülesreguleerimist. mBio 2014, 5, e00902-14. [CrossRef]

86. Bourgeois, MA; Denslow, ND; Seino, KS; Juuksur, DS; Pikk MT geeniekspressiooni analüüs Lääne-Niiluse viirusega eksperimentaalselt nakatunud hobuste talamuses ja suurajus. PLoS ONE 2011, 6, e24371. [CrossRef]

87. Garcia-Tapia, D.; Hassett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnson, GC; Kleiboeker, SB Lääne-Niiluse viiruse entsefaliit: järjestikused histopatoloogilised ja immunoloogilised sündmused hiire nakkusmudelis. J. NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [CrossRef]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Provis, JM; Madigan, MC; Jonathan, N.; King, C. Lääne-Niiluse viirusega nakatunud inimese võrkkesta pigmentepiteeli geeniekspressiooni mikrokiibi analüüs. Mol. Vis. 2012, 18, 730–743.

89. Davison, AM; King, NJC kiirendas dendriitrakkude diferentseerumist migreeruvatest Ly6C Lo luuüdi monotsüütidest varajases dermaalses Lääne-Niiluse viirusinfektsioonis. J. Immunol. 2011, 186, 2382–2396. [CrossRef]

90. Getts, DR; Terry, RL; Getts, MT; Marcus, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, IL; King, NJC Ly6c+ "põletikulised monotsüüdid" on mikrogliia prekursorid, mis on värvatud patogeensel viisil Lääne-Niiluse viiruse entsefaliidi korral. J. Exp. Med. 2008, 205, 2319–2337. [CrossRef]

91. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fooks, AR; Graham, GJ Leukotsüütide värbamise kemokiinide aluse määratlemine viirusliku entsefaliidi ajal. J. Virol. 2014, 88, 9553–9567. [CrossRef]

92. Vidaña, B.; Johnson, N.; Fooks, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. Lääne-Niiluse viiruse levik ja diferentsiaalne kemokiinivastus hiirte kesknärvisüsteemis: roll entsefaliidi patogeensetes mehhanismides. Transbound. Tekkima. Dis. 2020, 67, 799–810. [CrossRef] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 piirab kortikaalseid viiruskoormusi kesknärvisüsteemi Lääne-Niiluse viirusinfektsiooni ajal. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 233. [CrossRef] [PubMed]

94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Wang, X.; Sina, F.; Devine, L.; Raddassi, K.; Garcia, MN; Murray, KO; Bolen, CR; et al. Systems Immunology paljastab Lääne-Niiluse viirusinfektsioonile vastuvõtlikkuse markerid. Clin. Vaktsiin Immunol. 2015, 22, 6–16. [CrossRef] [PubMed]

95. Suthar, MS; Brassil, MM; Blahnik, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. Süsteemibioloogia lähenemisviis näitab, et Lääne-Niiluse viiruse kudede tropismi reguleerivad viirusevastased geenid ja kaasasündinud immuunrakuprotsessid. PLoS patog. 2013, 9, e1003168. [CrossRef]